调释防滥用剂型的制作方法

文档序号:21647564发布日期:2020-07-29 03:01阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型;

其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供所述药理活性化合物的速释的速释颗粒中;

其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供所述药理活性化合物的控释的控释颗粒中;以及

其中每种所述速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300n。

2.根据权利要求1所述的药物剂型,其中所述另一部分的所述药理活性化合物包含在单个控释颗粒中。

3.根据权利要求2所述的药物剂型,其中所述单个控释颗粒的总重量为至少20mg,优选至少50mg。

4.根据权利要求2或3所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述单个控释颗粒提供所述药理活性化合物的延长释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,在ph为1.2的人工胃液中30分钟后,少于50%、更优选至多40wt.-%、还更优选至多30wt.-%、再更优选至多10wt.-%的最初包含在一种或多种所述pr颗粒中的药理活性化合物已被释放。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物剂型,其中未对所述单个控释颗粒进行包被。

6.根据权利要求2至4中任一项所述的药物剂型,其中用非肠溶包衣对所述单个控释颗粒进行薄膜包被。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物被包埋在阻滞基质中,所述阻滞基质优选包含聚环氧烷,所述聚环氧烷任选地与另外的聚合物、优选地纤维素醚、更优选地羟丙基-甲基纤维素组合。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的药物剂型,其中所述单个控释颗粒包含酸。

9.根据权利要求8所述的药物剂型,其中所述酸是柠檬酸。

10.根据权利要求2至9中任一项所述的药物剂型,其中所述单个控释颗粒

-被热熔挤出;和/或

-包含聚环氧烷,其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷;和/或

-包含崩解剂,优选为淀粉或预处理的淀粉,优选为预胶化淀粉;和/或

-包含增塑剂,优选为聚乙二醇;和/或

-包含抗氧化剂,优选为α-生育酚;和/或

-包含酸,优选为柠檬酸;和/或

-包含另一种聚合物,优选为纤维素醚,优选为羟丙基甲基纤维素。

11.根据权利要求1所述的药物剂型,其中所述另一部分的所述药理活性化合物包含在大量控释颗粒中。

12.根据权利要求11所述的药物剂型,其中用肠溶包衣包被每个所述控释颗粒。

13.根据权利要求12所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣提供对乙醇水溶液中的剂量倾泻的抵抗。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物剂型,其中所述控释颗粒提供通过未配备沉降片的桨装置以50rpm在37±5℃下于900ml释放介质中在最初的2小时在ph1.2下且随后在ph6.8下测量的体外释放谱;其中80wt.-%的最初包含在所述控释颗粒中的所述药理活性化合物的释放在乙醇浓度为40vol.-%的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中更晚实现。

15.根据权利要求14所述的药物剂型,其中80wt.-%的最初包含在所述控释颗粒中的所述药理活性化合物的释放在乙醇浓度为40vol.-%的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中晚至少30分钟实现。

16.根据权利要求15所述的药物剂型,其中80wt.-%的最初包含在所述控释颗粒中的所述药理活性化合物的释放在乙醇浓度为40vol.-%的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中晚至少60分钟实现。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延迟释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,在ph为1.2的人工胃液中30分钟后,少于50%、优选至多40wt.-%、更优选至多30wt.-%、还更优选至多10wt.-%的最初包含在所述大量控释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。

18.根据权利要求11至17中任一项所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延迟释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,当在120分钟后将所述释放介质从最初的ph为1.2的人工胃液改变成随后的ph为6.8的人工肠液时,在180分钟后,至少20wt.-%、优选至少22.5wt.-%、更优选至少25wt.-%、还更优选至少27.5wt.-%、最优选至少30wt.-%的最初包含在所述大量dr颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。

19.根据权利要求11至18中任一项所述的药物剂型,其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量,所述肠溶包衣的含量为至少30wt.-%。

20.根据权利要求19所述的药物剂型,其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量,所述肠溶包衣的含量为至少35wt.-%。

21.根据权利要求11至21中任一项所述的药物剂型,其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量,所述肠溶包衣的含量为至多43.0wt.-%。

22.根据权利要求21所述的药物剂型,其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量,所述肠溶包衣的含量为至多42.0wt.-%。

23.根据权利要求22所述的药物剂型,其中基于所述肠溶包衣的总重量和基于所述控释颗粒的总重量,所述肠溶包衣的含量为至多41.0wt.-%。

24.根据权利要求11至23中任一项所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣包括基于不同包衣材料的内层和外层。

25.根据权利要求11至24中任一项所述的药物剂型,其中基于所述外层的总重量和基于所述内层的总重量,所述外层与所述内层的相对重量比在1.1∶1.0至1.5∶1.0的范围内。

26.根据权利要求25所述的药物剂型,其中基于所述外层的总重量和基于所述内层的总重量,所述外层与所述内层的相对重量比在1.2∶1.0至1.4∶1.0的范围内。

27.根据权利要求11至26中任一项所述的药物剂型,其中所述外层的总重量为所述内层的总重量的至少1.5倍。

28.根据权利要求27所述的药物剂型,其中所述外层的总重量为所述内层的总重量的至少1.7倍。

29.根据权利要求28所述的药物剂型,其中所述外层的总重量为所述内层的总重量的至少1.9倍。

30.根据权利要求24至29中任一项所述的药物剂型,其中所述内层包含选自由以下组成的组的水胶体:藻酸、藻酸的生理上可接受的盐、琼脂、阿拉伯木聚糖、角叉菜胶、凝胶多糖、明胶、结冷胶、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、果胶、威兰和黄原胶。

31.根据权利要求30所述的药物剂型,其中所述水胶体是藻酸的生理上可接受的盐,优选为藻酸钠。

32.根据权利要求24至31中任一项所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述内层的重量含量为至少13wt.-%。

33.根据权利要求32所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述内层的重量含量为至少15wt.-%。

34.根据权利要求33所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述内层的重量含量为至少17wt.-%。

35.根据权利要求24至34中任一项所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述内层的重量含量在10至25wt.-%的范围内。

36.根据权利要求35所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述内层的重量含量在15至20wt.-%的范围内。

37.根据权利要求24至36中任一项所述的药物剂型,其中所述外层包含丙烯酸酯聚合物。

38.根据权利要求37所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物是无规共聚物。

39.根据权利要求37或38所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与一种或两种选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚单体的组合的单体混合物。

40.根据权利要求37至39中任一项所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量在200,000至400,000g/mol的范围内。

41.根据权利要求40所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量在250,000至350,000g/mol的范围内。

42.根据权利要求24至41中任一项所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述外层的重量含量为至少19wt.-%。

43.根据权利要求42所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述外层的重量含量为至少21wt.-%。

44.根据权利要求43所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述外层的重量含量为至少23wt.-%。

45.根据权利要求24至44中任一项所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述外层的重量含量在15至35wt.-%的范围内。

46.根据权利要求45所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒的总重量,所述外层的重量含量在20至30wt.-%的范围内。

47.根据权利要求11至46中任一项所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层,接着是含有甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的外层。

48.根据权利要求47所述的药物剂型,其中所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的游离羧基与酯基的比率在3∶1至1∶3的范围内。

49.根据权利要求11至46中任一项所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层,接着是含有基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的外层。

50.根据权利要求49所述的药物剂型,其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶8至1∶12的范围内。

51.根据权利要求11至46中任一项所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层,接着是含有基于甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的外层。

52.根据权利要求51所述的药物剂型,其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在2∶1至1∶2的范围内。

53.根据权利要求51所述的药物剂型,其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶1至1∶3的范围内。

54.根据权利要求11至53中任一项所述的药物剂型,其中每个所述控释颗粒的个体重量小于20mg,优选不超过10mg。

55.根据权利要求9至52中任一项所述的药物剂型,其中所述控释颗粒包含酸。

56.根据权利要求55所述的药物剂型,其中所述酸是柠檬酸。

57.根据权利要求11至56中任一项所述的药物剂型,其中所述控释颗粒

-被热熔挤出;和/或

-包含聚环氧烷,其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷;和/或

-包含崩解剂,优选为淀粉或预处理的淀粉,优选为预胶化淀粉;和/或

-包含增塑剂,优选为聚乙二醇;和/或

-包含抗氧化剂,优选为α-生育酚;和/或

-包含酸,优选为柠檬酸;和/或

-包含基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶包衣;和/或

-包含肠溶包衣,优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。

58.根据权利要求57所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣包含:内肠溶包衣层,优选基于藻酸盐,优选基于藻酸钠,和;外肠溶包衣层,优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。

59.根据权利要求11至58中任一项所述的药物剂型,其中用包含两种不同的丙烯酸酯聚合物的混合物的肠溶包衣包被所述大量控释颗粒。

60.根据权利要求59所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延缓释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,在ph为1.2的人工胃液中30分钟后,少于50%、优选至多40wt.-%、更优选至多30wt.-%、还更优选至多10wt.-%的最初包含在所述大量控释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。

61.根据权利要求59或60所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量控释颗粒提供所述药理活性化合物的延缓释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,当在120分钟后将所述释放介质从最初的ph为1.2的人工胃液改变成随后的ph为6.8的人工肠液时,在180分钟后,优选少于20wt.-%、更优选至多17.5wt.-%、还更优选至多15wt.-%、再更优选至多10wt.-%的最初包含在所述大量or颗粒中的药理活性化合已被释放。

62.根据权利要求59至61中任一项所述的药物剂型,其中基于所述控释颗粒颗粒的总重量,所述控释颗粒的肠溶包衣的含量为至少12wt.-%,更优选至少13wt.-%,还更优选至少14wt.-%,再更优选至少15wt.-%,最优选至少16wt.-%,特别是至少17wt.-%。

63.根据权利要求59至62中任一项所述的药物剂型,其中所述肠溶包衣包含藻酸盐、优选藻酸钠的内层,接着是两种不同的丙烯酸酯聚合物的外层。

64.根据权利要求59至63中任一项所述的药物剂型,其中所述两种不同的丙烯酸酯聚合物的混合物包含第一丙烯酸酯聚合物和第二丙烯酸酯聚合物,其独立地选自由以下组成的组:

(i)丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物;

(ii)甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和;

(iii)甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。

65.根据权利要求64所述的药物剂型,其中

(i)所述第一丙烯酸酯聚合物是丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物,并且所述第二丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物;或

(ii)所述第一丙烯酸酯聚合物是丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物,并且所述第二丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。

66.根据权利要求64或65所述的药物剂型,其中

(i)所述第一丙烯酸酯聚合物是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物,即丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物,优选为无规共聚物,其优选具有在1∶8至1∶12、更优选1∶9至1∶11的范围内、特别是约1∶10的游离羧基与酯基的比率;和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的200,000至400,000g/mol、更优选250,000至300,000g/mol的范围内的重均分子量;和/或

(ii)所述第二丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物,优选为无规共聚物,诸如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物,其优选具有在3∶1至1∶3、更优选2∶1至1∶2的范围内、特别是约1∶1的游离羧基与酯基的比率;和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的250,000至400,000g/mol、更优选300,000至350,000g/mol的范围内的重均分子量。

67.根据权利要求64至66中任一项所述的药物剂型,其中所述第一丙烯酸酯聚合物与所述第二丙烯酸酯聚合物的相对重量比在81:19至99∶1、或82:18至98∶2、或83∶17至97∶3、或84∶16至96∶4、或85∶15至95∶5、或86∶14至94∶6、或87∶13至93∶7、或88∶12至92∶8、或89∶11至91∶9的范围内,或为约90∶10。

68.根据权利要求59至67中任一项所述的药物剂型,其中所述控释颗粒包含酸。

69.根据权利要求68所述的药物剂型,其中所述酸是柠檬酸。

70.根据权利要求59至69中任一项所述的药物剂型,其中所述控释颗粒

-被热熔挤出;和/或

-包含聚环氧烷,其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷;和/或

-包含崩解剂,优选为淀粉或预处理的淀粉,优选为预胶化淀粉;和/或

-包含增塑剂,优选为聚乙二醇;和/或

-包含抗氧化剂,优选为α-生育酚;和/或

-包含酸,优选为柠檬酸;和/或

-包含基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶包衣;和/或

-包含内肠溶包衣层,优选基于藻酸盐,优选基于藻酸钠;和/或

-包含外肠溶包衣层,优选基于第一丙烯酸酯聚合物和第二丙烯酸酯聚合物的混合物,优选地其中所述第一丙烯酸酯聚合物是丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物,并且所述第二丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物,优选地其中所述第一丙烯酸酯聚合物与所述第二丙烯酸酯聚合物的相对重量比优选在85∶15至95∶5、或87∶13至93∶7、或89∶11至91∶9的范围内,或为约90∶10。

71.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中每个所述速释颗粒的个体重量小于20mg,优选不超过10mg。

72.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量速释颗粒提供所述药理活性化合物的速释,使得在体外条件下,根据欧洲药典,在ph为1.2的人工胃液中30分钟后,至少70%、还更优选至少75wt.-%、再更优选至少80wt.-%、甚至更优选至少85wt.-%、最优选至少90wt.-%的最初包含在所述大量速释颗粒中的所述药理活性化合已被释放。

73.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒包含酸。

74.根据权利要求73所述的药物剂型,其中所述酸是柠檬酸。

75.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒释放

-被热熔挤出;和/或

-包含聚环氧烷,其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷;和/或

-包含崩解剂,优选为淀粉或预处理的淀粉,优选为预胶化淀粉;和/或

-包含增塑剂,优选为聚乙二醇;和/或

-包含抗氧化剂,优选为α-生育酚;和/或

-包含酸,优选为柠檬酸;和/或

-包含包衣,优选为不延迟体外溶出的非肠溶包衣,优选为基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶薄膜包衣。

76.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中用肠溶包衣和/或基于丙烯酸酯聚合物的包衣包被所述大量速释颗粒。

77.根据权利要求76所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量速释颗粒提供所述药理活性化合物的快速释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,在ph为1.2的人工胃液中30分钟后,少于70%的最初包含在所述大量速释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放;以及使得在ph为1.2的人工胃液中60分钟后,至少70%、还更优选至少75wt.-%、再更优选至少80wt.-%、甚至更优选至少85wt.-%、最优选至少90wt.-%的最初包含在所述大量速释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。

78.根据权利要求76或77所述的药物剂型,其中当单独测试时,所述大量速释颗粒提供所述药理活性化合物的快速释放,使得在体外条件下,根据欧洲药典,在ph为1.2的人工胃液中30分钟后,少于70%的最初包含在所述大量速释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放;以及使得在ph为1.2的人工胃液中45分钟后,至少70%、还更优选至少75wt.-%、再更优选至少80wt.-%、甚至更优选至少85wt.-%、最优选至少90wt.-%的最初包含在所述大量速释颗粒中的所述药理活性化合物已被释放。

79.根据权利要求76至78中任一项所述的药物剂型,其中基于所述速释颗粒的总重量,所述速释颗粒的肠溶包衣的含量为至多15wt.-%,更优选至多14wt.-%,还更优选至多13.5wt.-%,再更优选至多13wt.-%,最优选至多12.5wt.-%,特别是至多12wt.-%。

80.根据权利要求76至79中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒的包衣中的丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与一种或两种选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚单体的组合的单体混合物;其中优选地,所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的游离羧基与酯基的比率在3∶1至1∶3、更优选2∶1至1∶2的范围内。

81.根据权利要求76至80中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒的包衣中的丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的组合的单体混合物。

82.根据权利要求81所述的药物剂型,其中所述阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶8至1∶12、更优选1∶9至1∶11的范围内。

83.根据权利要求76至82中任一项所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量为至少50,000g/mol,或至少100,000g/mol,或至少150,000g/mol,或至少200,000g/mol,或至少250,000g/mol。

84.根据权利要求76至83中任一项所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量为至多500,000g/mol,或至多450,000g/mol,或至多400,000g/mol,或至多350,000g/mol,或至多300,000g/mol。

85.根据权利要求76至84中任一项所述的药物剂型,其中所述丙烯酸酯聚合物的重均分子量在200,000至400,000g/mol的范围内,更优选在250,000至350,000g/mol的范围内。

86.根据权利要求76至85中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒的包衣中的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)。

87.根据权利要求76至86中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒

-被热熔挤出;和/或

-包含聚环氧烷,其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷;和/或

-包含崩解剂,优选为淀粉或预处理的淀粉,优选为预胶化淀粉;和/或

-包含增塑剂,优选为聚乙二醇;和/或

-包含抗氧化剂,优选为α-生育酚;和/或

-包含酸,优选为柠檬酸;和/或

-包含内包衣,优选为基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶薄膜包衣;和/或

-包含外包衣,优选为稍微延迟体外溶出、优选基于丙烯酸酯聚合物、更优选为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的外包衣。

88.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物属于精神兴奋药的组[n06]。

89.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物属于精神刺激剂、用于adhd的剂和益智药的组[n06b]。

90.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物属于中枢作用拟交感神经药的组[n06ba]。

91.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物选自由以下组成的组:苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、匹莫林、芬卡法明、莫达非尼、非诺唑酮、阿托西汀、芬乙茶碱、右哌甲酯、赖右苯丙胺、阿莫达非尼和上述任何一种的生理上可接受的盐。

92.根据权利要求91所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物是硫酸苯丙胺。

93.根据权利要求91所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物是哌醋甲酯。

94.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物是包含在所述药物剂型中的唯一药理活性化合物。

95.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述药物剂型中包含的药理活性化合物的总量包含在大量速释颗粒和所述至少一种延迟释放颗粒中。

96.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述大量速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒包含聚环氧烷。

97.根据权利要求96所述的药物剂型,其中所述聚环氧烷的重均分子量为至少200,000g/mol。

98.根据权利要求97所述的药物剂型,其中所述聚环氧烷的重均分子量为至少500,000g/mol。

99.根据权利要求96至98中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物分散在包含所述聚环氧烷的基质中。

100.根据权利要求96至99中任一项所述的药物剂型,其中分别基于所述大量速释颗粒的总重量和/或基于所述至少一种控释颗粒的总重量,所述聚环氧烷的含量为至少25wt.-%。

101.根据权利要求100所述的药物剂型,其中分别基于所述大量速释颗粒的总重量和/或基于所述至少一种控释颗粒的总重量,所述聚环氧烷的含量为至少40wt.-%。

102.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中每个所述速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒包含崩解剂。

103.根据权利要求102所述的药物剂型,其中基于所述大量速释颗粒的总重量,所述崩解剂的含量超过5.0wt.-%。

104.根据权利要求103所述的药物剂型,其中基于所述大量速释颗粒的总重量,所述崩解剂的含量为至少10wt.-%。

105.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述崩解剂选自由以下组成的组:淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和释放气体的物质。

106.根据权利要求102至105中任一项所述的药物剂型,其中所述药理活性化合物分散在包含所述崩解剂的基质中。

107.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其额外地包含胶凝剂。

108.根据权利要求107所述的药物剂型,其中所述胶凝剂是多糖。

109.根据权利要求107或108所述的药物剂型,其中基于所述药物剂型的总重量,所述胶凝剂的含量为至少1.0wt.-%。

110.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其为胶囊。

111.根据权利要求1至109中任一项所述的药物剂型,其为片剂。

112.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述大量速释颗粒与所述至少一种控释颗粒的相对重量比在10∶90至90∶10的范围内。

113.根据权利要求112所述的药物剂型,其中所述大量速释颗粒与所述至少一种控释颗粒的相对重量比在20∶80至80∶20的范围内。

114.根据权利要求113所述的药物剂型,其中所述大量速释颗粒与所述至少一种控释颗粒的相对重量比在30∶70至70∶30的范围内。

115.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中包含在所述药物剂型中的所述药理活性化合物的总量的30wt.-%至70wt.-%包含在所述大量速释颗粒中。

116.根据权利要求115所述的药物剂型,其中包含在所述药物剂型中的所述药理活性化合物的总量的40wt.-%至60wt.-%包含在所述大量速释颗粒中。

117.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中包含在所述药物剂型中的所述药理活性化合物的总量的30wt.-%至70wt.-%包含在所述至少一种控释颗粒中。

118.根据权利要求117所述的药物剂型,其中包含在所述药物剂型中的所述药理活性化合物的总量的40wt.-%至60wt.-%包含在所述至少一种控释颗粒中。

119.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其用于每日1次口服施用。

120.根据权利要求1至118中任一项所述的药物剂型,其用于每日2次口服施用。

121.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其表现出对溶剂提取的抗性,使得当进行以下时

(i)将完整的或已经通过两把汤匙手动粉碎的所述药物剂型分配在5ml纯化水中,

(ii)将所述液体加热至其沸点,

(iii)在有盖的容器中将所述液体煮沸5分钟而不添加另外的纯化水,

(iv)将所述热液体吸入注射器,以及

(v)测定包含在所述注射器内的液体中的所述药理活性化合物的量,

可以通过所述注射器与所述其余部分分离的所述制剂的液体部分不超过最初包含在所述剂型中的所述药理活性化合物的10wt.-%。

122.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒被热熔挤出。

123.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其是防篡改的。

124.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中根据欧洲药典6.0,2.09.08“药物剂型的抗压碎性”测量所述破碎强度。

125.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述破碎强度通过“zwickz2.5”材料测试仪、fmax=2.5kn、最大拉伸为1150mm来测量,所述材料测试仪设置有一个柱和一个轴,并且后面的间隙为100mm。

126.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,所述药物剂型提供了通过未配备沉降片的桨装置以50rpm在37±5℃下于900ml释放介质中在最初的2小时在ph1.2下且随后在ph6.8下测量的体外释放谱;使得在3小时后

-在非乙醇释放介质中,至少xwt.-%的最初包含在所述药物剂型中的所述药理活性化合物已被释放,以及

-在乙醇浓度为40vol.-%的乙醇释放介质中少于xwt.-%的最初包含在所述药物剂型中的所述药理活性化合物已被释放;

其中在任一种情况下,x表示60、或62、或64、或66、或68、或70、或72、或74、或76、或78、或80、或82、或84、或86、或88、或90、或92、或94、或96。


技术总结
本发明涉及用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型;其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供所述药理活性化合物的速释的速释颗粒中;其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供所述药理活性化合物的控释的控释颗粒中;并且其中每种所述速释颗粒和/或所述至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300N。

技术研发人员:C.施通贝格;H.保罗;K.韦宁;S.施维尔
受保护的技术使用者:格吕伦塔尔有限公司
技术研发日:2018.10.12
技术公布日:2020.07.28
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