发明领域本发明涉及用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型；其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供药理活性化合物的速释的速释颗粒中；其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供药理活性化合物的控释的控释颗粒中；并且其中每种速释颗粒和/或至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300n。
背景技术：
：：常规药物递送系统集中于恒定和持续药物释放，目的是使体内药物浓度的峰和谷最小化，以优化药物功效并减少不良反应。还可预期与速释制剂相比，此类药物递送系统的给药频率降低并且患者依从性提高。然而，对于某些药物，持续药物递送可以是有害的，并受各种因素影响。一些药物会经历大量的首过代谢，因此需要快速输入药物以使代谢酶饱和，以最大程度地减少预全身性代谢(pre-systemicmetabolism)。因此，恒定和持续口服药物递送将导致口服生物利用度降低。连续释放药物的血浆谱有时会伴随药物治疗效果的下降，从而可降低生物耐受性。某些生理功能的昼夜节律已经确立。已经认识到，在一天24小时的特定时间段内会发生许多症状和疾病发作，例如，哮喘和心绞痛发作最常见于早晨的时间。对于局部病症的治疗，非常希望将化合物递送到病症部位而不会由于在小肠中的吸收而引起损失，以达到治疗效果并使副作用最小化。对于具有胃刺激性或在胃液中具有化学不稳定性的化合物，使用缓释制剂可能会加剧胃刺激性和在胃液中的化学不稳定性。通常，药物吸收在胃中是适度缓慢的，在小肠中是迅速的，在大肠中则急剧下降。对于一些药物，改变胃肠道中的吸收特性的补偿可能很重要。例如，对于递送系统而言，当该系统到达肠的远端部分时更加快得多地泵出药物以避免药物包埋在粪便中是合理的。已经研究了脉冲剂量递送系统(其以单个单位或多个单位制剂的形式制备，并且能够在预定的时间后释放药物)以解决关于持续释放制剂的上述有问题的领域。调释多颗粒口服剂型已经转变了活性药物成分(api)的递送方式。它们提供了诸如靶向释放、肠溶保护、降低的给药频率、提高的疗效和较少副作用等有利方面。然而，当发生剂量倾泻(全部或大部分药物的意外快速释放)时，它们也可以是有害的。尽管还有其它因素可能导致剂量倾泻，但监管机构一直特别关注在乙醇存在的情况下的聚合物的溶出度。这些准则需要新的技术策略，尤其是对于包被的多颗粒剂型。由于表面积大，因此与含酒精饮料一起服用时，它们更容易过早释放药物。大量药理活性物质有被滥用或误用的可能性，即它们可用于产生与其预期用途不一致的作用。特别地，具有精神作用的活性物质因此而被滥用。能够滥用，将相应的剂型诸如片剂或胶囊剂压碎，例如被滥用者碾碎，使用优选的水性液体从由此获得的粉末中提取活性物质，并在任选地通过原棉或纤维素填絮过滤后，将所得溶液进行肠胃外(特别是静脉内)施用。与口服滥用相比，这种类型的剂量导致活性物质甚至更快的扩散，其结果是滥用者所期望的，即兴奋(kick)。如果粉末剂型经鼻施用(即嗅吸)，也会达到这种兴奋或这些陶醉样欣快状态。已经开发了避免药物滥用的各种概念。已经提出将厌恶剂和/或拮抗剂以这样的方式掺入剂型中，使得它们仅在剂型被篡改时才产生其厌恶和/或拮抗作用。然而，此类厌恶剂的存在原则上是不希望的，并且需要在不依赖于厌恶剂和/或拮抗剂的情况下提供足够的防篡改性。防止滥用的另一个概念取决于药物剂型的机械性能，特别是增加的破碎强度(抗压碎性)。此类药物剂型的主要有利方面是不可能或至少基本上阻止了通过常规手段(诸如在研钵中碾磨或通过锤子破碎)来粉碎，特别是粉化。因此，防止了通过滥用者通常可用的手段对剂型进行滥用所必需的粉碎或至少使之复杂化。此类药物剂型可用于避免其中所含药理活性化合物的药物滥用，因为它们不能通过常规手段制成粉末，因此不能以粉末形式(例如经鼻)施用。这些药物剂型的机械性能，特别是高破碎强度使其具有防篡改性。在此类防篡改的药物剂型的上下文中，可以参考例如wo2005/016313、wo2005/016314、wo2005/063214、wo2005/102286、wo2006/002883、wo2006/002884、wo2006/002886、wo2006/082097、wo2006/082099和wo2009/092601。us6,322,819b1公开了用于药学活性苯丙胺盐的多脉冲剂量药物递送系统，其包含速释组分和肠溶延释组分，其中所述肠溶释放包衣具有限定的最小厚度和/或在药物活性苯丙胺盐与肠溶释放包衣之间存在保护层和/或在肠溶释放包衣上方具有保护层。该产品可由剂型中的一种或多种珠粒组成，包括用于施用珠粒的胶囊、片剂或囊剂方法。us6,344,215涉及药物mr(调释)多颗粒剂型，诸如指定用于治疗患有注意缺陷多动障碍(adhd)的儿童的哌醋甲酯胶囊(每日一次mr胶囊)，所述剂型能够递送一部分用于快速起效的剂量并在约12小时内以受控的方式递送剩余的剂量，并且其由大量由两种药物分层珠粒群(ir(速释)珠粒和er(缓释)珠粒)组成的多层包被的颗粒组成。ir珠粒优选通过将包含药物和粘合剂的水溶液在non-pareil糖球上分层，然后将密封包衣施加到药物包被的芯上而制成。er珠粒通过将水不溶性溶出速率控制聚合物(诸如乙基纤维素)的缓释包衣施加到ir珠粒上而制成。通过将水不溶性溶出速率控制聚合物(诸如乙基纤维素)的缓释包衣施加到ir珠粒和er珠粒上来制成mr胶囊。us2006/0240105涉及多颗粒调释组合物，其在施用于患者时，以双峰或多峰方式递送至少一种活性成分。所述多颗粒调释组合物包含第一组分和至少一种后续组分；所述第一组分包含第一组含活性成分的颗粒，并且所述至少一种后续组分包含第二组含活性成分的颗粒，其中所述组分的组合呈现双峰或多峰释放谱。us2013/028972涉及防篡改片剂和使用所述片剂治疗疼痛和其它疾患的方法，所述防篡改片剂包含：(i)基质材料，其量占片剂总重量的三分之一以上；和(ii)多种颗粒，其量少于片剂总重量的三分之二；其中所述颗粒包含药理活性化合物和聚环氧烷；并在基质材料内形成不连续相。us2014/356428涉及药物剂型，其包含(i)至少一个形成的区段(s1)，所述区段包含第一种药理活性化合物(a1)并提供其延长释放；以及(ii)至少一个其它区段(s2)，其包含第二种药理活性化合物(a2)并提供其速释，其中至少一个形成的区段(s1)表现出比至少一个其它区段(s2)更高的破碎强度，以及至少一个形成的区段(s1)表现出超过500n的破碎强度。us2015/190348涉及具有芯、内包衣层和外包衣层的药物或营养组合物，其中药物或营养活性成分包含在芯中，一种或多种藻酸盐包含在内包衣层中，并且一种或多种水不溶性聚合物或共聚物包含在外包衣层中。在组合物中，内包衣层中一种或多种藻酸盐的量与外包衣层中一种或多种水不溶性聚合物或共聚物的量的重量比为至少2.5∶1。wo2005/079760涉及中性聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物，所述共聚物在含有活性成分的药物制剂的制备中用作载体。所述制剂优选通过熔融挤出制备，并且可具有橡胶特性并且可显示出防篡改性。wo2017/178658涉及用于口服施用的药物剂型，其包含药理活性化合物；其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供药理活性化合物速释的速释颗粒中；其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种控释颗粒中，所述控释颗粒提供了药理活性化合物的控释；并且其中每个速释颗粒和/或至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300n。us6344215涉及药物mr(调释)多颗粒剂型，诸如指定用于治疗患有注意缺陷多动障碍(adhd)的儿童的哌醋甲酯胶囊(每日一次mr胶囊)，所述剂型能够递送一部分用于快速起效的剂量并在约12小时内以受控的方式递送剩余的剂量，其由大量由两组药物分层珠粒(ir(速释)珠粒和er(缓释)珠粒)组成的多层包被的颗粒组成。ir珠粒优选通过将包含药物和粘合剂的水溶液在non-pareil糖球上分层，然后将密封包衣施加到药物包被的芯上而制成。er珠粒通过将水不溶性溶出速率控制聚合物(诸如乙基纤维素)的缓释包衣施加到ir珠粒上而制成。通过以适当比例填充ir和er珠粒来制备mr胶囊；根据按照fda指南(工业指南：缓释放口服剂型)进行的广泛临床研究和体内外相关性，确定了患有adhd的儿童的有效的、具有成本效益的且患者依从的治疗所需的剂量和比例。schilling/mcginity(internationaljournalofpharmaceutics400(2010)24-31；和us9,192,578b2)公开了组合物和通过在保持原始调释多颗粒的溶出特性下将调释多颗粒包埋在基质中来制备它们的方法。然而，这些防篡改剂型的性能在各个方面都不令人满意。存在对具有抗压碎性并根据调释或脉冲释放来释放药理活性化合物的防篡改剂型的需要。当试图篡改剂型以制备适于通过静脉内施用进行滥用的制剂时，可以通过注射器与其余部分分离的制剂的液体部分应尽可能少，例如应包含不超过10％wt.-％的剂型中最初包含的药理活性化合物。根据本发明的目的是提供防篡改药物剂型，其提供药理活性化合物的快速释放并且与现有技术的防篡改药物剂型相比具有有利方面。通过专利权利要求的主题实现了该目的。技术实现要素：本发明涉及用于口服施用的包含药理活性化合物的药物剂型；其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供药理活性化合物的速释的速释颗粒中；其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种提供药理活性化合物的控释的控释颗粒中；并且其中每种速释颗粒和/或至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300n。出乎意料地发现，可以提供抗篡改剂型，其以经调节的方式释放药理活性化合物，即，将速释与控释相互结合。出乎意料地发现，这些剂型的防篡改性提供了对机械破坏、对溶剂提取以及对乙醇水溶液中的剂量倾泻的抵抗。针对乙醇水溶液中的剂量倾泻的防篡改性通常被视为一种特性，其中在乙醇介质中药理活性化合物从药物剂型释放的体外释放谱与在非乙醇介质中的体外释放谱相似，使得乙醇介质中的体外释放与非乙醇介质中的体外释放相比基本上没有加速。现已出乎意料地发现，可以提供防篡改剂型，所述剂型不仅以与在非乙醇介质中的体外释放谱相似的体外释放谱在乙醇介质中释放出药理活性化合物，而且还在乙醇介质中提供比在非乙醇介质中的体外释放甚至显著更慢的体外释放。此外，已经出乎意料地发现，可在一种相同的剂型中提供两个隔室(一方面是多个速释颗粒，另一方面是控释颗粒)，所述两个隔室均彼此独立地提供了防篡改特性，然而，它们又可以彼此不同。更进一步，已经意外地发现柠檬酸可以稳定硫酸苯丙胺。特别地，令人惊奇地发现，当对包含柠檬酸的制剂的颗粒进行包被时，与不包含柠檬酸的制剂相比，硫酸苯丙胺向苯丙胺的游离碱的转化显着减少。另外，令人惊讶地发现，当存在柠檬酸时，杂质的形成也减少了。更进一步，已经意外地发现柠檬酸可以稳定热熔挤出的制剂。特别地，令人惊奇地发现，当热熔挤出包含苯丙胺硫酸盐和柠檬酸的制剂时，与热熔挤出不包含柠檬酸的制剂相比，杂质的形成显著减少。附图说明图1示出了当经受破碎强度测试时，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒的行为，特别是它们的可变形性。图2示出了常规颗粒在经受破碎强度测试时的行为。图3显示了实施例1的速释颗粒的体外释放谱。图4显示了实施例2的肠溶控释颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图5显示了实施例3的肠溶控释颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图6显示了与实施例4-2的控释颗粒的体外释放谱相比的实施例4-1的控释颗粒的体外释放谱。图7显示了实施例5的剂型在40％乙醇水溶液中的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图8显示了实施例6的剂型在40％乙醇水溶液中的体外释放谱。图9显示了在咖啡研磨机中研磨2分钟后，根据实施例15的胶囊内容物的筛分分析。图10显示了根据实施例15的剂型在不含乙醇和含乙醇的释放介质中的体外释放谱。图11显示了在咖啡研磨机中研磨2分钟后，根据实施例16的胶囊内容物的筛分分析。图12显示了根据实施例16的剂型在不含乙醇和含乙醇的释放介质中的体外释放谱。图13显示了根据实施例17的片剂的平均体外释放谱。图14显示了实施例18的速释颗粒的平均体外释放谱。图15显示了实施例19-1的肠溶包衣控释颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图16显示了实施例19-2的肠溶包被的控释颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图17显示了实施例19-3的肠溶包被的控释颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图18显示了实施例20的胶囊20-20在不同释放介质中的体外释放谱。图19至图22显示了根据实施例26的胶囊在不同条件下的体外释放谱。图23显示了根据实施例27的胶囊的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图24显示了根据实施例28的胶囊的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性图25显示了根据实施例29的胶囊的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图26显示了根据实施例30的胶囊的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。图27是图20和图23至26的叠加绘图图28显示了根据实施例31的速释颗粒在ph为1的非乙醇介质中的体外溶出谱。图29和30显示了根据实施例32的颗粒分别在乙醇介质和非乙醇介质中的体外溶出，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。图31显示了根据实施例36的颗粒在非乙醇介质中的体外溶出，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。具体实施方式本发明涉及用于口服施用的药物剂型。如本文中所用，术语“药物剂型”是指包含药理活性化合物的药物实体，其在处方施用时口服施用。优选地，根据本发明的药物剂型是胶囊或片剂。可对包含在药物剂型中的颗粒和/或药物剂型本身进行薄膜包衣。药物剂型可以在其制备中被压缩或模制，并且可以具有几乎任何尺寸、形状、重量和颜色。大多数药物剂型旨在被整体吞咽。然而，可选地，可吞咽之前将药物剂型溶解在口腔中、咀嚼、溶解或分散在液体或膳食中。因此，根据本发明的药物剂型可选地适于经口腔施用或经舌施用。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型优选可被认为是mups制剂(多单位团粒系统)。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型是整体的。在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型不是整体的。在这方面，整体的优选地意指药物剂型由没有接头或接缝的材料形成或组成，或者由单一单元组成或构成。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型在密实的致密单元中包含所有成分，与胶囊相比，其具有较高的密度。在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型在胶囊中包含所有成分，与密实的致密单元相比，所述成分具有相对低的密度。根据本发明的药物剂型的有利方面是可将相同的颗粒与不同量的赋形剂混合，从而产生不同强度的药物剂型。根据本发明的药物剂型的另一个有利方面是可将不同的颗粒彼此混合以由此产生具有不同性能(例如不同的释放速率、同的药理活性化合物等)的药物剂型。根据本发明的药物剂型包含药理活性化合物；其中一部分所述药理活性化合物包含在大量的提供药理活性化合物的速释的速释颗粒中；并且其中另一部分所述药理活性化合物包含在至少一种控释颗粒中，所述控释颗粒提供药理活性化合物的控释。根据本发明的优选实施方案，所述另一部分的所述药理活性化合物包含在单种控释颗粒中或数种控释颗粒(2种、3种、4种或更多种控释颗粒)中，其中单独的控释颗粒颗粒优选比单个速释颗粒大得多和/或重得多。优选地，所述单种控释颗粒或所述几种控释颗粒组中的每种单独的控释颗粒的总重量为至少20mg，更优选至少50mg，还更优选至少75mg，再更优选至少100mg，最优选至少125mg，特别是至少150mg。根据该实施方案，一种或多种控释颗粒优选不包含肠溶包衣。根据本发明的另一个优选实施方案，所述另一部分的所述药理活性化合物包含在大量控释颗粒中，其中与单独的速释颗粒相比，单独的控释颗粒颗粒优选具有相似的尺寸和重量。在本发明的优选实施方案中，单独的控释颗粒和单独的速释颗粒不仅具有相似的尺寸和重量，而且用肉眼在视觉上不能彼此区分。因此，控释颗粒和速释颗粒的外观(颜色、形状、尺寸、表面等)基本相同，使得潜在的滥用者将至少具有很大的困难来手工将速释颗粒与控释颗粒分离。这进一步提高了根据本发明的药物剂型的防篡改性。然而，由于速释颗粒和控释颗粒的组成和形态学不同，技术人员可通过复杂的分析技术将颗粒的类型彼此区分开，然而滥用者通常无法获得所述复杂的分析技术，诸如红外光谱、拉曼光谱等。因此，当通过此类复杂分析技术基于区分将速释颗粒与控释颗粒分离时，可在大量控释颗粒不存在的情况下测量分离的大量速释颗粒的体外释放谱，反之亦然。或者，即使没有此类复杂的分析技术，甚至也可在适应的体外条件下测量单个颗粒的体外释放谱(例如参见m.xu等，int.j.pharm.478(2015)318-327)。除非另有明确说明，否则根据本发明与“颗粒”相关的任何优选实施方案可以独立地应用于速释颗粒以及一种或多种控释颗粒。每种速释颗粒和/或至少一种控释颗粒的破碎强度为至少300n。出于本说明书的目的，a“和/或”b表示(i)a但不表示b，(ii)b但不表示a，或(iii)a以及b。根据本发明的药物剂型包含多个颗粒，即大量速释颗粒和至少一种控释颗粒。所述颗粒包含药理活性化合物，优选为聚环氧烷。在优选实施方案中，速释颗粒但优选地不是至少一种控释颗粒额外地包含崩解剂。在另一个优选实施方案中，速释颗粒以及优选地还有至少一种控释颗粒额外地包含崩解剂。优选地，在颗粒内，药理活性化合物分散在优选地存在的聚环氧烷和任选地额外存在的崩解剂中。出于本说明说的目的，术语“颗粒”是指例如在20℃或在室温或环境温度下为固体的离散材料块。优选地，颗粒在20℃下是固体。优选地，颗粒是整料。优选地，药理活性化合物和聚环氧烷紧密均匀地分布在颗粒中，使得颗粒不含任何区段，在所述区段中在聚环氧烷不存在的情况下存在任一种药理活性化合物，或在在所述区段中在药理活性化合物不存在的情况下存在聚环氧烷。当将颗粒进行薄膜包衣时，优选存在的聚环氧烷优选均匀地分布在药物剂型的芯中，即，薄膜包衣优选不包含聚环氧烷，但任选地包含与聚环氧烷相异在于其较低分子聚亚烷基二醇。然而，膜包衣本身当然可以包含一种或多种聚合物，然而，其优选与优选包含在芯中的聚环氧烷不同。一部分药理活性化合物包含在大量速释颗粒(ir颗粒)中，另一部分药理活性化合物包含在至少一种控释颗粒(cr颗粒)中。控释颗粒(cr颗粒)与速释颗粒(ir颗粒)相异在于其体外溶出动力学。尽管速释颗粒提供了药理活性化合物的较快释放，但控释颗粒提供了药理活性化合物的较慢释放。出于本说明书的目的，优选的速释颗粒被称为“快速释放颗粒”(fr颗粒)，即快速释放颗粒(fr颗粒)可被视为速释颗粒(ir颗粒)的优选亚组。快速释放颗粒(fr颗粒)与速释颗粒(ir颗粒)相异在于它们被提供以略微延迟药理活性化合物从所述快速释放颗粒的体外溶出的包衣。然而，药理活性化合物从快速释放颗粒(fr颗粒)的体外溶出仍然进行较快，使得可将它们视为速释颗粒(ir颗粒)的亚组。为了易于定义，在整个说明书中使用了不同的术语。然而，除非另有明确说明，否则关于速释颗粒(ir颗粒)的任何定义也类似地是指它们的快速释放颗粒(fr颗粒)的亚组。出于本说明书的目的，优选控释颗粒被称为“一种或多种延长释放颗粒”(一种或多种pr颗粒)或“延迟释放颗粒”(dr颗粒)或“延缓释放颗粒”(or颗粒)，即一种或多种延长释放颗粒(一种或多种pr颗粒)、延迟释放颗粒(dr颗粒)，延缓释放颗粒(or颗粒)的每一种可被视为控释颗粒(cr颗粒)的优选亚组。延迟释放颗粒(dr颗粒)以及延缓释放颗粒(or颗粒)与延长释放颗粒(pr颗粒)相异在于它们具有肠溶包衣。在任一种情况下，药理活性化合物从延迟释放颗粒(dr颗粒)以及从延缓释放颗粒(or颗粒)的体外溶出均在一定的滞后时间之后，特别是在释放介质的ph值从酸性转换成中性后开始。延缓释放颗粒(or颗粒)是优选的延迟释放颗粒(dr颗粒)，即可被视为延迟释放颗粒(dr颗粒)的优选亚组。延缓释放颗粒(or颗粒)与延迟释放颗粒(dr颗粒)相异在于肠溶包衣的组成。为了易于定义，在整个说明书中使用了不同的术语。然而，除非另有明确说明，否则对一种或多种控释颗粒(一种或多种cr颗粒)的任何定义也类似地指其延长释放颗粒(pr颗粒)的亚组，其的延迟释放颗粒(dr颗粒)的亚组以及其延缓释放颗粒(or颗粒)亚组。同样地，除非另有明确说明，否则关于延迟释放颗粒(dr颗粒)的任何定义也类似地是指其延缓释放颗粒(or颗粒)的亚组。出于本说明书的目的，除非另有明确说明，否则关于颗粒的任何定义通常也类似地指包括快速释放颗粒的速释颗粒和包括一种或多种延长释放颗粒、延迟释放颗粒和延缓释放颗粒的控释颗粒。优选地，根据本发明的各种颗粒通过以下优选特征(粒度/重量、存在/性质/包衣量，和体外溶出谱)彼此区别：-大量ir颗粒优选具有小于20mg、更优选不超过10mg、更优选不超过5mg、还更优选不超过2mg的个体颗粒重量；优选不用肠溶包衣进行包被；因此(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)在体外条件下提供药理活性化合物的速释，使得优选地根据根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，至少70％、还更优选至少75wt.-％、再更优选至少80wt.-％、甚至更优选至少85wt.-％、最优选至少90wt.-％的最初包含在所述大量ir颗粒中的药理活性化合已被释放；-大量fr颗粒优选具有小于20mg、更优选不超过10mg、更优选不超过5mg、还更优选不超过2mg的个体颗粒重量；优选用肠溶包衣包被，其中基于fr颗粒总重量，fr颗粒的干的肠溶包衣的含量为至多15wt.-％，更优选至多12wt.-％；因此(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)在体外条件下提供药理活性化合物的快速释放，使得优选地根据根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于70％的最初包含在所述大量fr颗粒中的药理活性化合物已被释放；以及使得在ph为1.2的人工胃液中60分钟后，至少70％、还更优选至少75wt.-％、再更优选至少80wt.-％、甚至更优选至少85wt.-％、最优选至少90wt.-％的最初包含在所述大量ir颗粒中的药理活性化合物已被释放；-至少一种pr颗粒优选具有至少20mg，更优选为至少50mg的单体颗粒重量；因此(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)在体外条件下提供了药理活性化合物的延长释放，使得优选地根据根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、更优选至多40wt.-％、还更优选至多30wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述至少一种pr颗粒中的药理活性化合已被释放；-大量dr颗粒优选具有小于20mg、更优选不超过10mg、更优选不超过5mg、还更优选不超过2mg的个体颗粒重量；优选用肠溶包衣进行包被；因此(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)在体外条件下提供药理活性化合物的延迟释放，使得优选地在体外条件下根据欧洲药典，当在120分钟后将释放介质从最初的ph为1.2的人工胃液改变成随后的ph为6.8的人工肠液时，在180分钟后，优选至少20wt.-％、更优选至少22.5wt.-％、还更优选至少25wt.-％、再更优选至少27.5wt.-％、最优选至少30wt.-％的最初包含在所述大量dr颗粒中的药理活性化合已被释放；-大量or颗粒优选具有小于20mg、更优选不超过10mg、更优选不超过5mg、还更优选不超过2mg的个体颗粒重量；优选用包含第一丙烯酸酯聚合物与第二丙烯酸酯聚合物的组合的肠溶包衣进行包被；因此(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)在体外条件下提供药理活性化合物的延缓释放，使得优选地在体外条件下根据欧洲药典，当在120分钟后将释放介质从最初的ph为1.2的人工胃液改变成随后的ph为6.8的人工肠液时，在180分钟后，优选少于20wt.-％、更优选至多17.5wt.-％、还更优选至多15wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量or颗粒中的药理活性化合已被释放。优选地，所述大量速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)和/或所述至少一种控释颗粒(一种或多种pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)可彼此独立地包含聚环氧烷。优选地，聚环氧烷选自聚亚甲基氧化物(polymethyleneoxide)、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷或其共聚物。聚环氧乙烷是优选的。优选地，聚环氧烷的重均分子量为至少200,000g/mol，更优选至少500,000g/mol。在优选实施方案中，聚环氧烷的重均分子量(mw)或粘度平均分子量(mη)为至少750,000g/mol，优选至少1,000,000g/mol或至少2,500,000g/mol，更优选在1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的范围内，最优选在5,000,000g/mol至10,000,000g/mol的范围内。测定mw和mη的方法是本领域技术人员已知的。mη优选通过流变学测量来测定，而mw可通过凝胶渗透色谱法(gpc)来测定。聚环氧烷可包含具有特定平均分子量的单一聚环氧烷，或不同聚合物的混合物(共混物)，诸如两种、三种、四种或五种聚合物，例如化学性质相同但平均分子量不同的聚合物、化学性质不同但平均分子量相同的聚合物或化学性质不同以及分子量不同的聚合物。出于本说明书的目的，聚亚烷基二醇的分子量高达20,000g/mol，而聚环氧烷的分子量大于20,000g/mol。在优选实施方案中，药物剂型中包含的所有聚环氧烷的全部分子量的重均分子量为至少200，000g/mol。因此，在测定聚环氧烷的重均分子量时，优选不考虑聚亚烷基二醇(如果有的话)。所述聚环氧烷在25℃下的粘度优选为使用rvf型brookfield粘度计(2号转子/转速2rpm)在5wt.-％的水溶液中测得的30至17,600cp，更优选55至17,600cp，还更优选600至17,600cp，最优选4,500至17,600cp；使用所述粘度计(1号或3号转子/转速10rpm)在2wt.-％的水溶液中测得的400至4,000cp，更优选400至800cp或2,000至4,000cp；或使用所述粘度计(2号转子/转速2rpm)在1wt.-％的水溶液中测得的1,650至10,000cp，更优选1,650至5,500cp、5,500至7,500cp或7,500至10,000cp。适用于根据本发明的药物剂型的聚环氧乙烷可从dow商购获得。例如，可在根据本发明的药物剂型中使用polyoxwsrn-12k、polyoxn-60k、polyoxwsr301nf或polyoxwsr303nf。有关这些产品性能的详细信息，可参考例如产品说明书。优选地，聚环氧烷的分子量分散度mw/mn在2.5±2.0、更优选2.5±1.5、还更优选2.5±1.0、再更优选2.5±0.8、最优选2.5±0.6、特别是2.5±0.4的范围内。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的含量为至少25wt.-％，更优选至少40wt.-％。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的含量在25至80wt.-％，更优选25至75wt.-％，还更优选25至70wt.-％，再更优选25至65wt.-％，最优选30至65wt.-％，特别是35至65wt.-％的范围内。在优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的含量至少30wt.-％，更优选至少35wt.-％，还更优选至少40wt.-％，再更优选至少45wt.-％，特别是至少50wt.-％。在优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在35±8wt.-％，更优选35±6wt.-％，最优选35±4wt.-％，特别是35±2wt.-％的范围内。在另个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在40±12wt.-％，更优选40±10wt.-％，最优选40±7wt.-％，特别是40±3wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在45±16wt.-％，更优选45±12wt.-％，最优选45±8wt.-％，特别是45±4wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在50±20wt.-％，更优选50±15wt.-％，最优选50±10wt.-％，特别是50±5wt.-％的范围内。在另外的优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在55±20wt.-％，更优选55±15wt.-％，最优选55±10wt.-％，特别是55±5wt.-％的范围内。在又一另外的优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在60±20wt.-％，更优选60±15wt.-％，最优选60±10wt.-％，特别是60±5wt.-％的范围内。在又一另外的优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含聚环氧烷的那些颗粒的总重量，聚环氧烷的总体含量在65±20wt.-％，更优选65±15wt.-％，最优选65±10wt.-％，特别是65±5wt.-％的范围内。优选地，聚环氧烷与药理活性化合物的相对重量比在30∶1至1∶10，更优选20∶1至1∶1，还更优选15∶1至5∶1，再更优选14∶1至6∶1，最优选13∶1至7∶1，特别是12∶1至8∶1的范围内。优选地，将药理活性化合物分散在包含聚环氧烷的基质中。在优选实施方案中，将聚环氧烷均匀地分布在颗粒中。优选地，药理活性化合物和聚环氧烷紧密均匀地分布在颗粒中，使得颗粒不含任何区段，在所述区段中在聚环氧烷不存在的情况下存在任一种药理活性化合物，或在在所述区段中在药理活性化合物不存在的情况下存在聚环氧烷。当对颗粒进行薄膜包衣时，优选将聚环氧烷均匀地分布在颗粒的芯中，即，薄膜包衣优选不包含聚环氧烷。然而，膜包衣本身当然可以包含一种或多种聚合物，然而，其优选与包含在芯中的聚环氧烷不同。优选地，根据本发明的药物剂型额外地包含崩解剂。崩解剂可以包含在大量速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)中和/或在至少一种控释颗粒(一种或多种pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)中和/或在颗粒外部。优选地，每一种速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)和/或每一种控释颗粒(一种或多种pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)可包含崩解剂。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量为超过5.0wt.-％，更优选为至少10wt.-％。优选地，将药理活性化合物分散在包含崩解剂和任选地聚环氧烷的基质中。在优选实施方案中，特别是当药物剂型是胶囊剂时，药物剂型在颗粒内，优选在速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)内和/或在至少一种控释颗粒(pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)内包含全部量的崩解剂，即在颗粒外部，优选在速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)外部和/或在至少一种控释颗粒(一种或多种pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)外部，优选没有崩解剂。此外，优选地将崩解剂均匀地分布在颗粒中。优选地，当对颗粒进行包被时，所述包衣不包含崩解剂。在另一个优选实施方案中，特别是当药物剂型是片剂时，药物剂型在颗粒内以及颗粒外部包含崩解剂。在优选实施方案中，颗粒内崩解剂的性质与颗粒外崩解的性质相同。然而，根据本发明，颗粒内部和颗粒外部的不同崩解剂也是可能的。此外，优选地将崩解剂均匀地分布在颗粒中。优选地，当对颗粒进行包被时，所述包衣不包含崩解剂。合适的崩解剂是技术人员已知的，并且优选选自由以下组成的组：多糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸酯、释放气体的物质以及任何前述物质的混合物。优选的淀粉包括但不限于“标准淀粉”(例如天然玉米淀粉)和预胶化淀粉(例如淀粉1500)。优选淀粉衍生物包括但不限于淀粉羟乙酸钠(羧甲基淀粉钠，例如)。优选纤维素衍生物包括但不限于交联羧甲基纤维素钠(＝交联的羧甲基纤维素钠；例如)、羧甲纤维素钙(羧甲基纤维素钙)、羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠)、低取代羧甲纤维素钠(低取代羧甲基纤维素钠；平均取代度(ds)为0.20至0.40，mr为80,000至600,000g/mol，cas9004-32-4，e466)、低取代的羟丙基纤维素(丙基含量在5％至16％的范围内；cas9004-64-2)。优选丙烯酸酯包括但不限于卡波普。优选聚乙烯吡咯烷酮包括但不限于交聚维酮(pvpcl)。优选气体释放物质包括但不限于碳酸氢钠。优选崩解剂包括但不限于交联的羧甲基纤维素钠(na-cmc)(例如交联羧甲基纤维素(crosscarmellose)、)；交联的酪蛋白(例如)；获自大豆的多糖混合物(例如)；玉米淀粉或预处理的玉米淀粉(例如)；藻酸、藻酸钠、藻酸钙；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)(例如)；交联的聚乙烯吡咯烷酮(pvpci)(例如xl)；淀粉和预处理的淀粉，诸如羧甲基淀粉钠(＝淀粉甘醇酸钠，例如et、1500、)及其混合物。交联的聚合物是特别优选的崩解剂，尤其是交联的羧甲基纤维素钠(na-cmc)或交联的聚乙烯吡咯烷酮(pvpci)。特别优选的崩解剂选自由以下组成的组-交联的羧甲基纤维素钠(na-cmc)(例如交联羧甲基纤维素、)；-交联的酪蛋白(例如)；-藻酸、藻酸钠、藻酸钙；-获自大豆的多糖混合物(例如)；-淀粉和预处理的淀粉，诸如羧甲基淀粉钠(＝淀粉甘醇酸钠，例如et、1500、)；-玉米淀粉或预处理的玉米淀粉(例如)；-以及上述任何一种的混合物。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量为至少6.0wt.-％、至少7.0wt.-％、至少8.0wt.-％、至少9.0wt.-％或至少10wt.-％、更优选至少12wt.-％、还更优选至少14wt.-％、再更优选至少15wt.-％、甚至更优选至少16wt.-％、最优选至少18wt.-％，特别是至少19wt.-％。令人惊奇地发现，崩解剂的含量通常具有最佳值，在该值上其提供了一方面速释性能与另一方面对溶剂提取的抗性的最佳平衡。所述最佳值可以变化，但基于药物剂型的总重量或基于包含崩解剂的颗粒的总重量，优选在约10wt.-％至约20wt.-％的范围内。在优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在15±9.0wt.-％，更优选15±8.5wt.-％，还更优选15±8.0wt.-％，再更优选15±7.5wt.-％，最优选15±7.0wt.-％，特别是15±6.5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在15±6.0wt.-％，更优选15±5.5wt.-％，还更优选15±5.0wt.-％，再更优选15±4.5wt.-％，最优选15±4.0wt.-％，特别是15±3.5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在15±3.0wt.-％，更优选15±2.5wt.-％，还更优选15±2.0wt.-％，再更优选15±1.5wt.-％，最优选15±1.0wt.-％，特别是15±0.5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在20±15wt.-％或20±14wt.-％，更优选20±13wt.-％，还更优选20±12wt.-％，再更优选20±11wt.-％，最优选20±10wt.-％，特别是20±9.5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在20±9.0wt.-％，更优选20±8.5wt.-％，还更优选20±8.0wt.-％，再更优选20±7.5wt.-％，最优选20±7.0wt.-％，特别是20±6.5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在20±6.0wt.-％，更优选20±5.5wt.-％，还更优选20±5.0wt.-％，再更优选20±4.5wt.-％，最优选20±4.0wt.-％，特别是20±3.5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在20±3.0wt.-％，更优选20±2.5wt.-％，还更优选20±2.0wt.-％，再更优选20±1.5wt.-％，最优选20±1.0wt.-％，特别是20±0.5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在25±9.0wt.-％，更优选25±8.5wt.-％，还更优选25±8.0wt.-％，再更优选25±7.5wt.-％，最优选25±7.0wt.-％，特别是25±6.5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，量基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含在25±6.0wt.-％，更优选25±5.5wt.-％，还更优选25±5.0wt.-％，再更优选25±4.5wt.-％，最优选25±4.0wt.-％，特别是25±3.5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含崩解剂的那些颗粒的总重量，崩解剂的含量在25±3.0wt.-％，更优选25±2.5wt.-％，还更优选25±2.0wt.-％，再更优选25±1.5wt.-％，最优选25±1.0wt.-％，特别是25±0.5wt.-％的范围内。当根据本发明的药物剂型包含不止一种崩解剂(例如两种不同的崩解剂的混合物)时，上述百分比优选是指崩解剂的总含量。优选地，所包含的聚环氧烷与崩解剂的相对重量比在8∶1至1∶5，更优选7∶1至1∶4，还更优选6∶1至1∶3，再更优选5∶1至1∶2，最优选4∶1至1∶1，特别是3∶1至2∶1的范围内。优选地，药理活性化合物与崩解剂的相对重量比在4∶1至1∶10，更优选3∶1至1∶9，还更优选2∶1至1∶8，再更优选1∶1至1∶7，最优选1∶2至1∶6，特别是1∶3至1∶5的范围内。药物剂型可包含单一崩解剂或不同崩解剂的混合物。优选地，药物剂型包含单一崩解剂。优选地，根据本发明的药物剂型额外地包含胶凝剂。胶凝剂可以包含在大量速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)中和/或在至少一种控释颗粒(一种或多种pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)中和/或在颗粒外部。尽管胶凝剂可能主要促成根据本发明的药物剂型对溶剂提取的总体抗性，但出乎意料地发现，与一种或多种胶凝剂组合的较高含量的一种或多种崩解剂在这方面具有特别的有利方面。令人惊奇地发现，较高量的一种或多种崩解剂与一种或多种胶凝剂的组合对于耐受药理活性化合物的变化是强健的。因此，根据本发明，给定的药理活性化合物与另一种药理活性化合物的交换优选地基本上不改变根据本发明的药物剂型对溶剂提取的总体抗性。如本文中所用，术语“胶凝剂”用于指与溶剂(例如水)接触时吸收溶剂并溶胀从而形成粘性或半粘性物质的化合物。优选胶凝剂不是交联的。该物质可以减缓药理活性化合物在水性和水性酒精介质中从颗粒中释放。在完全水合后，通常产生粘稠的溶液或分散体，其显著减少可以包含一定量的溶解的药理活性化合物的游离溶剂的量和/或使所述量隆至最低，并且可被抽入注射器中。通过将药理活性化合物截留在凝胶结构内，所形成的凝胶还可减少可被溶剂提取的药理活性化合物的总量。因此，胶凝剂在赋予对根据本发明的药物剂型防篡改性中可以起重要作用。胶凝剂包括药学上可接受的聚合物，通常是亲水聚合物，诸如水凝胶。胶凝剂的代表性实例包括如黄原胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、卡拉牙胶、塔拉胶和结冷胶等树胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚(糖醛)酸及其混合物。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含胶凝剂的那些颗粒的总重量，胶凝剂的含量为至少1.0wt.-％，更优选至少2.0wt.-％，还更优选至少3.0wt.-％，最优选至少4.0wt.-％。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含胶凝剂的那些颗粒的总重量，胶凝剂(优选黄原胶)的含量在5.0±4.5wt.-％，更优选5.0±4.0wt.-％，还更优选5.0±3.5wt.-％，再更优选5.0±3.0wt.-％，甚至更优选5.0±2.5wt.-％，最优选5.0±2.0wt.-％，特别是5.0±1.5wt.-％的范围内。优选地，崩解剂：胶凝剂的相对重量比在11∶1至1∶5，更优选10∶1至1∶4，还更优选9∶1至1∶3，再更优选8∶1至1∶2，甚至更优选7∶1至1∶1，最优选6∶1至2∶1，特别是5∶1至3∶1的范围内。根据本发明的药物剂型和/或颗粒彼此独立地还可包含常规量的常规包含在药物剂型中的另外的药物赋形剂，诸如抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、增塑剂、填充剂、粘合剂等。技术人员将能够容易地确定合适的其它赋形剂以及这些赋形剂中的每一种的量。可用于配制根据本发明的药物剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于handbookofpharmaceuticalexcipients，americanpharmaceuticalassociation(1986)中。优选地，根据本发明的药物剂型和/或颗粒还可彼此独立地包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸的盐、单硫代甘油、亚磷酸、维生素c、维生素e及其衍生物、松柏基苯甲酸酯、去甲二氢古铜酸、没食子酸酯、亚硫酸氢钠，特别优选丁基羟基甲苯或丁基羟基苯甲醚和-生育酚。基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含抗氧化剂的那些颗粒的总重量，抗氧化剂优选以0.01wt.-％至10wt.-％，更优选0.03wt.-％至5wt.-％，最优选0.05wt.-％至2.5wt.-％的量存在。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型和/或颗粒还可彼此独立地包含酸，优选柠檬酸。所述酸可以包含在大量速释颗粒(ir颗粒或fr颗粒)中和/或在至少一种控释颗粒(一种或多种pr颗粒或dr颗粒或or颗粒)中和/或在颗粒外部。基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含酸的那些颗粒的总重量，酸的量优选在0.01wt.-％至20wt.-％的范围内，更优选在0.02wt.-％至10wt.-％的范围内，还更优选在0.05wt.-％至5wt.-％的范围内，最优选在0.1wt.-％至1.0wt.-％的范围内。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型和/或颗粒还可彼此独立地包含另一种聚合物。所述另一种聚合物优选选自由以下组成的组：聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸)，诸如例如聚(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯)共聚物聚(羟基戊酸)；聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚亚甲基氧化物(例如，任选地具有经修饰的侧链的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物聚酐(polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物(例如，)，以及至少两种所述聚合物的混合物或具有上述特征的其它聚合物。优选地，所述另一种聚合物选自纤维素酯和纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含所述另一种聚合物的那些颗粒的总重量，所述另一种聚合物的量优选在0.1wt.-％至30wt.-％的范围内，更优选在1.0wt.-％至20wt.-％的范围内，最优选在2.0wt.-％至15wt.-％的范围内，特别是在3.5wt.-％至10.5wt.-％的范围内。在优选实施方案中，聚环氧烷与所述另一种聚合物的相对重量比在4.5±2∶1，更优选4.5±1.5∶1，还更优选4.5±1∶1，再更优选4.5±0.5∶1，最优选4.5±0.2∶1，特别是4.5±0.1∶1的范围内。在另一个优选实施方案中，聚环氧烷与另外的聚合物的相对重量比在8±7∶1，更优选8±6∶1，还更优选8±5∶1，再更优选8±4∶1，最优选8±3∶1，特别是8±2∶1的范围内。在又一个优选实施方案中，聚环氧烷与另外的聚合物的相对重量比在11±8∶1，更优选11±7∶1，还更优选11±6∶1，再更优选11±5∶1，最优选11±4∶1，特别是11±3∶1的范围内。在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型和/或颗粒除了聚环氧烷和任选的聚乙二醇外不包含任何其它聚合物。在优选实施方案中，药物剂型至少包含一种润滑剂。优选地，润滑剂包含在药物剂型中的颗粒外部，即，颗粒本身优选不包含润滑剂。在另一个优选实施方案中，药物剂型不包含润滑剂。特别优选的润滑剂选自-硬脂酸镁和硬脂酸；-脂肪酸甘油酯，包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物；优选c6至c22脂肪酸的甘油酯；特别优选的是c16至c22脂肪酸的部分甘油酯，例如山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯；-聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，诸甘油的单酯、二酯和三酯与分子量在200至4000g/mol范围内的聚乙二醇(macrogols)的双酯和单酯(例如，聚乙二醇甘油辛酸癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸醋、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酸癸酸酯、聚乙二醇甘油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯和聚甘油甘油氮芥酸酯)的混合物；-聚乙二醇化甘油酯，诸如已知的并且可以商品名“labrasol”商购获得的甘油酯；-可以是直链或支链的脂肪醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；-分子量在10.000与60.000g/mol之间的聚乙二醇；和-天然半合成或合成蜡，优选软化点至少为50℃，更优选为60℃的蜡，尤其是巴西棕榈蜡和蜂蜡。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含另一种聚合物的那些颗粒的总重量，润滑剂的量在0.01wt.-％至10wt.-％的范围内，更优选在0.05wt.-％至7.5wt.-％的范围内，最优选在0.1wt.-％至5wt.-％的范围内，特别是在0.1wt.-％至1wt.-％的范围内。优选地，根据本发明的药物剂型和/或颗粒还可彼此独立地包含增塑剂。增塑剂改善了聚环氧烷的加工性能。优选增塑剂是聚亚烷基二醇，如聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和/或微晶蜡。特别优选的增塑剂是聚乙二醇，诸如peg6000(macrogol6000)。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含增塑剂的那些颗粒的总重量，增塑剂的含量在0.5至30wt.-％，更优选1.0至25wt.-％，还更优选2.5wt.-％至22.5wt.-％，再更优选5.0wt.-％至20wt.-％，最优选6wt.-％至20wt.-％，特别是7wt.-％至17.5wt.-％的范围内。在优选实施方案中，增塑剂是具有基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含增塑剂的那些颗粒的总重量，在7±6wt.-％，更优选7±5wt.-％，还更优选7±4wt.-％，再更优选7±3wt.-％，最优选7±2wt.-％，特别是7±1wt.-％的范围内的含量的聚环氧烷。在另一个优选实施方案中，增塑剂是具有基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量或基于包含增塑剂的那些颗粒的总重量，在10±8wt.-％，更优选10±6wt.-％，还更优选10±5wt.-％，再更优选10±4wt.-％，最优选10±3wt.-％，特别是10±2wt.-％的范围内的含量的聚环氧烷。在优选实施方案中，聚环氧烷与聚亚烷基二醇的相对重量比在5.4±2∶1，更优选5.4±1.5∶1，还更优选5.4±1∶1，再更优选5.4±0.5∶1，最优选5.4±0.2∶1，特别是5.4±0.1∶1的范围内。该比例满足相对高的聚环氧烷含量和良好的挤出性的要求。增塑剂有时可以充当润滑剂，而润滑剂有时可以充当增塑剂。颗粒的形状没有特别限制。由于ir颗粒和/或fr颗粒和/或一种或多种cr颗粒和/或一种或多种pr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地优选地通过热熔挤出来制备，因此存在于根据本发明的药物剂型中的优选颗粒通常为圆柱形。因此，此类颗粒的直径是其圆形横截面的直径。圆柱形状是由挤出过程造成的，根据该过程，圆形横截面的直径是挤出模具的函数，而圆柱体的长度是切割长度的函数，根据该长度，将挤出的材料股线切成具有大约预定长度的片段。圆柱形，即球形颗粒用于制备根据本发明的药物剂型的适用性是出乎意料的。通常，长宽比被认为是球形的重要度量。长宽比被定义为最大直径(dmax)与其正交费雷特直径的比率。对于非球形颗粒，长宽比的值大于1。值越小，颗粒越呈球形。低于1.1的长宽比通常被认为是令人满意的，然而高于1.2的长宽比通常被认为不适合于常规药物剂型的制备。本发明人惊奇地发现，当制备根据本发明的药物剂型时，即使长宽比高于1.2的颗粒也可以毫无困难地加工，并且不必提供球形颗粒。在优选实施方案中，颗粒的长宽比为至多1.40，更优选至多1.35，还更优选至多1.30，再更优选至多1.25，甚至更优选至多1.20，最优选至多1.15，特别是至多1.10。在另一个优选实施方案中，颗粒的长宽比为至少1.10，更优选至少1.15，还更优选至少1.20，再更优选至少1.25，甚至更优选至少1.30，最优选至少1.35，特别是至少1.40。ir颗粒：根据本发明的药物剂型包含多个ir颗粒。优选地，每个所述ir颗粒的个体重量小于20mg，更优选不超过10mg。ir颗粒在体外条件速释药理活性化合物。出于本说明书的目的，“速释”优选意指非迟缓释放。ir颗粒被设计成在几分钟内溶解在胃中。应用于药物剂型的术语“速释”是本领域技术人员理解的，其对相应的药物剂型具有结构含义。例如，在美国药典(usp)的当前发行版通用章节1092，“thedissolutionprocedure：developmentandvalidation”，标题“studydesign”，“timepoints”中定义了该核酸。对于速释剂型，该过程的持续时间通常为30至60分钟；在大多数情况下，单时间点规范就足以满足药典目的。产品可比性和性能的行业和监管概念可能需要额外的时间点，这也可能是产品注册或批准所必需的。应该选择足够数量的时间点，以充分表征溶出曲线的上升阶段和平台阶段。根据几个fda指南中提到的生物制药分类系统，如果可以证明由速溶产品配制的高度可溶、高度可渗透的药物在15分钟内可释放85％或更多的活性药物，则无需将其进行谱比较。对于这些类型的产品，单点测试就足够了。然而，大多数产品不属于这一类。速释产品的溶出谱通常显示在30至45分钟时达到85％至100％的逐渐增加。因此，在15、20、30、45和60分钟范围内的溶出时间点对于大多数速释产品是常见的。优选地，当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量的ir颗粒提供药理活性化合物的速释，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，至少70％、还更优选至少75wt.-％、再更优选至少80wt.-％、甚至更优选至少85wt.-％、最优选至少90wt.-％的最初包含在所述大量ir颗粒中的药理活性化合已被释放。在优选实施方案中，不对ir颗粒进行包被。将优选未包被的ir颗粒热熔挤出。优选未包被的ir颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些未包被的ir颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，和-任选地酸，优选为柠檬酸。出于本说明书的目的，在赋形剂的上下文中，“任选地”是指这些赋形剂可以彼此独立地包含在颗粒中或不包含在颗粒中，并且如果它们包含在颗粒中，则它们的含量(以wt.-％计)是如所指定的。此类未包被的ir颗粒的特别优选的实施方案a1至a6概括于下表中(所有百分比是相对于ir颗粒的总重量的)：此类未包被的ir颗粒的特别优选的实施方案b1至b6概括于下表中(所有百分比是相对于ir颗粒的总重量的)：此类未包被的ir颗粒的另外的特别优选的实施方案c1至c6概括于下表中(所有百分比是相对于ir颗粒的总重量的)：在另一个优选实施方案中，对ir颗粒进行包被，但优选用不延迟体外溶出的非肠溶包衣来包被ir颗粒。当用不延迟体外溶出的非肠溶包衣材料包被ir颗粒时，基于ir颗粒的总重量，不包含延迟体外溶出的干的非肠溶包衣的含量优选为至多15wt.-％，更优选至多14wt.-％，还更优选至多13.5wt.-％，再更优选至多13wt.-％，最优选至多12.5wt.-％，特别是至多12wt.-％。合适的非肠溶包衣材料是商购可得的。优选非肠溶薄膜包衣材料基于羟丙基甲基纤维素(例如)或聚乙烯醇(例如ii)。将优选包被的ir颗粒热熔挤出。优选包被的ir颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些包被的ir颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，以及-包衣，优选为不延迟体外溶出的非肠溶包衣，优选为基于羟丙基甲基纤维素(例如)或基于聚乙烯醇(例如ii)的非肠溶薄膜包衣。此类包被的ir颗粒的特别优选的实施方案d1至d6概括于下表中(所有百分比是相对于ir颗粒的总重量的)：此类包被的ir颗粒的另外的特别优选的实施方案e1至e6概括于下表中(所有百分比是相对于ir颗粒的总重量的)：此类包被的ir颗粒的另外的特别优选的实施方案f1至f6概括于下表中(所有百分比是相对于ir颗粒的总重量的)：fr颗粒：在优选实施方案中，用稍微延迟体外溶出，从而使颗粒成为快速释放颗粒(fr颗粒)的包衣包被ir颗粒。所述包衣可具有单层或具有不止一层，例如两层。用于fr颗粒的合适的包衣材料商购可得的。优选包衣材料是肠溶性的和/或基于丙烯酸酯聚合物。优选地，每个所述fr颗粒的个体重量小于20mg，更优选不超过10mg。在下面结合根据本发明的dr颗粒的肠溶包衣进一步定义优选丙烯酸酯聚合物。这些定义也类似地适用于可包含在根据本发明的fr颗粒的肠溶包衣中的丙烯酸酯聚合物。fr颗粒在体外条件体外条件下快速释放药理活性化合物。出于本说明书的目的，“快速释放”优选意指稍微迟缓的释放。fr颗粒被设计成在数分钟内溶解在胃中，但不如ir颗粒快。优选地，当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量的fr颗粒提供药理活性化合物的速释，使得在体外条件下，根据根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于70％的最初包含在所述大量fr颗粒中的药理活性化合物已被释放；以及使得在ph为1.2的人工胃液中60分钟后，至少70％、还更优选至少75wt.-％、再更优选至少80wt.-％、甚至更优选至少85wt.-％、最优选至少90wt.-％的最初包含在所述大量fr颗粒中的药理活性化合物已被释放。优选地，当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量的fr颗粒提供药理活性化合物的速释，使得在体外条件下，根据根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于70％的最初包含在所述大量fr颗粒中的药理活性化合物已被释放；以及使得在ph为1.2的人工胃液中45分钟后，至少70％、还更优选至少75wt.-％、再更优选至少80wt.-％、甚至更优选至少85wt.-％、最优选至少90wt.-％的最初包含在所述大量fr颗粒中的药理活性化合物已被释放；优选地，基于fr颗粒的总重量，根据本发明的fr颗粒的干的肠溶包衣的含量为至多15wt.-％，更优选至多14wt.-％，还更优选至多13.5wt.-％，再更优选至多13wt.-％，最优选至多12.5wt.-％，特别是至多12wt.-％。这是fr颗粒分别与dr颗粒和与or颗粒相比的显著差异，而这两者又通常具有较高含量的肠溶包衣材料。在优选实施方案中，fr颗粒的包衣中的丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与一种或两种选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚单体的组合的单体混合物。优选地，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的游离羧基与酯基的比率在3∶1至1∶3，更优选2∶1至1∶2的范围内。在另一个优选实施方案中，fr颗粒的包衣中的丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的组合的单体混合物。优选地，阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶8至1∶12，更优选1∶9至1∶11的范围内。优选地，丙烯酸酯聚合物的重均分子量为至少50,000g/mol，或至少100,000g/mol，或至少150,000g/mol，或至少200,000g/mol，或至少250,000g/mol。优选地，丙烯酸酯聚合物的重均分子量为至多500,000g/mol，或至多450,000g/mol，或至多400,000g/mol，或至多350,000g/mol，或至多300,000g/mol。优选地，丙烯酸酯聚合物的重均分子量在200,000至400,000g/mol的范围内，更优选在250,000至350,000g/mol的范围内。fr颗粒的包衣中特别优选的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)(例如l30d-55)。包衣可以另外包含典型的赋形剂，诸如润滑剂(例如滑石粉)和/或增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)。在优选实施方案中，fr颗粒包含单一包衣层。将优选fr颗粒热熔挤出。优选fr颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些fr颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，以及-包衣，优选稍微延迟体外溶出，优选基于丙烯酸酯聚合物，更优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如l30-d55)的包衣。此类fr颗粒的特别优选的实施方案g1至g6概括于下表中(所有百分比是相对于fr颗粒的总重量的)：此类fr颗粒的特别优选的实施方案h1至h6概括于下表中(所有百分比是相对于fr颗粒的总重量的)：此类fr颗粒的另外的特别优选的实施方案i1至i6概括于下表中(所有百分比是相对于fr颗粒的总重量的)：在另一个优选实施方案中，fr颗粒包含两个包衣层，即内包衣层和外包衣层。优选地，所述内包衣层和所述外包衣层彼此紧密接触，即为相邻的层。优选地，fr颗粒的包衣内层是非肠溶包衣，其因而优选不延迟体外溶出。优选地，fr颗粒的包衣内层是基于羟丙基甲基纤维素(例如)或基于聚乙烯醇(例如ii)的非肠溶薄膜包衣。优选地，fr颗粒的包衣外层是肠溶性的和/或基于如上所定义的丙烯酸酯聚合物(例如l30-d55)。将优选fr颗粒热熔挤出。优选fr颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些fr颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500，000至15，000，000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，-内包衣，优选为基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶薄膜包衣，和-外包衣，优选为稍微延迟体外溶出，优选基于丙烯酸酯聚合物，更优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如l30-d55)的包衣。此类fr颗粒的特别优选的实施方案j1至j6概括于下表中(所有百分比是相对于fr颗粒的总重量的)：此类fr颗粒的另外的特别优选的实施方案k1至k6概括于下表中(所有百分比是相对于fr颗粒的总重量的)：此类fr颗粒的另外的特别优选的实施方案l1至l6概括于下表中(所有百分比是相对于fr颗粒的总重量的)：一种或多种pr颗粒：根据本发明的药物剂型包含至少一种cr颗粒，其提供药理活性化合物的控释。出于本说明书的目的，“控释”分别意指非速释和非快速释放。控释是指时间依赖性释放，即定时释放，具有几种不同的变化形式，诸如延长释放(持续释放、缓释)以及延迟释放和延缓释放。控释的区别在于，其不仅延长作用，而且其还试图将药物水平维持在治疗窗内，以避免在摄入或注射后药物浓度出现潜在的危险峰值，并使治疗效率最大化。因此，控释可分为延迟释放/延缓释放和延长释放(持续释放，缓释)。出于本说明书的目的，“延长释放”是使药物随时间推移溶解药物以便更缓慢和更稳定地释放到血液中的机制。优选地，当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述至少一种控释颗粒和所述大量控释颗粒分别提供药理活性化合物的控释，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、更优选至多40wt.-％、还更优选至多30wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述至少一种控释颗粒和所述大量控释颗粒中的药理活性化合分别已被释放。根据本发明的优选实施方案，所述药物剂型包含单种cr颗粒或数种cr颗粒(2、3或4种控释颗粒)，其中单个的cr颗粒优选比单个ir颗粒大得多和/或重得多。优选地，所述单种cr颗粒或所述数种cr颗粒的组中内的每一个单个cr颗粒的总重量为至少20mg，更优选至少50mg，还更优选至少75mg，再更优选至少100mg，最优选至少125mg，特别是至少150mg。根据本发明该实施方案的一种或多种颗粒形成一种或多种cr颗粒的亚组，即一种或多种延长释放颗粒(一种或多种pr颗粒)。根据本发明的一种或多种pr颗粒与一种或多种cr颗粒的其它亚组，即与延迟释放颗粒(dr颗粒)和与延缓释放颗粒(or颗粒)相异在于其较大的尺寸和/或重量和/或在于未给它们提供肠溶包衣。优选地，当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，一种或多种pr颗粒提供药理活性化合物的延长释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、更优选至多40wt.-％、还更优选至多30wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在一种或多种所述pr颗粒中的药理活性化合物已被释放；优选地，pr颗粒或数种pr颗粒的组中内的每一个单个pr颗粒的总重量为至少20mg，更优选至少50mg，还更优选至少100mg，再更优选至少150mg，最优选至少200mg。在优选实施方案中，少数pr颗粒的组中的每一个单个pr颗粒的总重量在150±100mg，优选150±50mg，或200±100mg，优选200±50mg；或250±100mg，优选250±50mg；或300±100mg，优选300±50mg；或350±100mg，优选350±50mg的范围内。在优选实施方案中，根本不对一种或多种pr颗粒进行薄膜包衣。在另一个优选实施方案中，对一种或多种pr颗粒进行薄膜包衣，但是所述pr颗粒不包含肠溶包衣，即该包衣是非肠溶性的。因此，可以任选地为根据本发明的一种或多种pr颗粒部分或完全提供不延迟体外溶出的常规包衣。优选用不延迟体外溶出的常规薄膜包衣组合物对根据本发明的一种或多种pr颗粒进行薄膜包衣。这些不会延迟体外溶出的薄膜包衣优选是无功能的，即非肠溶性的。合适的包衣是商购可得的，并且基于例如聚乙烯醇(pva，例如pink)。当用不延迟体外溶出的非肠溶包衣材料对pr颗粒进行薄膜包被时，基于pr颗粒的总重量，不延迟体外溶出的干的非肠溶包衣的含量优选为至多15wt.-％，更优选至多14wt.-％，还更优选至多13.5wt.-％，再更优选至多13wt.-％，最优选至多12.5wt.-％，特别是至多12wt.-％。药理活性化合物从一种或多种pr颗粒的药物释放优选地基本上依赖于其内包埋有药理活性化合物的基质的侵蚀和扩散。优选地，所述基质包括聚环氧烷。因此，药理活性化合物从一种或我多种pr颗粒的延长释放优选地取决于其尺寸和从芯至释放介质中的相应延长的扩散途径。优选地，延长释放基于基质阻滞，其中其内包埋有药理活性化合物的阻滞基质优选包含任选地与另外的聚合物(尤其是纤维素醚诸如羟丙基甲基纤维素)组合的聚环氧烷。将优选pr颗粒热熔挤出。优选pr颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些pr颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，-任选地，另一种聚合物，优选为纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素。此类pr颗粒的特别优选的实施方案m1至m6概括于下表中(所有百分比是相对于pr颗粒的总重量的)：将优选pr颗粒热熔挤出。优选pr颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些pr颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，-任选地，另一种聚合物，优选为纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素。此类pr颗粒的特别优选的实施方案n1至n6概括于下表中(所有百分比是相对于pr颗粒的总重量的)：dr颗粒：根据本发明的另一个优选实施方案，药物剂型包含大量cr颗粒，其被肠溶包衣包被，从而使得该颗粒成为dr颗粒。优选地，每个所述dr颗粒的个体重量小于20mg，更优选不超过10mg。大量dr颗粒提供药理活性化合物的延迟释放。出于本说明书的目的，“延迟释放”是指不会立即崩解并将一种或多种活性成分释放到体内的口服药物。根据本发明的dr颗粒优选被肠溶包衣，使得它们溶解在肠中而不是胃中。当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量dr颗粒提供药理活性化合物的延迟释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、更优选至多40wt.-％、还更优选至多30wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量dr颗粒中的药理活性化合物已被释放；当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量dr颗粒提供药理活性化合物的延迟释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，当在120分钟后将释放介质从最初的ph为1.2的人工胃液改变成随后的ph为6.8的人工肠液时，在180分钟后，优选至少20wt.-％、更优选至少22.5wt.-％、还更优选至少25wt.-％、再更优选至少27.5wt.-％、最优选至少30wt.-％的最初包含在所述大量dr颗粒中的药理活性化合已被释放。优选地，为根据本发明的dr颗粒部分或完全提供肠溶包衣。优选用常规肠溶包衣组合物对根据本发明的dr颗粒进行薄膜包衣。合适的肠溶包衣材料是商购可得的(例如在商标下)。肠溶包衣组合物通常包含聚合物、增塑剂、着色剂等。合适的聚合物包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯。优选地，基于dr颗粒的总重量，根据本发明的dr颗粒的干的肠溶包衣的含量为至少12wt.-％，更优选至少13wt.-％，还更优选至少14wt.-％，再更优选至少15wt.-％，最优选至少16wt.-％，特别是至少17wt.-％。这是dr颗粒与fr颗粒相比的显著差异，所述fr颗粒又通常具有较低含量的肠溶包衣材料。优选地，肠溶包衣还提供对乙醇水溶液中的剂量倾泻的抵抗。这可以优选地通过基于不同包衣材料的两层(即内层和外层)来实现。因此，肠溶包衣优选包含内层和外层。优选地，肠溶包衣由内层和外层组成。在优选实施方案中，首先为dr颗粒提供一层非肠溶材料(例如基于聚乙烯醇或基于羟丙基甲基纤维素(例如pink))，然后将包括内层和外层的肠溶包衣施加到所述非肠溶材料层上。出于本说明书的目的，这种任选的非肠溶材料层不属于肠溶包衣(例如，对肠溶包衣的总重量没有贡献)，而是单独的包衣。优选地，当单独测试时，所述大量dr颗粒提供体外释放谱(通过未配备沉降片的桨装置以50rpm在37±5℃下于900ml释放介质中在最初的2小时在ph1.2下且随后在ph6.8下测量的)；其中80wt.-％的最初包含在dr颗粒中的药理活性化合物的体外释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中更晚实现。优选地，80wt.-％的最初包含在dr颗粒中的药理活性化合物的体外释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中晚至少15分钟后，更优选晚至少30分钟，还更优选晚至少45分钟，再更优选晚至少60分钟，甚至更优选晚至少75分钟，最优选晚至少90分钟实现。例如，当在给定条件下80wt.-％的最初包含在dr颗粒中的药理活性化合物的体外释放在非乙醇释放介质中在例如157分钟后实现，80wt.-％的最初包含在dr颗粒中的药理活性化合物的体外释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中晚至少15分钟实现，即在157分钟+15分钟＝172分钟后实现。优选地，这种包衣包含含有水胶体的内层。水胶体是长链聚合物(多糖和蛋白质)的异质组，其特征在于其的分散在水中时形成粘性分散体和/或凝胶的特性。出于本说明书的目的，水胶体优选选自由以下组成的组：藻酸、藻酸的生理上可接受的盐、琼脂、阿拉伯木聚糖、角叉菜胶(例如κ-角叉菜胶)、凝胶多糖(curdlan)、明胶、结冷胶、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、果胶、威兰(wellan)和黄原胶；更优选为藻酸、藻酸的生理上可接受的盐、角叉菜胶和黄原胶；最优选为藻酸的生理上可接受的盐(例如藻酸钠或藻酸的另一种盐)。藻酸的其它生理上可接受的盐包括钾盐、铵盐、镁盐和钙盐。优选地，藻酸的盐是藻酸钠。出本说明书的目的，这种内层属于肠溶包衣。除了藻酸盐(优选藻酸钠)以外，内层还可包含一种或多种赋形剂。优选地，内层包含滑石粉。优选地，藻酸盐(优选藻酸钠)与滑石粉的相对重量比在3∶1至1∶1，更优选2.5∶1至1.5∶1的范围内，还更优选为约2∶1。优选地，基于dr颗粒的总重量，内层的重量含量为至少7.0wt.-％、或至少8.0wt.-％、或至少9.0wt.-％、或至少10wt.-％、或至少11wt.-％、或至少12wt.-％、或至少13wt.-％、至少14wt.-％、或至少15wt.-％、或至少16wt.-％、或至少17wt.-％、或至少18wt.-％或至少19wt.-％。优选地，基于dr颗粒的总重量，内层的重量含量为至多27wt.-％、或至多26wt.-％、或至多25wt.-％、或至多24wt.-％、或至多23wt.-％、或至多22wt.-％、至多21wt.-％、或至多20wt.-％、或至多19wt.-％、或至多18wt.-％、或至多17wt.-％或至多16wt.-％。优选地，基于dr颗粒的总重量，内层的重量含量在10至25wt.-％的范围内，更优选在15至20wt.-％的范围内。在优选实施方案中，基于dr颗粒的总重量，内层的重量含量在10±3wt.-％、或11±3wt.-％、或12±3wt.-％、或13±3wt.-％、或14±3wt.-％、或15±3wt.-％、或16±3wt.-％、或17±3wt.-％、或18±3wt.-％、或19±3wt.-％、或20±3wt.-％、或21±3wt.-％、或22±3wt.-％、或23±3wt.-％、或24±3wt.-％、10±2wt.-％、或11±2wt.-％、或12±2wt.-％、或13±2wt.-％、或14±2wt.-％、或15±2wt.-％、或16±2wt.-％、或17±2wt.-％、或18±2wt.-％、或19±2wt.-％、或20±2wt.-％、或21±2wt.-％、或22±2wt.-％、或23±2wt.-％、或24±2wt.-％、10±1wt.-％、或11±1wt.-％、或12±1wt.-％、或13±1wt.-％、或14±1wt.-％、或15±1wt.-％、或16±1wt.-％、或17±1wt.-％、或18±1wt.-％、或19±1wt.-％、或20±1wt.-％、或21±1wt.-％、或22±1wt.-％、或23±1wt.-％、或24±1wt.-％的范围内。优选地，这种包衣包含含有丙烯酸酯聚合物的外层。优选地，丙烯酸酯聚合物是无规共聚物。出本说明书的目的，这种外层属于肠溶包衣。优选地，丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与一种或两种选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚单体的组合的单体混合物。在优选实施方案中，丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的组合的单体混合物。优选地，肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层，接着是含有甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的外层。优选地，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的游离羧基与酯基的比率在3∶1至1∶3，更优选2∶1至1∶2的范围内。在另一个优选实施方案中，丙烯酸酯聚合物衍生自包含甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的组合的单体混合物。优选地，肠溶包衣包含含有藻酸钠或藻酸的另一种盐的内层，接着是含有基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的外层。优选地，阴离子共聚物的游离羧基与酯基的比率在1∶8至1∶12，更优选1∶9至1∶11的范围内。优选地，丙烯酸酯聚合物的重均分子量为至少50,000g/mol，或至少100,000g/mol，或至少150,000g/mol，或至少200,000g/mol，或至少250,000g/mol。优选地，丙烯酸酯聚合物的重均分子量为至多500,000g/mol，或至多450,000g/mol，或至多400,000g/mol，或至多350,000g/mol，或至多300,000g/mol。优选地，丙烯酸酯聚合物的重均分子量在200,000至400,000g/mol的范围内，更优选在250,000至350,000g/mol的范围内。优选地，基于dr颗粒的总重量，外层的重量含量为至少12wt.-％、或至少13wt.-％、或至少14wt.-％、或至少15wt.-％、或至少16wt.-％、或至少17wt.-％、或至少18wt.-％、或至少19wt.-％、至少20wt.-％、或至少21wt.-％、或至少22wt.-％、或至少23wt.-％、或至少24wt.-％、或至少25wt.-％或至少26wt.-％。优选地，基于dr颗粒的总重量，外层的重量含量为至多35wt.-％、或至多34wt.-％、或至多33wt.-％、或至多32wt.-％、或至多31wt.-％、或至多30wt.-％、至多29wt.-％、至多28wt.-％、或至多27wt.-％、或至多26wt.-％、或至多25wt.-％、或至多24wt.-％、或至多19wt.-％或至多18wt.-％。优选地，基于dr颗粒的总重量，外层的重量含量在15至35wt.-％的范围内，更优选在20至30wt.-％的范围内。在优选实施方案中，基于dr颗粒的总重量，外层的重量含量在15±10wt.-％、或16±10wt.-％、或17±10wt.-％、或18±10wt.-％、或19±10wt.-％、或20±10wt.-％、或21±10wt.-％、或22±10wt.-％、或23±10wt.-％、或24±10wt.-％、或25±10wt.-％、或26±10wt.-％、或27±10wt.-％、或28±10wt.-％、或29±10wt.-％、或30±10wt.-％、或31±10wt.-％、或32±10wt.-％、15±8wt.-％、或16±8wt.-％、或17±8wt.-％、或18±8wt.-％、或19±8wt.-％、或20±8wt.-％、或21±8wt.-％、或22±8wt.-％、或23±8wt.-％、或24±8wt.-％、或25±8wt.-％、或26±8wt.-％、或27±8wt.-％、或28±8wt.-％、或29±8wt.-％、或30±8wt.-％、或31±8wt.-％、或32±8wt.-％、15±5wt.-％、或16±5wt.-％、或17±5wt.-％、或18±5wt.-％、或19±5wt.-％、或20±5wt.-％、或21±5wt.-％、或22±5wt.-％、或23±5wt.-％、或24±5wt.-％、或25±5wt.-％、或26±5wt.-％、或27±5wt.-％、或28±5wt.-％、或29±5wt.-％、或30±5wt.-％、或31±5wt.-％、或32±5wt.-％的范围内。在优选实施方案中，基于dr颗粒的总重量，外层的重量含量在15±3wt.-％、或16±3wt.-％、或17±3wt.-％、或18±3wt.-％、或19±3wt.-％、或20±3wt.-％、或21±3wt.-％、或22±3wt.-％、或23±3wt.-％、或24±3wt.-％、或25±3wt.-％、或26±3wt.-％、或27±3wt.-％、或28±3wt.-％、或29±3wt.-％、或30±3wt.-％、或31±3wt.-％、或32±3wt.-％、15±2wt.-％、或16±2wt.-％、或17±2wt.-％、或18±2wt.-％、或19±2wt.-％、或20±2wt.-％、或21±2wt.-％、或22±2wt.-％、或23±2wt.-％、或24±2wt.-％、或25±2wt.-％、或26±2wt.-％、或27±2wt.-％、或28±2wt.-％、或29±2wt.-％、或30±2wt.-％、或31±2wt.-％、或32±2wt.-％、15±1wt.-％、或16±1wt.-％、或17±1wt.-％、或18±1wt.-％、或19±1wt.-％、或20±1wt.-％、或21±1wt.-％、或22±1wt.-％、或23±1wt.-％、或24±1wt.-％、或25±1wt.-％、或26±1wt.-％、或27±1wt.-％、或28±1wt.-％、或29±1wt.-％、或30±1wt.-％、或31±1wt.-％、或32±1wt.-％的范围内。优选地，这种肠溶包衣包含丙烯酸酯聚合物或共聚物的外层，其优选为无规共聚物。优选地，丙烯酸酯聚合物或共聚物基于甲基丙烯酸与一种或两种选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚单体的组合。优选地，丙烯酸酯聚合物或共聚物的重均分子量在优选通过尺寸排阻色谱测定的200,000至400,000g/mol的范围内，更优选在250,000至350,000g/mol的范围内。在特别优选的实施方案中，这样的肠溶包衣包含藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯聚合物或共聚物的外层，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(二元共聚物)，优选为无规共聚物，诸如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，其优选具有在3∶1至1∶3、更优选2∶1至1∶2的范围内、特别是约1∶1的游离羧基与酯基的比率；和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的250,000至400,000g/mol、更优选300,000至350,000g/mol的范围内的重均分子量(例如l100-55、l30d-55或plasacryltmhtp20)。在另一个特别优选的实施方案中，这样的肠溶包衣包含藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯聚合物或共聚物的外层，例如基于丙烯酸甲基、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，即丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(三元共聚物)，优选为无规共聚物，其优选具有在1∶8至1∶12、更优选1∶9至1∶11的范围内、特别是约1∶10的游离羧基与酯基的比率；和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的200,000至400,000g/mol、更优选250,000至300,000g/mol的范围内的重均分子量(例如fs30d或plasacryltmt20)。在又一个特别优选的实施方案中，这种肠溶包衣包括藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯聚合物或共聚物的外层，例如基于甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，即甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(二元共聚物)，优选为无规共聚物，其优选具有选自以下的范围的游离羧基与酯基的比率(i)3∶1至1∶3，更优选2∶1至1∶2，特别是约1∶1(例如l100或l12，5)；或(ii)2∶1至1∶4，更优选1∶1至1∶3，特别是约1∶2(例如s100或s12，5)；和/或在任一情况下，优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的50,000至200,000g/mol，更优选在100,000至150,000g/mol的范围内的重均分子量。在优选实施方案中，这种肠溶包衣包含藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是两种或更多种不同丙烯酸酯聚合物或共聚物的混合物的外层，其中所述混合物优选包含第一丙烯酸酯共聚物和第二丙烯酸酯共聚物，其独立地选自由以下组成的组：如上定义的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、如上定义的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物以及如上定义的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；优选地，其中第一丙烯酸酯共聚物与第二丙烯酸酯共聚物的相对重量比在10∶1至1∶10、或10∶1至1.1∶1、或1∶10至1∶1.1；更优选5∶1至1∶5、或5∶1至1.1∶1、或1∶5至1∶1.1；还更优选2∶1至1∶2、或2∶1至1.1∶1、或1∶2至1∶1.1的范围内。在优选实施方案中，-第一丙烯酸酯共聚物是如上定义的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，第二丙烯酸酯共聚物是如上定义的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；或-第一丙烯酸酯共聚物是如上定义的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，第二丙烯酸酯共聚物是如上定义的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；或-第一丙烯酸酯共聚物是如上定义的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，第二丙烯酸酯共聚物是如上定义的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。可用于在藻酸钠内层进行外涂的替代丙烯酸酯聚合物或共聚物包括但不限于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(例如k)和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如n，诸如ne30d)。除了丙烯酸酯聚合物以外，外层还可包含一种或多种赋形剂。优选地，外层包含滑石粉。优选地，丙烯酸聚合物与滑石粉的相对重量比在9∶1至4∶1，更优选8∶1至5∶1的范围内，还更优选为约7∶1至6∶1。优选地，外层包含增塑剂，优选柠檬酸三乙酯。优选地，丙烯酸聚合物与增塑剂的相对重量比在25∶1至15∶1，更优选22∶1至18∶1，还更优选为约21∶1至19∶1的范围内。提供对乙醇水溶液中的剂量倾泻的抵抗的特别优选的肠溶包衣组合物由evonik商业化为add。优选地，可用肠溶包衣对根据本发明的dr颗粒进行薄膜包衣，所述肠溶包衣包含-藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯(例如)聚合物的外层，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)(例如l30d-55)；或-藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯(例如)聚合物的外层，例如甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶10)(例如fs30d)；或-藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯(例如)聚合物的外层，例如甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(1∶1)(例如l100或l12，5)；或-藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是丙烯酸酯(例如)聚合物的外层，例如甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(1∶2)(例如s100或s12，5)；或-藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是第一丙烯酸酯(例如)聚合物与第二丙烯酸酯(例如)聚合物的混合物的外层，它们独立地选自由以下组成的组：甲乙基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶10)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(1∶1)和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(1∶2)。当用肠溶包衣材料(dr颗粒)对颗粒进行薄膜包衣时，基于dr颗粒的总重量，干肠溶包衣的含量优选为至多30wt.-％，更优选至多29wt.-％，还更优选至多28wt.-％，再更优选至多27wt.-％，最优选至多26wt.-％，特别是至多25wt.-％。令人惊讶地发现，体外释放特性，尤其还有与非乙醇介质相比在乙醇介质中的体外释放特性，可以通过以下方面来调节(i)形成肠溶包衣内层的材料的化学性质；(ii)形成肠溶包衣内层的材料的绝对量；(iii)形成肠溶包衣外层的材料的化学性质；(iv)形成肠溶包衣外层的材料的绝对量；和/或(v)形成肠溶包衣内层的材料的绝对量与形成肠溶包衣外层的材料的绝对量的相对重量比。优选地，基于肠溶包衣的总重量以及基于dr颗粒的总重量，肠溶包衣的重量含量为至少30wt.-％、或至少31wt.-％、或至少32wt.-％、或至少33wt.-％、或至少34wt.-％、或至少35wt.-％、或至少36wt.-％、至少37wt.-％、或至少38wt.-％、或至少39wt.-％、或至少40wt.-％。优选地，基于肠溶包衣的总重量以及基于dr颗粒的总重量，肠溶包衣的重量含量为至多50wt.-％、或至多49wt.-％、或至多48wt.-％、或至多47wt.-％、或至多46wt.-％、或至多45wt.-％、至多44wt.-％、或至多43wt.-％、或至多42wt.-％、或至多41wt.-％。在优选实施方案中，基于肠溶包衣的总重量以及基于dr颗粒的总重量，肠溶包衣的重量含量在33±3wt.-％、或34±3wt.-％、或35±3wt.-％、或36±3wt.-％、或37±3wt.-％、或38±3wt.-％、或39±3wt.-％、或40±3wt.-％、或41±3wt.-％、或42±3wt.-％、或43±3wt.-％、或44±3wt.-％、或45±3wt.-％、或46±3wt.-％、或47±3wt.-％、33±2wt.-％、或34±2wt.-％、或35±2wt.-％、或36±2wt.-％、或37±2wt.-％、或38±2wt.-％、或39±2wt.-％、或40±2wt.-％、或41±2wt.-％、或42±2wt.-％、或43±2wt.-％、或44±2wt.-％、或45±2wt.-％、或46±2wt.-％、或47±2wt.-％、33±1wt.-％、或34±1wt.-％、或35±1wt.-％、或36±1wt.-％、或37±1wt.-％、或38±1wt.-％、或39±1wt.-％、或40±1wt.-％、或41±1wt.-％、或42±1wt.-％、或43±1wt.-％、或44±1wt.-％、或45±1wt.-％、或46±1wt.-％、或47±1wt.-％的范围内。优选地，外层的重量超过内层的重量。优选地，基于外层的总重量以及基于内层的总重量，外层与内层的相对重量比在0.8∶1.0至1.8∶1.0，更优选0.9∶1.0至1.7∶1.0，还更优选1.0∶1.0至1.6∶1.0，再更优选1.1∶1.0至1.5∶1.0，甚至更优选1.2∶1.0至1.4∶1.0的范围内，最优选为约1.3∶1.0。优选地，外层的总重量为内层的总重量的至少1.5倍，更优选高至少1.7倍，还更优选至少1.9倍。将优选dr颗粒热熔挤出。优选dr颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些dr颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，-任选地基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶薄膜包衣，和-肠溶衣，优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。肠溶包衣，优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。此类dr颗粒的特别优选的实施方案o1至o6概括于下表中(所有百分比是相对于dr颗粒的总重量的)：将优选dr颗粒热熔挤出。优选dr颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些dr颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，-任选地基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶包衣，-内肠溶包衣层，优选基于藻酸盐，优选基于藻酸钠，和-外肠溶包衣层，优选基于丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯聚合物的混合物。当dr颗粒包含非肠溶包衣以及包含内层和外层的肠溶包衣时，优选首先施加非肠溶包衣，然后施加肠溶包衣的内层，接着施加肠溶包衣的第二层，使得所述肠溶包衣的第二层优选形成包被的dr颗粒的最外层。此类dr颗粒的特别优选的实施方案p1至p6概括于下表中(所有百分比是相对于dr颗粒的总重量的)：此类dr颗粒的特别优选的实施方案q1至q6概括于下表中(所有百分比是相对于dr颗粒的总重量的)：此类dr颗粒的特别优选的实施方案r1至r6概括于下表中(所有百分比是相对于dr颗粒的总重量的)：此类dr颗粒的特别优选的实施方案s1至s6概括于下表中(所有百分比是相对于dr颗粒的总重量的)：优选地，每个所述dr颗粒的个体重量小于20mg，更优选不超过15mg，还更优选不超过10mg，再更优选不超过7.5mg，最优选不超过5.0mg。特别地不超过2.5mg。根据该实施方案，药物剂型优选不包含一种或多种pr颗粒(参见上文)。因此，根据该优选实施方案，药物剂型包含大量ir颗粒与大量dr颗粒的组合，但是优选既不包含单个pr颗粒也不包含几个pr颗粒。or颗粒：在优选实施方案中，用进一步延迟体外溶出并且包含两种不同的丙烯酸酯聚合物的混合物的肠溶包衣包被cr颗粒，从而使颗粒成为延缓释放颗粒(or颗粒)。所述包衣可具有单层或具有不止一层，例如两层。用于or颗粒的合适的包衣材料是商购可得的。优选地，每个所述or颗粒的个体重量小于20mg，更优选不超过10mg。大量or颗粒提供药理活性化合物的延缓释放。出于本说明书的目的，“延缓释放”是指不会立即崩解并将一种或多种活性成分释放到体内的口服药物。出于本说明书的目的，延缓释放优选甚至比延迟释放更加延迟。根据本发明的or颗粒优选被肠溶包衣，使得它们溶解在肠中而不是胃中。当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量or颗粒提供药理活性化合物的延缓释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，在ph为1.2的人工胃液中30分钟后，少于50％、更优选至多40wt.-％、还更优选至多30wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量or颗粒中的药理活性化合物已被释放。当单独测试时(即在其它类型和性质的颗粒不存在的情况下)，所述大量or颗粒提供药理活性化合物的延缓释放，使得在体外条件下，根据欧洲药典，当在120分钟后将释放介质从最初的ph为1.2的人工胃液改变成随后的ph为6.8的人工肠液时，在180分钟后，优选少于20wt.-％、更优选至多17.5wt.-％、还更优选至多15wt.-％、再更优选至多10wt.-％的最初包含在所述大量or颗粒中的药理活性化合已被释放。优选地，基于or颗粒的总重量，根据本发明的or颗粒的干的肠溶包衣的含量为至少12wt.-％，更优选至少13wt.-％，还更优选至少14wt.-％，再更优选至少15wt.-％，最优选至少16wt.-％，特别是至少17wt.-％。这是or颗粒与fr颗粒相比的显著差异，所述fr颗粒又通常具有较低含量的肠溶包衣材料。优选地，将在上文中已针对根据本发明的dr颗粒所定义的所有优选实施方案类似地应用于根据本发明的or颗粒。在优选实施方案中，or颗粒的这种肠溶包衣包含藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层，接着是两种或更多种不同丙烯酸酯聚合物或共聚物的混合物的外层，其中所述混合物优选包含第一丙烯酸酯聚合物和第二丙烯酸酯聚合物，所述第一和第二其丙烯酸酯聚合物独立地选自由以下组成的组-如上定义的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，-如上定义的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，-如上定义的-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。在优选实施方案中，-第一丙烯酸酯聚合物是如上定义的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，第二丙烯酸酯共聚物是如上定义的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；或-第一丙烯酸酯聚物是如上定义的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，第二丙烯酸酯共聚物是如上定义的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。根据根据本发明的or颗粒的特别优选的实施方案，(i)第一丙烯酸酯聚合物是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，即丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(三元共聚物)，优选为无规共聚物，其优选具有在1∶8至1∶12、更优选1∶9至1∶11的范围内、特别是约1∶10的游离羧基与酯基的比率；和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的200,000至400,000g/mol、更优选250,000至300,000g/mol的范围内的重均分子量(例如fs30d或plasacryltmt20)；和/或(ii)第二丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(二元共聚物)，优选为无规共聚物，诸如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，其优选具有在3∶1至1∶3、更优选2∶1至1∶2的范围内、特别是约1∶1的游离羧基与酯基的比率；和/或优选具有在优选通过尺寸排阻色谱测定的250,000至400,000g/mol、更优选300,000至350,000g/mol的范围内的重均分子量(例如l100-55、l30d-55或plasacryltmhtp20)。第一丙烯酸酯聚合物与第二丙烯酸酯聚合物的相对重量比优选在81∶19至99∶1、或82∶18至98∶2、或83∶17至97∶3、或84∶16至96∶4、或85∶15至95∶5、或86∶14至94∶6、或87∶13至93∶7、或88∶12至92∶8、或89∶11至91∶9的范围内，或为约90∶10。将优选or颗粒热熔挤出。优选or颗粒包含刺激剂(优选苯丙胺或其生理上可接受的盐，更优选硫酸苯丙胺)作为药理活性化合物。优选地，这些or颗粒包含-聚环氧烷，其为重均分子量在500,000至15,000,000g/mol的范围内的聚环氧乙烷，-崩解剂，优选为淀粉或预处理的淀粉，优选为预胶化淀粉，-任选地增塑剂，优选为聚乙二醇，-任选地抗氧化剂，优选为α-生育酚，-任选地酸，优选为柠檬酸，-任选地基于羟丙基甲基纤维素或基于聚乙烯醇的非肠溶包衣，-内肠溶包衣层，优选基于藻酸盐，优选基于藻酸钠，和-外肠溶包衣层，优选基于第一丙烯酸酯聚合物和第二丙烯酸酯聚合物的混合物，优选其中第一丙烯酸酯聚合物是丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，第二丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，优选地其中第一丙烯酸酯聚合物与第二丙烯酸酯聚合物的相对重量比优选在85∶15至95∶5、或87∶13至93∶7、或89∶11至91∶9的范围内，或为约90∶10。此类or颗粒的特别优选的实施方案t1至t6概括于下表中(所有百分比是相对于or颗粒的总重量的)：此类or颗粒的特别优选的实施方案u1至u6概括于下表中(所有百分比是相对于or颗粒的总重量的)：优选地，每个所述or颗粒的个体重量小于20mg，更优选不超过15mg，还更优选不超过10mg，再更优选不超过7.5mg，最优选不超过5.0mg，特别地不超过2.5mg。根据该实施方案，药物剂型优选不包含一种或多种or颗粒(参见上文)。因此，根据该优选实施方案，药物剂型包含大量ir颗粒与大量or颗粒的组合，但优选既不包含单个pr颗粒也不包含几个pr颗粒。不同颗粒的相互组合如将在下文中更详细地解释的，在优选实施例中，本发明涉及以下各项的组合：(i)大量速释颗粒和至少一种延长释放颗粒(ir颗粒+pr颗粒)；(ii)大量速释颗粒和大量延迟释放颗粒(ir颗粒+dr颗粒)；(iii)大量速释颗粒和大量延缓释放颗粒(ir颗粒+or颗粒)；(iv)大量快速释放颗粒和至少一种延长释放颗粒(fr颗粒+pr颗粒)；(v)大量快速释放颗粒和大量延迟释放颗粒(fr颗粒+dr颗粒)；以及(vi)大量快速释放颗粒和大量延缓释放颗粒(fr颗粒+or颗粒)；根据优选实施方案，根据本发明的药物剂型包含大量ir颗粒与单个或几个pr颗粒的组合，但优选既不包含fr颗粒也不包含dr颗粒和or颗粒。优选地，ir颗粒符合上述实施方案a1至a6、或b1至b6、或c1至c6、或d1至d6、或e1至e6、或f1至f6中的任一个，然而一种或多种pr颗粒符合上述实施方案m1至m6、或n1至n6中的任一个。实施例的优选个性化组合是：a1+m1，a1+m2，a1+m3，a1+m4，a1+m5，a1+m6；a2+m1，a2+m2，a2+m3，a2+m4，a2+m5，a2+m6；a3+m1，a3+m2，a3+m3，a3+m4，a3+m5，a3+m6；a4+m1，a4+m2，a4+m3，a4+m4，a4+m5，a4+m6；a5+m1，a5+m2，a5+m3，a5+m4，a5+m5，a5+m6；a6+m1，a6+m2，a6+m3，a6+m4，a6+m5，a6+m6；a1+n1，a1+n2，a1+n3，a1+n4，a1+n5，a1+n6；a2+n1，a2+n2，a2+n3，a2+n4，a2+n5，a2+n6；a3+n1，a3+n2，a3+n3，a3+n4，a3+n5，a3+n6；a4+n1，a4+n2，a4+n3，a4+n4，a4+n5，a4+n6；a5+n1，a5+n2，a5+n3，a5+n4，a5+n5，a5+n6；a6+n1，a6+n2，a6+n3，a6+n4，a6+n5，a6+n6；b1+m1，b1+m2，b1+m3，b1+m4，b1+m5，b1+m6；b2+m1，b2+m2，b2+m3，b2+m4，b2+m5，b2+m6；b3+m1，b3+m2，b3+m3，b3+m4，b3+m5，b3+m6；b4+m1，b4+m2，b4+m3，b4+m4，b4+m5，b4+m6；b5+m1，b5+m2，b5+m3，b5+m4，b5+m5，b5+m6；b6+m1，b6+m2，b6+m3，b6+m4，b6+m5，b6+m6；b1+n1，b1+n2，b1+n3，b1+n4，b1+n5，b1+n6；b2+n1，b2+n2，b2+n3，b2+n4，b2+n5，b2+n6；b3+n1，b3+n2，b3+n3，b3+n4，b3+n5，b3+n6；b4+n1，b4+n2，b4+n3，b4+n4，b4+n5，b4+n6；b5+n1，b5+n2，b5+n3，b5+n4，b5+n5，b5+n6；b6+n1，b6+n2，b6+n3，b6+n4，b6+n5，b6+n6；c1+m1，c1+m2，c1+m3，c1+m4，c1+m5，c1+m6；c2+m1，c2+m2，c2+m3，c2+m4，c2+m5，c2+m6；c3+m1，c3+m2，c3+m3，c3+m4，c3+m5，c3+m6；c4+m1，c4+m2，c4+m3，c4+m4，c4+m5，c4+m6；c5+m1，c5+m2，c5+m3，c5+m4，c5+m5，c5+m6；c6+m1，c6+m2，c6+m3，c6+m4，c6+m5，c6+m6；c1+n1，c1+n2，c1+n3，c1+n4，c1+n5，c1+n6；c2+n1，c2+n2，c2+n3，c2+n4，c2+n5，c2+n6；c3+n1，c3+n2，c3+n3，c3+n4，c3+n5，c3+n6；c4+n1，c4+n2，c4+n3，c4+n4，c4+n5，c4+n6；c5+n1，c5+n2，c5+n3，c5+n4，c5+n5，c5+n6；c6+n1，c6+n2，c6+n3，c6+n4，c6+n5，c6+n6；d1+m1，d1+m2，d1+m3，d1+m4，d1+m5，d1+m6；d2+m1，d2+m2，d2+m3，d2+m4，d2+m5，d2+m6；d3+m1，d3+m2，d3+m3，d3+m4，d3+m5，d3+m6；d4+m1，d4+m2，d4+m3，d4+m4，d4+m5，d4+m6；d5+m1，d5+m2，d5+m3，d5+m4，d5+m5，d5+m6；d6+m1，d6+m2，d6+m3，d6+m4，d6+m5，d6+m6；d1+n1，d1+n2，d1+n3，d1+n4，d1+n5，d1+n6；d2+n1，d2+n2，d2+n3，d2+n4，d2+n5，d2+n6；d3+n1，d3+n2，d3+n3，d3+n4，d3+n5，d3+n6；d4+n1，d4+n2，d4+n3，d4+n4，d4+n5，d4+n6；d5+n1，d5+n2，d5+n3，d5+n4，d5+n5，d5+n6；d6+n1，d6+n2，d6+n3，d6+n4，d6+n5，d6+n6；e1+m1，e1+m2，e1+m3，e1+m4，e1+m5，e1+m6；e2+m1，e2+m2，e2+m3，e2+m4，e2+m5，e2+m6；e3+m1，e3+m2，e3+m3，e3+m4，e3+m5，e3+m6；e4+m1，e4+m2，e4+m3，e4+m4，e4+m5，e4+m6；e5+m1，e5+m2，e5+m3，e5+m4，e5+m5，e5+m6；e6+m1，e6+m2，e6+m3，e6+m4，e6+m5，e6+m6；e1+n1，e1+n2，e1+n3，e1+n4，e1+n5，e1+n6；e2+n1，e2+n2，e2+n3，e2+n4，e2+n5，e2+n6；e3+n1，e3+n2，e3+n3，e3+n4，e3+n5，e3+n6；e4+n1，e4+n2，e4+n3，e4+n4，e4+n5，e4+n6；e5+n1，e5+n2，e5+n3，e5+n4，e5+n5，e5+n6；e6+n1，e6+n2，e6+n3，e6+n4，e6+n5，e6+n6；f1+m1，f1+m2，f1+m3，f1+m4，f1+m5，f1+m6；f2+m1，f2+m2，f2+m3，f2+m4，f2+m5，f2+m6；f3+m1，f3+m2，f3+m3，f3+m4，f3+m5，f3+m6；f4+m1，f4+m2，f4+m3，f4+m4，f4+m5，f4+m6；f5+m1，f5+m2，f5+m3，f5+m4，f5+m5，f5+m6；f6+m1，f6+m2，f6+m3，f6+m4，f6+m5，f6+m6；f1+n1，f1+n2，f1+n3，f1+n4，f1+n5，f1+n6；f2+n1，f2+n2，f2+n3，f2+n4，f2+n5，f2+n6；f3+n1，f3+n2，f3+n3，f3+n4，f3+n5，f3+n6；f4+n1，f4+n2，f4+n3，f4+n4，f4+n5，f4+n6；f5+n1，f5+n2，f5+n3，f5+n4，f5+n5，f5+n6；f6+n1，f6+n2，f6+n3，f6+n4，f6+n5和f6+n6。优选地，在任何上述组合中，所述大量ir颗粒与所述至少一种pr颗粒的相对重量比在5∶95至95∶5、更优选在10∶90至90∶10、还更优选15∶85至85∶15、再更优选20∶80至80∶20、最优选25∶75至75∶25的范围内。根据优选实施方案，根据本发明的药物剂型包含大量ir颗粒与大量dr颗粒的组合，但优选既不包含fr颗粒也不包含pr颗粒和or颗粒。优选地，pr颗粒符合上述实施方案a1至a6、或b1至b6、或c1至c6、或d1至d6、或e1至e6或f1至f6中的任一个，然而一种或多种dr颗粒符合上述实施方案o1至o6、或p1至p6、或q1至q6、或r1至r6或s1至s6中的任一个。实施例的优选个性化组合是：a1+o1，a1+o2，a1+o3，a1+o4，a1+o5，a1+o6；a2+o1，a2+o2，a2+o3，a2+o4，a2+o5，a2+o6；a3+o1，a3+o2，a3+o3，a3+o4，a3+o5，a3+o6；a4+o1，a4+o2，a4+o3，a4+o4，a4+o5，a4+o6；a5+o1，a5+o2，a5+o3，a5+o4，a5+o5，a5+o6；a6+o1，a6+o2，a6+o3，a6+o4，a6+o5，a6+o6；a1+p1，a1+p2，a1+p3，a1+p4，a1+p5，a1+p6；a2+p1，a2+p2，a2+p3，a2+p4，a2+p5，a2+p6；a3+p1，a3+p2，a3+p3，a3+p4，a3+p5，a3+p6；a4+p1，a4+p2，a4+p3，a4+p4，a4+p5，a4+p6；a5+p1，a5+p2，a5+p3，a5+p4，a5+p5，a5+p6；a6+p1，a6+p2，a6+p3，a6+p4，a6+p5，a6+p6；a1+q1，a1+q2，a1+q3，a1+q4，a1+q5，a1+q6；a2+q1，a2+q2，a2+q3，a2+q4，a2+q5，a2+q6；a3+q1，a3+q2，a3+q3，a3+q4，a3+q5，a3+q6；a4+q1，a4+q2，a4+q3，a4+q4，a4+q5，a4+q6；a5+q1，a5+q2，a5+q3，a5+q4，a5+q5，a5+q6；a6+q1，a6+q2，a6+q3，a6+q4，a6+q5，a6+q6；a1+r1，a1+r2，a1+r3，a1+r4，a1+r5，a1+r6；a2+r1，a2+r2，a2+r3，a2+r4，a2+r5，a2+r6；a3+r1，a3+r2，a3+r3，a3+r4，a3+r5，a3+r6；a4+r1，a4+r2，a4+r3，a4+r4，a4+r5，a4+r6；a5+r1，a5+r2，a5+r3，a5+r4，a5+r5，a5+r6；a6+r1，a6+r2，a6+r3，a6+r4，a6+r5，a6+r6；a1+s1，a1+s2，a1+s3，a1+s4，a1+s5，a1+s6；a2+s1，a2+s2，a2+s3，a2+s4，a2+s5，a2+s6；a3+s1，a3+s2，a3+s3，a3+s4，a3+s5，a3+s6；a4+s1，a4+s2，a4+s3，a4+s4，a4+s5，a4+s6；a5+s1，a5+s2，a5+s3，a5+s4，a5+s5，a5+s6；a6+s1，a6+s2，a6+s3，a6+s4，a6+s5，a6+s6；b1+o1，b1+o2，b1+o3，b1+o4，b1+o5，b1+o6；b2+o1，b2+o2，b2+o3，b2+o4，b2+o5，b2+o6；b3+o1，b3+o2，b3+o3，b3+o4，b3+o5，b3+o6；b4+o1，b4+o2，b4+o3，b4+o4，b4+o5，b4+o6；b5+o1，b5+o2，b5+o3，b5+o4，b5+o5，b5+o6；b6+o1，b6+o2，b6+o3，b6+o4，b6+o5，b6+o6；b1+p1，b1+p2，b1+p3，b1+p4，b1+p5，b1+p6；b2+p1，b2+p2，b2+p3，b2+p4，b2+p5，b2+p6；b3+p1，b3+p2，b3+p3，b3+p4，b3+p5，b3+p6；b4+p1，b4+p2，b4+p3，b4+p4，b4+p5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5+s5，f5+s6；f6+s1，f6+s2，f6+s3，f6+s4，f6+s5，和f6+s6。优选地，在任何上述组合中，所述大量ir颗粒与所述大量or颗粒的相对重量比在5∶95至95∶5、更优选在10∶90至90∶10、还更优选15∶85至85∶15、再更优选20∶80至80∶20、最优选25∶75至75∶25的范围内。根据优选实施方案，根据本发明的药物剂型包含大量ir颗粒与大量or颗粒的组合，但优选既不包含fr颗粒也不包含pr颗粒和dr颗粒。优选地，ir颗粒符合上述实施方案a1至a6、或b1至b6、或c1至c6、或d1至d6、或e1至e6或f1至f6中的任一个，然而一种或多种or颗粒符合上述实施方案t1至t6或u1至u6中的任一个。实施例的优选的个性化组合是：a1+t1，a1+t2，a1+t3，a1+t4，a1+t5，a1+t6；a2+t1，a2+t2，a2+t3，a2+t4，a2+t5，a2+t6；a3+t1，a3+t2，a3+t3，a3+t4，a3+t5，a3+t6；a4+t1，a4+t2，a4+t3，a4+t4，a4+t5，a4+t6；a5+t1，a5+t2，a5+t3，a5+t4，a5+t5，a5+t6；a6+t1，a6+t2，a6+t3，a6+t4，a6+t5，a6+t6；a1+u1，a1+u2，a1+u3，a1+u4，a1+u5，a1+u6；a2+u1，a2+u2，a2+u3，a2+u4，a2+u5，a2+u6；a3+u1，a3+u2，a3+u3，a3+u4，a3+u5，a3+u6；a4+u1，a4+u2，a4+u3，a4+u4，a4+u5，a4+u6；a5+u1，a5+u2，a5+u3，a5+u4，a5+u5，a5+u6；a6+u1，a6+u2，a6+u3，a6+u4，a6+u5，a6+u6；b1+t1，b1+t2，b1+t3，b1+t4，b1+t5，b1+t6；b2+t1，b2+t2，b2+t3，b2+t4，b2+t5，b2+t6；b3+t1，b3+t2，b3+t3，b3+t4，b3+t5，b3+t6；b4+t1，b4+t2，b4+t3，b4+t4，b4+t5，b4+t6；b5+t1，b5+t2，b5+t3，b5+t4，b5+t5，b5+t6；b6+t1，b6+t2，b6+t3，b6+t4，b6+t5，b6+t6；b1+u1，b1+u2，b1+u3，b1+u4，b1+u5，b1+u6；b2+u1，b2+u2，b2+u3，b2+u4，b2+u5，b2+u6；b3+u1，b3+u2，b3+u3，b3+u4，b3+u5，b3+u6；b4+u1，b4+u2，b4+u3，b4+u4，b4+u5，b4+u6；b5+u1，b5+u2，b5+u3，b5+u4，b5+u5，b5+u6；b6+u1，b6+u2，b6+u3，b6+u4，b6+u5，b6+u6；c1+t1，c1+t2，c1+t3，c1+t4，c1+t5，c1+t6；c2+t1，c2+t2，c2+t3，c2+t4，c2+t5，c2+t6；c3+t1，c3+t2，c3+t3，c3+t4，c3+t5，c3+t6；c4+t1，c4+t2，c4+t3，c4+t4，c4+t5，c4+t6；c5+t1，c5+t2，c5+t3，c5+t4，c5+t5，c5+t6；c6+t1，c6+t2，c6+t3，c6+t4，c6+t5，c6+t6；c1+u1，c1+u2，c1+u3，c1+u4，c1+u5，c1+u6；c2+u1，c2+u2，c2+u3，c2+u4，c2+u5，c2+u6；c3+u1，c3+u2，c3+u3，c3+u4，c3+u5，c3+u6；c4+u1，c4+u2，c4+u3，c4+u4，c4+u5，c4+u6；c5+u1，c5+u2，c5+u3，c5+u4，c5+u5，c5+u6；c6+u1，c6+u2，c6+u3，c6+u4，c6+u5，c6+u6；d1+t1，d1+t2，d1+t3，d1+t4，d1+t5，d1+t6；d2+t1，d2+t2，d2+t3，d2+t4，d2+t5，d2+t6；d3+t1，d3+t2，d3+t3，d3+t4，d3+t5，d3+t6；d4+t1，d4+t2，d4+t3，d4+t4，d4+t5，d4+t6；d5+t1，d5+t2，d5+t3，d5+t4，d5+t5，d5+t6；d6+t1，d6+t2，d6+t3，d6+t4，d6+t5，d6+t6；d1+u1，d1+u2，d1+u3，d1+u4，d1+u5，d1+u6；d2+u1，d2+u2，d2+u3，d2+u4，d2+u5，d2+u6；d3+u1，d3+u2，d3+u3，d3+u4，d3+u5，d3+u6；d4+u1，d4+u2，d4+u3，d4+u4，d4+u5，d4+u6；d5+u1，d5+u2，d5+u3，d5+u4，d5+u5，d5+u6；d6+u1，d6+u2，d6+u3，d6+u4，d6+u5，d6+u6；e1+t1，e1+t2，e1+t3，e1+t4，e1+t5，e1+t6；e2+t1，e2+t2，e2+t3，e2+t4，e2+t5，e2+t6；e3+t1，e3+t2，e3+t3，e3+t4，e3+t5，e3+t6；e4+t1，e4+t2，e4+t3，e4+t4，e4+t5，e4+t6；e5+t1，e5+t2，e5+t3，e5+t4，e5+t5，e5+t6；e6+t1，e6+t2，e6+t3，e6+t4，e6+t5，e6+t6；e1+u1，e1+u2，e1+u3，e1+u4，e1+u5，e1+u6；e2+u1，e2+u2，e2+u3，e2+u4，e2+u5，e2+u6；e3+u1，e3+u2，e3+u3，e3+u4，e3+u5，e3+u6；e4+u1，e4+u2，e4+u3，e4+u4，e4+u5，e4+u6；e5+u1，e5+u2，e5+u3，e5+u4，e5+u5，e5+u6；e6+u1，e6+u2，e6+u3，e6+u4，e6+u5，e6+u6；f1+t1，f1+t2，f1+t3，f1+t4，f1+t5，f1+t6；f2+t1，f2+t2，f2+t3，f2+t4，f2+t5，f2+t6；f3+t1，f3+t2，f3+t3，f3+t4，f3+t5，f3+t6；f4+t1，f4+t2，f4+t3，f4+t4，f4+t5，f4+t6；f5+t1，f5+t2，f5+t3，f5+t4，f5+t5，f5+t6；f6+t1，f6+t2，f6+t3，f6+t4，f6+t5，f6+t6；f1+u1，f1+u2，f1+u3，f1+u4，f1+u5，f1+u6；f2+u1，f2+u2，f2+u3，f2+u4，f2+u5，f2+u6；f3+u1，f3+u2，f3+u3，f3+u4，f3+u5，f3+u6；f4+u1，f4+u2，f4+u3，f4+u4，f4+u5，f4+u6；f5+u1，f5+u2，f5+u3，f5+u4，f5+u5，f5+u6；f6+u1，f6+u2，f6+u3，f6+u4，f6+u5，和f6+u6。优选地，在任何上述组合中，所述大量ir颗粒与所述至少一种or颗粒的相对重量比在5∶95至95∶5、更优选在10∶90至90∶10、还更优选15∶85至85∶15、再更优选20∶80至80∶20、最优选25∶75至75∶25的范围内。根据优选实施方案，根据本发明的药物剂型包含大量fr颗粒与单个或几个pr颗粒的组合，但优选既不包含ir颗粒也不包含dr颗粒和or颗粒。优选地，fr颗粒符合上述实施方案g1至g6或h1至h6或i1至i6或j1至j6或k1至k6或l1至l6中的任一个，然而一种或多种pr颗粒符合上述实施方案m1至m6或n1至n6中的任一个。实施方案的优选个性化组合是：g1+m1，g1+m2，g1+m3，g1+m4，g1+m5，g1+m6；g2+m1，g2+m2，g2+m3，g2+m4，g2+m5，g2+m6；g3+m1，g3+m2，g3+m3，g3+m4，g3+m5，g3+m6；g4+m1，g4+m2，g4+m3，g4+m4，g4+m5，g4+m6；g5+m1，g5+m2，g5+m3，g5+m4，g5+m5，g5+m6；g6+m1，g6+m2，g6+m3，g6+m4，g6+m5，g6+m6；g1+n1，g1+n2，g1+n3，g1+n4，g1+n5，g1+n6；g2+n1，g2+n2，g2+n3，g2+n4，g2+n5，g2+n6；g3+n1，g3+n2，g3+n3，g3+n4，g3+n5，g3+n6；g4+n1，g4+n2，g4+n3，g4+n4，g4+n5，g4+n6；g5+n1，g5+n2，g5+n3，g5+n4，g5+n5，g5+n6；g6+n1，g6+n2，g6+n3，g6+n4，g6+n5，g6+n6；h1+m1，h1+m2，h1+m3，h1+m4，h1+m5，h1+m6；h2+m1，h2+m2，h2+m3，h2+m4，h2+m5，h2+m6；h3+m1，h3+m2，h3+m3，h3+m4，h3+m5，h3+m6；h4+m1，h4+m2，h4+m3，h4+m4，h4+m5，h4+m6；h5+m1，h5+m2，h5+m3，h5+m4，h5+m5，h5+m6；h6+m1，h6+m2，h6+m3，h6+m4，h6+m5，h6+m6；h1+n1，h1+n2，h1+n3，h1+n4，h1+n5，h1+n6；h2+n1，h2+n2，h2+n3，h2+n4，h2+n5，h2+n6；h3+n1，h3+n2，h3+n3，h3+n4，h3+n5，h3+n6；h4+n1，h4+n2，h4+n3，h4+n4，h4+n5，h4+n6；h5+n1，h5+n2，h5+n3，h5+n4，h5+n5，h5+n6；h6+n1，h6+n2，h6+n3，h6+n4，h6+n5，h6+n6；i1+m1，i1+m2，i1+m3，i1+m4，i1+m5，i1+m6；i2+m1，i2+m2，i2+m3，i2+m4，i2+m5，i2+m6；i3+m1，i3+m2，i3+m3，i3+m4，i3+m5，i3+m6；i4+m1，i4+m2，i4+m3，i4+m4，i4+m5，i4+m6；i5+m1，i5+m2，i5+m3，i5+m4，i5+m5，i5+m6；i6+m1，i6+m2，i6+m3，i6+m4，i6+m5，i6+m6；i1+n1，i1+n2，i1+n3，i1+n4，i1+n5，i1+n6；i2+n1，i2+n2，i2+n3，i2+n4，i2+n5，i2+n6；i3+n1，i3+n2，i3+n3，i3+n4，i3+n5，i3+n6；i4+n1，i4+n2，i4+n3，i4+n4，i4+n5，i4+n6；i5+n1，i5+n2，i5+n3，i5+n4，i5+n5，i5+n6；i6+n1，i6+n2，i6+n3，i6+n4，i6+n5，i6+n6；j1+m1，j1+m2，j1+m3，j1+m4，j1+m5，j1+m6；j2+m1，j2+m2，j2+m3，j2+m4，j2+m5，j2+m6；j3+m1，j3+m2，j3+m3，j3+m4，j3+m5，j3+m6；j4+m1，j4+m2，j4+m3，j4+m4，j4+m5，j4+m6；j5+m1，j5+m2，j5+m3，j5+m4，j5+m5，j5+m6；j6+m1，j6+m2，j6+m3，j6+m4，j6+m5，j6+m6；j1+n1，j1+n2，j1+n3，j1+n4，j1+n5，j1+n6；j2+n1，j2+n2，j2+n3，j2+n4，j2+n5，j2+n6；j3+n1，j3+n2，j3+n3，j3+n4，j3+n5，j3+n6；j4+n1，j4+n2，j4+n3，j4+n4，j4+n5，j4+n6；j5+n1，j5+n2，j5+n3，j5+n4，j5+n5，j5+n6；j6+n1，j6+n2，j6+n3，j6+n4，j6+n5，j6+n6；k1+m1，k1+m2，k1+m3，k1+m4，k1+m5，k1+m6；k2+m1，k2+m2，k2+m3，k2+m4，k2+m5，k2+m6；k3+m1，k3+m2，k3+m3，k3+m4，k3+m5，k3+m6；k4+m1，k4+m2，k4+m3，k4+m4，k4+m5，k4+m6；k5+m1，k5+m2，k5+m3，k5+m4，k5+m5，k5+m6；k6+m1，k6+m2，k6+m3，k6+m4，k6+m5，k6+m6；k1+n1，k1+n2，k1+n3，k1+n4，k1+n5，k1+n6；k2+n1，k2+n2，k2+n3，k2+n4，k2+n5，k2+n6；k3+n1，k3+n2，k3+n3，k3+n4，k3+n5，k3+n6；k4+n1，k4+n2，k4+n3，k4+n4，k4+n5，k4+n6；k5+n1，k5+n2，k5+n3，k5+n4，k5+n5，k5+n6；k6+n1，k6+n2，k6+n3，k6+n4，k6+n5，k6+n6；l1+m1，l1+m2，l1+m3，l1+m4，l1+m5，l1+m6；l2+m1，l2+m2，l2+m3，l2+m4，l2+m5，l2+m6；l3+m1，l3+m2，l3+m3，l3+m4，l3+m5，l3+m6；l4+m1，l4+m2，l4+m3，l4+m4，l4+m5，l4+m6；l5+m1，l5+m2，l5+m3，l5+m4，l5+m5，l5+m6；l6+m1，l6+m2，l6+m3，l6+m4，l6+m5，l6+m6；l1+n1，l1+n2，l1+n3，l1+n4，l1+n5，l1+n6；l2+n1，l2+n2，l2+n3，l2+n4，l2+n5，l2+n6；l3+n1，l3+n2，l3+n3，l3+n4，l3+n5，l3+n6；l4+n1，l4+n2，l4+n3，l4+n4，l4+n5，l4+n6；l5+n1，l5+n2，l5+n3，l5+n4，l5+n5，l5+n6；l6+n1，l6+n2，l6+n3，l6+n4，l6+n5和l6+n6。优选地，在任何上述组合中，所述大量fr颗粒与所述至少一种pr颗粒的相对重量比在5∶95至95∶5、更优选在10∶90至90∶10、还更优选15∶85至85∶15、再更优选20∶80至80∶20、最优选25∶75至75∶25的范围内。根据优选实施方案，根据本发明的药物剂型包含大量fr颗粒与大量dr颗粒的组合，但优选既不包含ir颗粒也不包含pr颗粒和or颗粒。优选地，fr颗粒符合上述实施方案g1至g6、或h1至h6、或i1至i6、或j1至j6、或k1至k6或l1至l6中的任一个，然而一种或多种dr颗粒符合上述实施方案o1至o6、或p1至p6、或q1至q6、或r1至r6或s1至s6中的任一个。实施方案的优选个性化组合是：g1+o1，g1+o2，g1+o3，g1+o4，g1+o5，g1+o6；g2+o1，g2+o2，g2+o3，g2+o4，g2+o5，g2+o6；g3+o1，g3+o2，g3+o3，g3+o4，g3+o5，g3+o6；g4+o1，g4+o2，g4+o3，g4+o4，g4+o5，g4+o6；g5+o1，g5+o2，g5+o3，g5+o4，g5+o5，g5+o6；g6+o1，g6+o2，g6+o3，g6+o4，g6+o5，g6+o6；g1+p1，g1+p2，g1+p3，g1+p4，g1+p5，g1+p6；g2+p1，g2+p2，g2+p3，g2+p4，g2+p5，g2+p6；g3+p1，g3+p2，g3+p3，g3+p4，g3+p5，g3+p6；g4+p1，g4+p2，g4+p3，g4+p4，g4+p5，g4+p6；g5+p1，g5+p2，g5+p3，g5+p4，g5+p5，g5+p6；g6+p1，g6+p2，g6+p3，g6+p4，g6+p5，g6+p6；g1+q1，g1+q2，g1+q3，g1+q4，g1+q5，g1+q6；g2+q1，g2+q2，g2+q3，g2+q4，g2+q5，g2+q6；g3+q1，g3+q2，g3+q3，g3+q4，g3+q5，g3+q6；g4+q1，g4+q2，g4+q3，g4+q4，g4+q5，g4+q6；g5+q1，g5+q2，g5+q3，g5+q4，g5+q5，g5+q6；g6+q1，g6+q2，g6+q3，g6+q4，g6+q5，g6+q6；g1+r1，g1+r2，g1+r3，g1+r4，g1+r5，g1+r6；g2+r1，g2+r2，g2+r3，g2+r4，g2+r5，g2+r6；g3+r1，g3+r2，g3+r3，g3+r4，g3+r5，g3+r6；g4+r1，g4+r2，g4+r3，g4+r4，g4+r5，g4+r6；g5+r1，g5+r2，g5+r3，g5+r4，g5+r5，g5+r6；g6+r1，g6+r2，g6+r3，g6+r4，g6+r5，g6+r6；g1+s1，g1+s2，g1+s3，g1+s4，g1+s5，g1+s6；g2+s1，g2+s2，g2+s3，g2+s4，g2+s5，g2+s6；g3+s1，g3+s2，g3+s3，g3+s4，g3+s5，g3+s6；g4+s1，g4+s2，g4+s3，g4+s4，g4+s5，g4+s6；g5+s1，g5+s2，g5+s3，g5+s4，g5+s5，g5+s6；g6+s1，g6+s2，g6+s3，g6+s4，g6+s5，g6+s6；h1+o1，h1+o2，h1+o3，h1+o4，h1+o5，h1+o6；h2+o1，h2+o2，h2+o3，h2+o4，h2+o5，h2+o6；h3+o1，h3+o2，h3+o3，h3+o4，h3+o5，h3+o6；h4+o1，h4+o2，h4+o3，h4+o4，h4+o5，h4+o6；h5+o1，h5+o2，h5+o3，h5+o4，h5+o5，h5+o6；h6+o1，h6+o2，h6+o3，h6+o4，h6+o5，h6+o6；h1+p1，h1+p2，h1+p3，h1+p4，h1+p5，h1+p6；h2+p1，h2+p2，h2+p3，h2+p4，h2+p5，h2+p6；h3+p1，h3+p2，h3+p3，h3+p4，h3+p5，h3+p6；h4+p1，h4+p2，h4+p3，h4+p4，h4+p5，h4+p6；h5+p1，h5+p2，h5+p3，h5+p4，h5+p5，h5+p6；h6+p1，h6+p2，h6+p3，h6+p4，h6+p5，h6+p6；h1+q1，h1+q2，h1+q3，h1+q4，h1+q5，h1+q6；h2+q1，h2+q2，h2+q3，h2+q4，h2+q5，h2+q6；h3+q1，h3+q2，h3+q3，h3+q4，h3+q5，h3+q6；h4+q1，h4+q2，h4+q3，h4+q4，h4+q5，h4+q6；h5+q1，h5+q2，h5+q3，h5+q4，h5+q5，h5+q6；h6+q1，h6+q2，h6+q3，h6+q4，h6+q5，h6+q6；h1+r1，h1+r2，h1+r3，h1+r4，h1+r5，h1+r6；h2+r1，h2+r2，h2+r3，h2+r4，h2+r5，h2+r6；h3+r1，h3+r2，h3+r3，h3+r4，h3+r5，h3+r6；h4+r1，h4+r2，h4+r3，h4+r4，h4+r5，h4+r6；h5+r1，h5+r2，h5+r3，h5+r4，h5+r5，h5+r6；h6+r1，h6+r2，h6+r3，h6+r4，h6+r5，h6+r6；h1+s1，h1+s2，h1+s3，h1+s4，h1+s5，h1+s6；h2+s1，h2+s2，h2+s3，h2+s4，h2+s5，h2+s6；h3+s1，h3+s2，h3+s3，h3+s4，h3+s5，h3+s6；h4+s1，h4+s2，h4+s3，h4+s4，h4+s5，h4+s6；h5+s1，h5+s2，h5+s3，h5+s4，h5+s5，h5+s6；h6+s1，h6+s2，h6+s3，h6+s4，h6+s5，h6+s6；i1+o1，i1+o2，i1+o3，i1+o4，i1+o5，i1+o6；i2+o1，i2+o2，i2+o3，i2+o4，i2+o5，i2+o6；i3+o1，i3+o2，i3+o3，i3+o4，i3+o5，i3+o6；i4+o1，i4+o2，i4+o3，i4+o4，i4+o5，i4+o6；i5+o1，i5+o2，i5+o3，i5+o4，i5+o5，i5+o6；i6+o1，i6+o2，i6+o3，i6+o4，i6+o5，i6+o6；i1+p1，i1+p2，i1+p3，i1+p4，i1+p5，i1+p6；i2+p1，i2+p2，i2+p3，i2+p4，i2+p5，i2+p6；i3+p1，i3+p2，i3+p3，i3+p4，i3+p5，i3+p6；i4+p1，i4+p2，i4+p3，i4+p4，i4+p5，i4+p6；i5+p1，i5+p2，i5+p3，i5+p4，i5+p5，i5+p6；i6+p1，i6+p2，i6+p3，i6+p4，i6+p5，i6+p6；i1+q1，i1+q2，i1+q3，i1+q4，i1+q5，i1+q6；i2+q1，i2+q2，i2+q3，i2+q4，i2+q5，i2+q6；i3+q1，i3+q2，i3+q3，i3+q4，i3+q5，i3+q6；i4+q1，i4+q2，i4+q3，i4+q4，i4+q5，i4+q6；i5+q1，i5+q2，i5+q3，i5+q4，i5+q5，i5+q6；i6+q1，i6+q2，i6+q3，i6+q4，i6+q5，i6+q6；i1+r1，i1+r2，i1+r3，i1+r4，i1+r5，i1+r6；i2+r1，i2+r2，i2+r3，i2+r4，i2+r5，i2+r6；i3+r1，i3+r2，i3+r3，i3+r4，i3+r5，i3+r6；i4+r1，i4+r2，i4+r3，i4+r4，i4+r5，i4+r6；i5+r1，i5+r2，i5+r3，i5+r4，i5+r5，i5+r6；i6+r1，i6+r2，i6+r3，i6+r4，i6+r5，i6+r6；i1+s1，i1+s2，i1+s3，i1+s4，i1+s5，i1+s6；i2+s1，i2+s2，i2+s3，i2+s4，i2+s5，i2+s6；i3+s1，i3+s2，i3+s3，i3+s4，i3+s5，i3+s6；i4+s1，i4+s2，i4+s3，i4+s4，i4+s5，i4+s6；i5+s1，i5+s2，i5+s3，i5+s4，i5+s5，i5+s6；i6+s1，i6+s2，i6+s3，i6+s4，i6+s5，i6+s6；j1+o1，j1+o2，j1+o3，j1+o4，j1+o5，j1+o6；j2+o1，j2+o2，j2+o3，j2+o4，j2+o5，j2+o6；j3+o1，j3+o2，j3+o3，j3+o4，j3+o5，j3+o6；j4+o1，j4+o2，j4+o3，j4+o4，j4+o5，j4+o6；j5+o1，j5+o2，j5+o3，j5+o4，j5+o5，j5+o6；j6+o1，j6+o2，j6+o3，j6+o4，j6+o5，j6+o6；j1+p1，j1+p2，j1+p3，j1+p4，j1+p5，j1+p6；j2+p1，j2+p2，j2+p3，j2+p4，j2+p5，j2+p6；j3+p1，j3+p2，j3+p3，j3+p4，j3+p5，j3+p6；j4+p1，j4+p2，j4+p3，j4+p4，j4+p5，j4+p6；j5+p1，j5+p2，j5+p3，j5+p4，j5+p5，j5+p6；j6+p1，j6+p2，j6+p3，j6+p4，j6+p5，j6+p6；j1+q1，j1+q2，j1+q3，j1+q4，j1+q5，j1+q6；j2+q1，j2+q2，j2+q3，j2+q4，j2+q5，j2+q6；j3+q1，j3+q2，j3+q3，j3+q4，j3+q5，j3+q6；j4+q1，j4+q2，j4+q3，j4+q4，j4+q5，j4+q6；j5+q1，j5+q2，j5+q3，j5+q4，j5+q5，j5+q6；j6+q1，j6+q2，j6+q3，j6+q4，j6+q5，j6+q6；j1+r1，j1+r2，j1+r3，j1+r4，j1+r5，j1+r6；j2+r1，j2+r2，j2+r3，j2+r4，j2+r5，j2+r6；j3+r1，j3+r2，j3+r3，j3+r4，j3+r5，j3+r6；j4+r1，j4+r2，j4+r3，j4+r4，j4+r5，j4+r6；j5+r1，j5+r2，j5+r3，j5+r4，j5+r5，j5+r6；j6+r1，j6+r2，j6+r3，j6+r4，j6+r5，j6+r6；j1+s1，j1+s2，j1+s3，j1+s4，j1+s5，j1+s6；j2+s1，j2+s2，j2+s3，j2+s4，j2+s5，j2+s6；j3+s1，j3+s2，j3+s3，j3+s4，j3+s5，j3+s6；j4+s1，j4+s2，j4+s3，j4+s4，j4+s5，j4+s6；j5+s1，j5+s2，j5+s3，j5+s4，j5+s5，j5+s6；j6+s1，j6+s2，j6+s3，j6+s4，j6+s5，j6+s6；k1+o1，k1+o2，k1+o3，k1+o4，k1+o5，k1+o6；k2+o1，k2+o2，k2+o3，k2+o4，k2+o5，k2+o6；k3+o1，k3+o2，k3+o3，k3+o4，k3+o5，k3+o6；k4+o1，k4+o2，k4+o3，k4+o4，k4+o5，k4+o6；k5+o1，k5+o2，k5+o3，k5+o4，k5+o5，k5+o6；k6+o1，k6+o2，k6+o3，k6+o4，k6+o5，k6+o6；k1+p1，k1+p2，k1+p3，k1+p4，k1+p5，k1+p6；k2+p1，k2+p2，k2+p3，k2+p4，k2+p5，k2+p6；k3+p1，k3+p2，k3+p3，k3+p4，k3+p5，k3+p6；k4+p1，k4+p2，k4+p3，k4+p4，k4+p5，k4+p6；k5+p1，k5+p2，k5+p3，k5+p4，k5+p5，k5+p6；k6+p1，k6+p2，k6+p3，k6+p4，k6+p5，k6+p6；k1+q1，k1+q2，k1+q3，k1+q4，k1+q5，k1+q6；k2+q1，k2+q2，k2+q3，k2+q4，k2+q5，k2+q6；k3+q1，k3+q2，k3+q3，k3+q4，k3+q5，k3+q6；k4+q1，k4+q2，k4+q3，k4+q4，k4+q5，k4+q6；k5+q1，k5+q2，k5+q3，k5+q4，k5+q5，k5+q6；k6+q1，k6+q2，k6+q3，k6+q4，k6+q5，k6+q6；k1+r1，k1+r2，k1+r3，k1+r4，k1+r5，k1+r6；k2+r1，k2+r2，k2+r3，k2+r4，k2+r5，k2+r6；k3+r1，k3+r2，k3+r3，k3+r4，k3+r5，k3+r6；k4+r1，k4+r2，k4+r3，k4+r4，k4+r5，k4+r6；k5+r1，k5+r2，k5+r3，k5+r4，k5+r5，k5+r6；k6+r1，k6+r2，k6+r3，k6+r4，k6+r5，k6+r6；k1+s1，k1+s2，k1+s3，k1+s4，k1+s5，k1+s6；k2+s1，k2+s2，k2+s3，k2+s4，k2+s5，k2+s6；k3+s1，k3+s2，k3+s3，k3+s4，k3+s5，k3+s6；k4+s1，k4+s2，k4+s3，k4+s4，k4+s5，k4+s6；k5+s1，k5+s2，k5+s3，k5+s4，k5+s5，k5+s6；k6+s1，k6+s2，k6+s3，k6+s4，k6+s5，k6+s6；l1+o1，l1+o2，l1+o3，l1+o4，l1+o5，l1+o6；l2+o1，l2+o2，l2+o3，l2+o4，l2+o5，l2+o6；l3+o1，l3+o2，l3+o3，l3+o4，l3+o5，l3+o6；l4+o1，l4+o2，l4+o3，l4+o4，l4+o5，l4+o6；l5+o1，l5+o2，l5+o3，l5+o4，l5+o5，l5+o6；l6+o1，l6+o2，l6+o3，l6+o4，l6+o5，l6+o6；l1+p1，l1+p2，l1+p3，l1+p4，l1+p5，l1+p6；l2+p1，l2+p2，l2+p3，l2+p4，l2+p5，l2+p6；l3+p1，l3+p2，l3+p3，l3+p4，l3+p5，l3+p6；l4+p1，l4+p2，l4+p3，l4+p4，l4+p5，l4+p6；l5+p1，l5+p2，l5+p3，l5+p4，l5+p5，l5+p6；l6+p1，l6+p2，l6+p3，l6+p4，l6+p5，l6+p6；l1+q1，l1+q2，l1+q3，l1+q4，l1+q5，l1+q6；l2+q1，l2+q2，l2+q3，l2+q4，l2+q5，l2+q6；l3+q1，l3+q2，l3+q3，l3+q4，l3+q5，l3+q6；l4+q1，l4+q2，l4+q3，l4+q4，l4+q5，l4+q6；l5+q1，l5+q2，l5+q3，l5+q4，l5+q5，l5+q6；l6+q1，l6+q2，l6+q3，l6+q4，l6+q5，l6+q6；l1+r1，l1+r2，l1+r3，l1+r4，l1+r5，l1+r6；l2+r1，l2+r2，l2+r3，l2+r4，l2+r5，l2+r6；l3+r1，l3+r2，l3+r3，l3+r4，l3+r5，l3+r6；l4+r1，l4+r2，l4+r3，l4+r4，l4+r5，l4+r6；l5+r1，l5+r2，l5+r3，l5+r4，l5+r5，l5+r6；l6+r1，l6+r2，l6+r3，l6+r4，l6+r5，l6+r6；l1+s1，l1+s2，l1+s3，l1+s4，l1+s5，l1+s6；l2+s1，l2+s2，l2+s3，l2+s4，l2+s5，l2+s6；l3+s1，l3+s2，l3+s3，l3+s4，l3+s5，l3+s6；l4+s1，l4+s2，l4+s3，l4+s4，l4+s5，l4+s6；l5+s1，l5+s2，l5+s3，l5+s4，l5+s5，l5+s6；l6+s1，l6+s2，l6+s3，l6+s4，l6+s5，和l6+s6。优选地，在任何上述组合中，所述大量fr颗粒与所述大量dr颗粒的相对重量比在5∶95至95∶5、更优选在10∶90至90∶10、还更优选15∶85至85∶15、再更优选20∶80至80∶20、最优选25∶75至75∶25的范围内。根据优选实施方案，根据本发明的药物剂型包含大量fr颗粒与大量or颗粒的组合，但优选既不包含ir颗粒也不包含pr颗粒和dr颗粒。优选地，fr颗粒符合上述实施方案g1至g6、或h1至h6、或i1至i6、或j1至j6、或k1至k6或l1至l6中的任一个，然而一种或多种or颗粒符合上述实施方案t1至t6或u1至u6中的任一个。实施方案的优选个性化组合是：g1+t1，g1+t2，g1+t3，g1+t4，g1+t5，g1+t6；g2+t1，g2+t2，g2+t3，g2+t4，g2+t5，g2+t6；g3+t1，g3+t2，g3+t3，g3+t4，g3+t5，g3+t6；g4+t1，g4+t2，g4+t3，g4+t4，g4+t5，g4+t6；g5+t1，g5+t2，g5+t3，g5+t4，g5+t5，g5+t6；g6+t1，g6+t2，g6+t3，g6+t4，g6+t5，g6+t6；g1+u1，g1+u2，g1+u3，g1+u4，g1+u5，g1+u6；g2+u1，g2+u2，g2+u3，g2+u4，g2+u5，g2+u6；g3+u1，g3+u2，g3+u3，g3+u4，g3+u5，g3+u6；g4+u1，g4+u2，g4+u3，g4+u4，g4+u5，g4+u6；g5+u1，g5+u2，g5+u3，g5+u4，g5+u5，g5+u6；g6+u1，g6+u2，g6+u3，g6+u4，g6+u5，g6+u6；h1+t1，h1+t2，h1+t3，h1+t4，h1+t5，h1+t6；h2+t1，h2+t2，h2+t3，h2+t4，h2+t5，h2+t6；h3+t1，h3+t2，h3+t3，h3+t4，h3+t5，h3+t6；h4+t1，h4+t2，h4+t3，h4+t4，h4+t5，h4+t6；h5+t1，h5+t2，h5+t3，h5+t4，h5+t5，h5+t6；h6+t1，h6+t2，h6+t3，h6+t4，h6+t5，h6+t6；h1+u1，h1+u2，h1+u3，h1+u4，h1+u5，h1+u6；h2+u1，h2+u2，h2+u3，h2+u4，h2+u5，h2+u6；h3+u1，h3+u2，h3+u3，h3+u4，h3+u5，h3+u6；h4+u1，h4+u2，h4+u3，h4+u4，h4+u5，h4+u6；h5+u1，h5+u2，h5+u3，h5+u4，h5+u5，h5+u6；h6+u1，h6+u2，h6+u3，h6+u4，h6+u5，h6+u6；i1+t1，i1+t2，i1+t3，i1+t4，i1+t5，i1+t6；i2+t1，i2+t2，i2+t3，i2+t4，i2+t5，i2+t6；i3+t1，i3+t2，i3+t3，i3+t4，i3+t5，i3+t6；i4+t1，i4+t2，i4+t3，i4+t4，i4+t5，i4+t6；i5+t1，i5+t2，i5+t3，i5+t4，i5+t5，i5+t6；i6+t1，i6+t2，i6+t3，i6+t4，i6+t5，i6+t6；i1+u1，i1+u2，i1+u3，i1+u4，i1+u5，i1+u6；i2+u1，i2+u2，i2+u3，i2+u4，i2+u5，i2+u6；i3+u1，i3+u2，i3+u3，i3+u4，i3+u5，i3+u6；i4+u1，i4+u2，i4+u3，i4+u4，i4+u5，i4+u6；i5+u1，i5+u2，i5+u3，i5+u4，i5+u5，i5+u6；i6+u1，i6+u2，i6+u3，i6+u4，i6+u5，i6+u6；j1+t1，j1+t2，j1+t3，j1+t4，j1+t5，j1+t6；j2+t1，j2+t2，j2+t3，j2+t4，j2+t5，j2+t6；j3+t1，j3+t2，j3+t3，j3+t4，j3+t5，j3+t6；j4+t1，j4+t2，j4+t3，j4+t4，j4+t5，j4+t6；j5+t1，j5+t2，j5+t3，j5+t4，j5+t5，j5+t6；j6+t1，j6+t2，j6+t3，j6+t4，j6+t5，j6+t6；j1+u1，j1+u2，j1+u3，j1+u4，j1+u5，j1+u6；j2+u1，j2+u2，j2+u3，j2+u4，j2+u5，j2+u6；j3+u1，j3+u2，j3+u3，j3+u4，j3+u5，j3+u6；j4+u1，j4+u2，j4+u3，j4+u4，j4+u5，j4+u6；j5+u1，j5+u2，j5+u3，j5+u4，j5+u5，j5+u6；j6+u1，j6+u2，j6+u3，j6+u4，j6+u5，j6+u6；k1+t1，k1+t2，k1+t3，k1+t4，k1+t5，k1+t6；k2+t1，k2+t2，k2+t3，k2+t4，k2+t5，k2+t6；k3+t1，k3+t2，k3+t3，k3+t4，k3+t5，k3+t6；k4+t1，k4+t2，k4+t3，k4+t4，k4+t5，k4+t6；k5+t1，k5+t2，k5+t3，k5+t4，k5+t5，k5+t6；k6+t1，k6+t2，k6+t3，k6+t4，k6+t5，k6+t6；k1+u1，k1+u2，k1+u3，k1+u4，k1+u5，k1+u6；k2+u1，k2+u2，k2+u3，k2+u4，k2+u5，k2+u6；k3+u1，k3+u2，k3+u3，k3+u4，k3+u5，k3+u6；k4+u1，k4+u2，k4+u3，k4+u4，k4+u5，k4+u6；k5+u1，k5+u2，k5+u3，k5+u4，k5+u5，k5+u6；k6+u1，k6+u2，k6+u3，k6+u4，k6+u5，k6+u6；l1+t1，l1+t2，l1+t3，l1+t4，l1+t5，l1+t6；l2+t1，l2+t2，l2+t3，l2+t4，l2+t5，l2+t6；l3+t1，l3+t2，l3+t3，l3+t4，l3+t5，l3+t6；l4+t1，l4+t2，l4+t3，l4+t4，l4+t5，l4+t6；l5+t1，l5+t2，l5+t3，l5+t4，l5+t5，l5+t6；l6+t1，l6+t2，l6+t3，l6+t4，l6+t5，l6+t6；l1+u1，l1+u2，l1+u3，l1+u4，l1+u5，l1+u6；l2+u1，l2+u2，l2+u3，l2+u4，l2+u5，l2+u6；l3+u1，l3+u2，l3+u3，l3+u4，l3+u5，l3+u6；l4+u1，l4+u2，l4+u3，l4+u4，l4+u5，l4+u6；l5+u1，l5+u2，l5+u3，l5+u4，l5+u5，l5+u6；l6+u1，l6+u2，l6+u3，l6+u4，l6+u5，和l6+u6。优选地，在任何上述组合中，所述大量fr颗粒与所述至少一种or颗粒的相对重量比在5∶95至95∶5、更优选在10∶90至90∶10、还更优选15∶85至85∶15、再更优选20∶80至80∶20、最优选25∶75至75∶25的范围内。ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有宏观尺寸，即通常具有至少50μm，更优选至少100μm，还更优选至少150μm或至少200μm，再更优选至少250μm或至少300μm，最优选至少400μm或至少500μm，特别是至少550μm或至少600μm的平均粒度。ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有在100μm至1500μm，优选200μm至1500μm，还更优选300μm至1500μm，再更优选400μm至1500μm，最优选500μm至1500μm，特别是600μm至1500μm的范围内的平均直径。优选ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有1000μm或更小的平均长度和平均直径。当通过挤出技术制备颗粒时，颗粒的“长度”是平行于挤出方向的颗粒尺寸。颗粒的“直径”是垂直于挤出方向的最大尺寸。特别优选的ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有小于1000μm，更优选小于800μm，还更优选小于650μm的平均直径。特别优选的ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有小于700μm，更优选小于600μm，还更优选小于500μm，例如小于400μm的平均直径。特别优选的ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有在200μm至1000μm，更优选400μm至800μm，还更优选450μm至700μm，再更优选500μm至650μm，例如500μm至600μm的范围内的平均直径。另外的优选ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有300μm至400μm，400μm至500μm，500μm至600μm或600μm至700μm或700μm至800μm的平均直径。优选ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有小于1000μm的平均长度，优选小于800μm的平均长度，还更优选小于650μm的平均长度，例如800μm、700μm、600μm、500μm、400μm或300μm的长度。特别优选的ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有小于700μm，特别地小于650μm，还更特别地小于550μm，例如小于450μm的平均长度。特别优选的ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有在200μm至1000μm，更优选400μm至800μm，还更优选450μm至700μm，再更优选500μm至650μm，例如500μm至600μm的范围内的平均长度。ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒的最小平均长度彼此独立地由切割步骤确定，并且可以为例如500μm、400μm、300μm或200μm。在优选实施方案中，ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒彼此独立地具有(i)为1000±300μm，更优选1000±250μm，还更优选1000±200μm，再更优选1000±150μm，最优选1000±100μm，特别是1000±50μm的平均直径；和/或(ii)具有为1000±300μm，更优选1000±250μm，还更优选1000±200μm，再更优选1000±150μm，最优选1000±100μm，特别是1000±50μm的平均长度。ir颗粒和/或fr颗粒和/或dr颗粒和/或or颗粒的尺寸可彼此独立地通过本领域已知的任何常规方法(例如激光光散射、筛分析、光学显微镜或图像分析)来确定。优选地，大量ir颗粒和/或大量fr颗粒和/或大量dr颗粒和/或大量or颗粒彼此独立地具有算术平均重量(以下称为“aaw”)，其中至少70％，更优选至少75％，还更优选至少80％，再更优选至少85％，最优选至少90％，特别地至少95％的所述颗粒多个颗粒中包含的单个颗粒的个体重量在aaw±30％，更优选aaw±25％，还更优选aaw±20％，再更优选aaw±15％，最优选aaw±10％，特别是aaw±5％的范围内。例如，如果根据本发明的药物剂型包含多个100ir颗粒，并且所述多个ir颗粒的aaw为1.00mg，则至少75个单个ir颗粒(即75％)的个体重量在0.70至1.30mg(1.00mg±30％)的范围内。优选地，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地为至多95wt.-％或至多90wt.-％、更优选至多85wt.-％或至多80wt.-％、还更优选至多75wt.-％或至多70wt.-％、再至多65wt.-％或至多60wt.-％、最优选至多55wt.-％或至多50wt.-％，特别是至多45wt.-％或至多40wt.-％。优选地，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地为至少2.5wt.-％、至少3.0wt.-％、至少3.5wt.-％或至少4.0wt.-％；更优选至少4.5wt.-％、至少5.0wt.-％、至少5.5wt.-％或至少6.0wt.-％；最优选至少6.5wt.-％、至少7.0wt.-％、至少7.5wt.-％或至少8.0wt.-％；特别是至少8.5wt.-％、至少9.0wt.-％、至少9.5wt.-％或至少10wt.-％。在优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地在10±7.5wt.-％，更优选10±5.0wt.-％，还更优选10±4.0wt.-％，再更优选10±3.0wt.-％，最优选10±2.0wt.-％，特别是10±1.0wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地在15±12.5wt.-％，更优选15±10wt.-％，还更优选15±8.0wt.-％，再更优选15±6.0wt.-％，最优选15±4.0wt.-％，特别是15±2.0wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地在20±17.5wt.-％，更优选20±15wt.-％，还更优选20±12.5wt.-％，再更优选20±10wt.-％，最优选20±7.5wt.-％，特别是20±5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地在25±17.5wt.-％，更优选25±15wt.-％，还更优选25±12.5wt.-％，再更优选25±10wt.-％，最优选25±7.5wt.-％，特别是25±5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒的含量彼此独立地在30±17.5wt.-％，更优选30±15wt.-％，还更优选30±12.5wt.-％，再更优选30±10wt.-％，最优选30±7.5wt.-％，特别是30±5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒彼此独立地在35±17.5wt.-％，更优选35±15wt.-％，还更优选35±12.5wt.-％，再更优选35±10wt.-％，最优选35±7.5wt.-％，特别是35±5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量，颗粒彼此独立地在40±17.5wt.-％，更优选40±15wt.-％，还更优选40±12.5wt.-％，再更优选40±10wt.-％，最优选40±7.5wt.-％，特别是40±5wt.-％的范围内。药理活性化合物没有特别限制。在优选实施方案中，颗粒和药物剂型仅包含单一药理活性化合物。在另一个优选实施方案中，颗粒和药物剂型包含两种或更多种药理活性化合物的组合。优选地，药理活性化合物是可能被滥用的活性成分。可能被滥用的活性成分是本领域技术人员已知的，并且包括例如镇定剂、刺激剂、巴比妥酸盐、麻醉剂、阿片样物质或阿片样物质衍生物。优选地，药理活性化合物表现出精神作用。在优选实施方案中，药理活性化合物是阿片样物质。根据atc指数，阿片类药物分为天然鸦片生物碱、苯基哌啶衍生物、二苯丙胺衍生物、苯并吗啡烷衍生物、奥列巴因(oripavine)衍生物、吗啡喃衍生物等。优选阿片样物质包括但不限于羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、他喷他多、曲马多及其生理上可接受的盐。在另一个优选实施方案中，药理活性化合物是刺激剂。刺激剂是精神活性药物，其可引起精神或身体功能或两者的暂时改善。这些类型的影响的实例包括增强的清醒、运动和警觉度。优选刺激剂是苯乙胺衍生物。根据atc指数，刺激剂分为不同的类别和组，例如精神兴奋药，尤其是精神刺激剂，用于adhd的剂和益智药，尤其是中枢作用拟交感神经药；以及例如鼻用制剂，尤其是全身性使用的鼻减充血剂，特别是拟交感神经药。优选地，药理活性化合物属于精神兴奋药的组[atcn06]。优选地，药理活性化合物属于精神刺激剂、用于adhd的剂和益智药的组[atcn06b]。优选地，药理活性化合物属于中枢作用拟效感神经药的组[atcn06ba]。优选地，药理活性化合物选自由以下组成的组：苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、匹莫林、芬卡法明、莫达非尼、非诺唑酮、阿托西汀、芬乙茶碱、右哌甲酯、赖右苯丙胺、阿莫达非尼和上述任何一种的生理上可接受的盐。在优选实施方案中，药理活性化合物是选自由以下组成的组的刺激剂：苯丙胺、右旋苯丙胺(右旋安非他命)、右哌甲酯、阿托西汀、咖啡因、麻黄碱、苯丙醇胺、苯肾上腺素、芬卡法明、非诺唑酮、亚甲基二氧基甲基苯丙胺(mdma)、亚甲基二氧吡咯戊酮(mdpv)、普罗林坦、赖右苯丙胺、甲氧麻黄酮、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、莫达非尼、尼古丁、匹莫林、苯丙醇胺、环己丙甲胺、二甲基戊胺和伪麻黄碱。在特别优选的实施方案中，药理活性化合物是苯丙胺或其生理上可接受的盐，优选硫酸苯丙胺和/或苯丙胺天冬氨酸盐，例如苯丙胺天冬氨酸一水合物。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性化合物是右旋苯丙胺或其生理上可接受的盐，优选右旋苯丙胺糖精或硫酸右旋苯丙胺。在又一个特别优选的实施方案中，药理活性化合物是赖右苯丙胺或其生理上可接受的盐。在另一个优选实施方案中，药理活性化合物是硫酸苯丙胺，并且药物剂型不包含苯丙胺的任何其它盐。在又一个特别优选的实施方案中，药理活性化合物是哌醋甲酯或其生理上可接受的盐。在又一个特别优选的实施方案中，药理活性化合物是右哌甲酯或其生理上可接受的盐。优选地，所述药理活性化合物是包含在药物剂型中的唯一药理活性化合物。然而，药物剂型还可能包含不止一种药理活性化合物的组合。优选组合包含-苯丙胺或苯丙胺的生理上可接受的盐，或不止一种苯丙胺的生理上可接受的盐与-右旋苯丙胺或右旋苯丙胺的生理上可接受的盐的组合，或不止一种右旋苯丙胺的生理上可接受的盐的组合。另一个优选组合包含-哌醋甲酯或哌醋甲酯的生理上可接受的盐，或不止一种哌醋甲酯的生理上可接受的盐与-右哌甲酯或右哌甲酯的生理上可接受的盐的组合，或不止一种右哌甲酯的生理上可接受的盐的组合。根据本发明的药物剂型优选地不包含药理活性化合物的拮抗剂，优选地不包含针对精神药物的拮抗剂。另外，根据本发明的药物剂型优选也不含苦味物质。苦味物质和有效使用的量可见于us-2003/0064099a1中，其相应的公开内容应被视为本申请的公开内容，并由此引入作为参考。苦味物质的实例是芳香油，诸如薄荷油、桉树油、苦杏仁油、薄荷醇、水果香气物质、来自柠檬、橙子、酸橙、葡萄柚的香气物质或其混合物，和/或苯甲酸地那铵。根据本发明的药物剂型相应地优选不包含药理活性化合物的拮抗剂也不包含苦味物质。优选地，包含在药物剂型中的药理活性化合物的总量包含在大量速释颗粒(即ir颗粒或fr颗粒)和至少一种控释颗粒(即一种或多种pr颗粒、dr颗粒和or颗粒)中。优选地，15wt.-％至85wt.-％，更优选20wt.-％至80wt.-％，还更优选25wt.-％至75wt.-％，再更优选30wt.-％至70wt.-％，甚至更优选35wt.-％至65wt.-％，最优选40wt.-％至60wt.-％，特别是45wt.-％至55wt.-％的包含在药物剂型中的药理活性化合物的总量包含在所述大量速释颗粒(即ir颗粒或fr颗粒)中。优选地，15wt.-％至85wt.-％，更优选20wt.-％至80wt.-％，还更优选25wt.-％至75wt.-％，再更优选30wt.-％至70wt.-％，甚至更优选35wt.-％至65wt.-％，最优选40wt.-％至60wt.-％，特别是45wt.-％至55wt.-％的包含在药物剂型中的药理活性化合物的总量包含在所述至少一种控释颗粒(即一种或多种pr颗粒、dr颗粒或or颗粒)中。基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，颗粒中和药物剂型中的药理活性化合物的含量分别优选地达到3-75wt.-％，更优选5-70wt.-％，还更优选7.5-65wt.-％。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量为聚环氧烷的含量为至少25wt.-％，更优选至少30wt.-％，还更优选至少35wt.-％，再更优选至少40wt.-％，最优选至少45wt.-％。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量为至多70wt.-％，更优选至多65wt.-％，还更优选至多60wt.-％，再更优选至多55wt.-％，最优选至多50wt.-％。在优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在35±30wt.-％，更优选35±25wt.-％，还更优选35±20wt.-％，再更优选35±15wt.-％，最优选35±10wt.-％，特别是35±5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在45±30wt.-％，更优选45±25wt.-％，还更优选45±20wt.-％，再更优选45±15wt.-％，最优选45±10wt.-％，特别是45±5wt.-％的范围内。在又一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在55±30wt.-％，更优选55±25wt.-％，还更优选55±20wt.-％，再更优选55±15wt.-％，最优选55±10wt.-％，特别是55±5wt.-％的范围内。药物剂型中的药理活性化合物的含量没有特别限制。药理活性化合物以治疗有效量存在于药物剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用的活性成分、所治疗的疾患、所述疾患的严重程度、所治疗的患者和施用频率而变化。技术人员可以容易地确定包含在药物剂型中的药理活性化合物的适当量。适于施用的药理活性化合物的剂量优选在0.1mg至500mg的范围内，更优选在1.0mg至400mg的范围内，甚至更优选在5.0mg至300mg的范围内，和最优选在10mg至250mg的范围内。在优选实施方案中，包含在药物剂型中的药理活性化合物的总量在0.01至200mg，更优选0.1至190mg，还更优选1.0至180mg，再更优选1.5至160mg，最优选2.0至100mg，特别是2.5至80mg的范围内。优选地，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量为至少0.5wt.-％。基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在0.01-80wt.-％，更优选0.1-50wt.-％，还更优选1-25wt.-％的范围内。在优选实施方案中，在每种情况下基于药物剂型的总重量，药理活性化合物的含量在0.50±0.45wt.-％、或0.75±0.70wt.-％、或1.00±0.90wt.-％、或1.25±1.20wt.-％、或1.50±1.40wt.-％、或1.75±1.70wt.-％、或2.00±1.90wt.-％、或2.25±2.20wt.-％或2.50±2.40wt.-％；更优选0.50±0.40wt.-％、或0.75±0.60wt.-％、或1.00±0.80wt.-％、或1.25±1.10wt.-％、或1.50±1.25wt.-％、或1.75±1.50wt.-％、或2.00±1.75wt.-％、或2.25±2.00wt.-％或2.50±2.25wt.-％；还更优选0.50±0.35wt.-％、或0.75±0.50wt.-％、或1.00±0.70wt.-％、或1.25±1.00wt.-％、或1.50±1.15wt.-％、或1.75±1.30wt.-％、或2.00±1.50wt.-％、或2.25±1.90wt.-％或2.50±2.10wt.-％；再更优选0.50+0.30wt.-％、或0.75±0.40wt.-％、或1.00±0.60wt.-％、或1.25±0.80wt.-％、或1.50±1.00wt.-％、或1.75±1.10wt.-％、或2.00±1.40wt.-％、或2.25±1.60wt.-％或2.50±1.80wt.-％；甚至更优选0.50±0.25wt.-％、或0.75±0.30wt.-％、或1.00±0.50wt.-％、或1.25±0.60wt.-％、或1.50±0.80wt.-％、或1.75±0.90wt.-％、或2.00±1.30wt.-％、或2.25±1.40wt.-％或2.50±1.50wt.-％；最优选0.50±0.20wt.-％、或0.75±0.25wt.-％、或1.00±0.40wt.-％、或1.25±0.50wt.-％、或1.50±0.60wt.-％、或1.75±0.70wt.-％、或2.00±1.10wt.-％、或2.25±1.20wt.-％或2.50±1.30wt.-％；特别是0.50±0.15wt.-％、或0.75±0.20wt.-％、或1.00±0.30wt.-％、或1.25±0.40wt.-％、或1.50±0.50wt.-％、或1.75±0.60wt.-％、或2.00±0.70wt.-％、或2.25±0.80wt.-％或2.50±0.90wt.-％的范围内。在优选实施方案中，在每种情况下基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在2.0±1.9wt.-％、或2.5±2.4wt.-％、或3.0±2.9wt.-％、或3.5±3.4wt.-％、或4.0±3.9wt.-％、或4.5±4.4wt.-％、或5.0±4.9wt.-％、或5.5±5.4wt.-％或6.0±5.9wt.-％；更优选2.0±1.7wt.-％、或2.5±2.2wt.-％、或3.0±2.6wt.-％、或3.5±3.1wt.-％、或4.0±3.5wt.-％、或4.5±4.0wt.-％、或5.0±4.4wt.-％、或5.5±4.9wt.-％或6.0±5.3wt.-％；还更优选2.0±1.5wt.-％、或2.5±2.0wt.-％、或3.0±2.3wt.-％、或3.5±2.8wt.-％、或4.0±3.1wt.-％、或4.5±3.6wt.-％、或5.0±3.9wt.-％、或5.5±4.4wt.-％或6.0±4.7wt.-％；再更优选2.0±1.3wt.-％、或2.5±1.8wt.-％、或3.0±2.0wt.-％、或3.5±2.5wt.-％、或4.0±2.7wt.-％、或4.5±3.2wt.-％、或5.0±3.4wt.-％、或5.5±3.9wt.-％或6.0±4.1wt.-％；甚至更优选2.0±1.1wt.-％、或2.5±1.6wt.-％、或3.0±1.7wt.-％、或3.5±2.2wt.-％、或4.0±2.4wt.-％、或4.5±2.8wt.-％、或5.0±2.9wt.-％、或5.5±3.4wt.-％或6.0±3.5wt.-％；最优选2.0±0.9wt.-％、或2.5±1.4wt.-％、或3.0±1.4wt.-％、或3.5±1.9wt.-％、或4.0±2.1wt.-％、或4.5±2.4wt.-％、或5.0±2.4wt.-％、或5.5±2.9wt.-％或6.0±2.9wt.-％；最优选2.0±0.7wt.-％、或2.5±1.2wt.-％、或3.0±1.1wt.-％、或3.5±1.6wt.-％、或4.0±1.8wt.-％、或4.5±2.0wt.-％、或5.0±1.9wt.-％、或5.5±2.4wt.-％、或6.0±2.3wt.-％的范围内。在优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在10±6wt.-％，更优选10±5wt.-％，还更优选10±4wt.-％，最优选10±3wt.-％，特别是10±2wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在15±6wt.-％，更优选15±5wt.-％，还更优选15±4wt.-％，最优选15±3wt.-％，特别是15±2wt.-％的范围内。在另外的优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在20±6wt.-％，更优选20±5wt.-％，还更优选20±4wt.-％，最优选20±3wt.-％，特别是20±2wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于药物剂型的总重量或基于颗粒的总重量，药理活性化合物的含量在25±6wt.-％，更优选25±5wt.-％，还更优选25±4wt.-％，最优选25±3wt.-％，特别是25±2wt.-％的范围内。在优选实施方案中，以2.5±1mg、5.0±2.5mg、7.5±5mg、10±5mg、20±5mg、30±5mg、40±5mg、50±5mg、60±5mg、70±5mg、80±5mg、90±5mg、100±5mg、110±5mg、120±5mg、130±5、140±5mg、150±5mg、160±5mg、170±5mg、180±5mg、190±5mg、200±5mg、210±5mg、220±5mg、230±5mg、240±5mg、250±5mg、260±5mg、270±5mg、280±5mg、290±5mg或300±5mg的量将药理活性化合物包含在药物剂型中。在另一个优选实施方案中，以2.5±1mg、5.0±2.5mg、7.5±2.5mg、10±2.5mg、15±2.5mg、20±2.5mg、25±2.5mg、30±2.5mg、35±2.5mg、40±2.5mg、45±2.5mg、50±2.5mg、55±2.5mg、60±2.5mg、65±2.5mg、70±2.5mg、75±2.5mg、80±2.5mg、85±2.5mg、90±2.5mg、95±2.5mg、100±2.5mg、105±2.5mg、110±2.5mg、115±2.5mg、120±2.5mg、125±2.5mg、130±2.5mg、135±2.5mg、140±2.5mg、145±2.5mg、150±2.5mg、155±2.5mg、160±2.5mg、165±2.5mg、170±2.5mg、175±2.5mg、180±2.5mg、185±2.5mg、190±2.5mg、195±2.5mg、200±2.5mg、205±2.5mg、210±2.5mg、215±2.5mg、220±2.5mg、225±2.5mg、230±2.5mg、235±2.5mg、240±2.5mg、245±2.5mg、250±2.5mg、255±2.5mg、260±2.5mg或265±2.5mg的量将药理活性化合物包含在药物剂型中。根据本发明的药物剂型的总重量优选在0.01至1.5g的范围内，更优选在0.05至1.2g的范围内，还更优选在0.1g至1.0g的范围内，再更优选在在0.2g至0.9g的范围内，最优选在0.3g至0.8g的范围内。在优选实施方案中，药物剂型的总重量在500±450mg，更优选500±300mg，还更优选500±200mg，再更优选500±150mg，最优选500±100mg，特别是500±50mg的范围内。在另一个优选实施方案中，药物剂型的总重量在600±450mg，更优选600±300mg，还更优选600±200mg，再更优选600±150mg，最优选600±100mg，特别是600±50mg的范围内。在又一个优选实施方案中，药物剂型的总重量在700±450mg，更优选700±300mg，还更优选700±200mg，再更优选700±150mg，最优选700±100mg，特别是700±50mg的范围内。在又一个优选实施方案中，药物剂型的总重量在800±450mg，更优选800±300mg，还更优选800±200mg，再更优选800±150mg，最优选800±100mg，特别是800±50mg的范围内。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型是圆形药物剂型，优选地直径为例如11mm或13mm径。该实施方案的药物剂型的直径优选在1mm至30mm的范围内，特别是在2mm至25mm的范围内，更特别地为5mm至23mm，甚至更特别地为7mm至13mm；厚度在1.0mm至12mm的范围内，特别是在2.0mm至10mm的范围内，甚至更特别地为3.0mm至9.0mm，甚至进一步特别地为4.0mm至8.0mm。在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型是矩圆形药物剂型，优选地长度为例如17mm并且宽度为例如7mm。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型的高度为例如22mm并且宽度为例如7mm；或长度为23mm并且宽度为7mm；然而这些实施方案对于胶囊是特别优选的。该实施方案的药物剂型优选具有1mm至30mm，特别是在2mm至25mm，更特别地5mm至23mm，甚至更特别地7mm至20mm的范围内的纵长延伸(纵向延伸)；在1mm至30mm的范围内，特别是在2mm至25mm，更特别地5mm至23mm，甚至更特别地7mm至13mm的范围内的宽度；和在1.0mm至12mm的范围内，特别是在2.0mm至10mm，甚至更特别地3.0mm至9.0mm，甚至更特别地4.0mm至8.0mm的范围内的厚度。任选地，为根据本发明的药物剂型部分或完全提供常规包衣。优选用常规薄膜包衣组合物对根据本发明的药物剂型进行薄膜包衣。合适包衣材料是可以例如在商标和下商购获得的。合适材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，诸如甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、聚(甲基)丙烯酸酯，诸如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯；和天然成膜剂。在特别优选的实施方案中，包衣是水溶性的。在优选实施方案中，包衣基于聚乙烯醇，诸如部分水解的聚乙烯醇，并且可另外包含聚乙二醇，诸如聚乙二醇3350，和/或色素。在另一个优选实施方案中，包衣基于羟丙基甲基纤维素，优选粘度为3至15mpa的羟丙甲纤维素2910型。该包衣可抵抗胃液并根据释放环境的ph值溶解。通过这种包衣，可以确保根据本发明的药物剂型不溶解地通过胃，并且活性化合物仅在肠中释放。抗胃液包衣优选在5至7.5的ph值下溶解。包衣还可用于例如改善药物剂型的美学印象和/或味道以及使它们易于吞咽。对根据本发明的药物剂型进行包被还可用于其他目的，例如提高稳定性和保质期。合适的包衣制剂包括成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，例如羟丙甲纤维素；增塑剂，例如乙二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光剂，例如二氧化钛，以及薄膜平滑剂(filmsmoothener)，例如滑石粉。合适的包衣溶剂是水以及有机溶剂。有机溶剂的实例是醇，例如乙醇或异丙醇，酮，例如丙酮，或卤代烃，例如二氯甲烷。根据本发明的包衣药物剂型优选通过首先制备芯，然后使用常规技术(诸如在包衣锅中包被)对所述芯进行包被来制备。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型是片剂，其中颗粒包含在基质材料的基质中。在下文中，该优选实施方案被称为“根据本发明的优选片剂”。根据本发明的优选片剂包括具有不同形态和性质的亚单位，即含药物颗粒和基质材料，其中颗粒在基质材料内形成不连续相。颗粒通常具有与基质材料的机械性能不同的机械性能。优选地，颗粒具有比基质材料更高的机械强度。可通过常规方法，诸如固态核磁共振光谱、光栅电子显微镜、太赫兹光谱、红外光谱、拉曼光谱等，使根据本发明的优选片剂中的颗粒可视化。在根据本发明的优选片剂中，将颗粒掺入基质材料中。从宏观角度来看，基质材料优选形成连续相，将颗粒作为不连续相包埋于其中。优选地，基质材料是均匀的凝聚体，优选是固体成分的均匀混合物，颗粒嵌入其中，从而在空间上将颗粒彼此分离。虽然颗粒的表面可能彼此接触或至少非常接近，但在根据本发明的优选片剂中，多个颗粒优选不能被视为单一连续的粘聚块(coherentmass)。换句话说，根据本发明的优选片剂包含-作为第一类型的一种或多种体积元素的速释颗粒(即ir颗粒或fr颗粒)，其中优选地均匀地含有药理活性化合物、任选地存在的聚环氧烷和任选地存在的崩解剂，-作为第二类型的一种或多种体积元素的至少一种控释颗粒(即一种或多种pr颗粒、dr颗粒或or颗粒)，其中优选地均匀地含有药理活性化合物和任选地存在的聚环氧烷，和-作为第三类型的体积元素的基质材料，其与形成颗粒的材料不同，优选既不包含药理活性化合物也不包含聚环氧烷，但任选地包含与聚环氧乙烷相异在于其分子量的聚乙二醇。根据本发明的优选片剂中的基质材料的目的是确保根据本发明的优选片剂快速崩解以及随后药理活性化合物从所述崩解的片剂(即从颗粒)释放。因此，基质材料优选不包含任何可能分别对崩解和药物释放具有阻滞作用的赋形剂。因此，基质材料优选不包含任何聚合物，所述聚合物通常在延长释放制剂中用作基质材料。根据本发明的优选片剂优选以超过根据本发明的优选片剂的总重量的三分一的量包含基质材料。因此，包含在根据本发明的优选片剂的颗粒中的聚环氧烷优选也不含在基质材料中。因此，包含在根据本发明的优选片剂的颗粒中的药理活性化合物优选也不包含在基质材料中。因此，在优选实施方案中，包含在根据本发明的优选片剂中的药理活性化合物的总量存在于在基质材料内形成不连续相的颗粒中；并且形成连续相的基质材料不包含任何药理活性化合物。优选地，基于根据本发明的优选片剂的总重量，基质材料的含量为至少35wt.-％、至少37.5wt.-％或至少40wt.-％；更优选至少42.5wt.-％、至少45wt.-％、至少47.5wt.-％或至少50wt.-％；还更优选至少52.5wt.-％、至少55wt.-％、至少57.5wt.-％或至少60wt.-％；再更优选至少62.5wt.-％、至少65wt.-％、至少67.5wt.-％或至少60wt.-％；最优选至少72.5wt.-％、至少75wt.-％、至少77.5wt.-％或至少70wt.-％；特别是至少82.5wt.-％、至少85wt.-％、至少87.5wt.-％或至少90wt.-％。优选地，基于根据本发明的优选片剂的总重量，基质材料的含量为至多90wt.-％、至多87.5wt.-％、至多85wt.-％或至多82.5wt.-％；更优选至多80wt.-％、至多77.5wt.-％、至多75wt.-％或至多72.5wt.-％；还更优选至多70wt.-％、至多67.5wt.-％、至多65wt.-％或至多62.5wt.-％；再更优选至多60wt.-％、至多57.5wt.-％、至多55wt.-％或至多52.5wt.-％；最优选至多50wt.-％、至多47.5wt.-％、至多45wt.-％或至多42.5wt.-％；特别是至多40wt.-％、至多37.5wt.-％或至多35wt.-％。在优选实施方案中，基于本发明的优选片剂的总重量，基质材料的含量在40±5wt.-％，更优选在40±2.5wt.-％的范围内。在另一个优选实施方案中，基于本发明的优选片剂的总重量，基质材料的含量在45±10wt.-％，更优选45±7.5wt.-％，还更优选45±5wt.-％，最优选45±2.5wt.-％，的范围内。在又一个优选实施方案中，基于本发明的优选片剂的总重量，基质材料的含量在50±10wt.-％，更优选50±7.5wt.-％，还更优选50±5wt.-％，最优选50±2.5wt.-％，的范围内。在又一个优选实施方案中，基于本发明的优选片剂的总重量，基质材料的含量在55±10wt.-％，更优选55±7.5wt.-％，还更优选55±5wt.-％，最优选55±2.5wt.-％，的范围内。优选地，基体材料是至少两种不同成分，更优选至少三种不同成分的混合物(优选均匀混合物)。在优选实施方案中，基质材料的所有成分均匀地分布在由基质材料形成的连续相中。在优选实施方案中，根据本发明的药物剂型适合用于每日1次口服施用。在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型适合用于每日2次口服施用。在又一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型适合用于每日3次口服施用。在又一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型适合于每日超过3次，例如每日4次，每日5次，每日6次，每日7次或每日8次口服施用。出于本说明书的目的，“每日2次”意指在各个施用之间相等或几乎相等的时间间隔，即每12小时，或不同的时间间隔，例如8小时和16小时或者10小时和14小时。出于本说明书的目的，“每日3次”意指在各个施用之间相等或几乎相等的时间间隔，即每8小时，或不同的时间间隔，例如6小时、6小时和12小时或者7小时、7小时和10小时。优选地，根据本发明的药物剂型在体外条件下具有根据欧洲药典测量的至多5分钟，更优选至多4分钟，还更优选至多3分钟，再更优选至多2.5分钟，最优选至多2分钟，特别是至多1.5分钟的崩解时间。已令人惊讶地发现，可以设计口服剂型，所述口服剂型在防篡改性、崩解时间与药物释放、药物载量、可加工性(尤其是压片性)和患者依从性之间提供最佳折衷。防篡改性与药物释放相互拮抗。虽然较小的颗粒通常应显示出药理活性化合物的更快释放，但防篡改性需要一些最小尺寸的颗粒，以便有效地防止滥用(例如静脉内施用)。颗粒越大，它们就越不适合经鼻滥用。颗粒越小，凝胶形成就越快。因此，可通过找到最佳折衷来一方面优化药物释放以及另一方面优化防篡改性。根据本发明的药物剂型优选地是防篡改的。如本文中所用，术语“防篡改的”是指对通过常规手段(诸如在研钵中碾磨或通过锤子压碎)转化成适于误用或滥用，特别是适合经鼻和/或静脉内施用的形式具有抵抗能力的药物剂型。在这方面，药物剂型本身可通过常规手段压碎。然而，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒优选显示出机械性能，使得它们不能通过常规手段进一步粉碎。由于颗粒具有宏观尺寸并且包含药理活性化合物，因此它们不能经鼻施用，从而使药物剂型具有防篡改性。优选地，当试图篡改剂型以制备适于通过静脉内施用滥用的制剂时，可通过注射器与其余部分分离的制剂的液体部分尽可能少，优选地其包含不超过20wt.-％，更优选不超过15wt.-％，还更优选不超过10wt.-％，最优选不超过5wt.-％的最初包含的药理活性化合物。优选地，通过以下方式测试该性能：(i)将完整的或已经通过两把汤匙手动粉碎的药物剂型分配在5ml纯化水中，(ii)将液体加热至其沸点，(iii)在有盖的容器中将液体煮沸5分钟而不添加另外的纯化水，(iv)将热液体吸入注射器(装配有香烟过滤嘴的21g针)，(v)测定包含在注射器内的液体中的药理活性化合物的量。另外，当试图通过锤子或研钵破坏药物剂型时，颗粒倾向于彼此粘附，从而分别形成聚集体和附聚物，其尺寸大于未处理的颗粒。优选地，基于颗粒的机械性能实现防篡改，从而避免了粉碎或至少基本上阻止了粉碎。根据本发明，术语“粉碎”意指使用通常可被滥用者获得的常规方法(例如研杵和研钵、锤子、木槌或其它用于在力的作用下粉碎的常规方法)粉化颗粒。因此，防篡改性优选意指避免或至少基本上阻止了使用常规方法对颗粒的粉碎。优选地，根据本发明的颗粒的机械性能，特别是它们的破碎强度和可变形性，基本上取决于聚环氧烷的存在和空间分布，尽管仅它们的存在通常不足以实现所述性能。根据本发明的颗粒的有利的机械性能不能通过利用制备药物剂型的常规方法简单地加工药理活性化合物、聚环氧烷和任选的其它赋形剂来自动实现。实际上，通常必须选择合适的仪器进行制备，并且必须调整关键的加工参数，尤其是压力/力、温度和时间。因此，即使使用常规仪器，通常也必须调整加工方案以满足所需标准。通常，只有在颗粒制备过程中，-将适当量的-合适的组分在足够的温度下暴露于-足够的压力下-足够长的时间，-才能获得显示出所需性质的颗粒。因此，无论所使用的仪器如何，必须调整加工方案以满足所需标准。因此，颗粒的破碎强度和可变形性可与组合物分开。根据本发明的药物剂型中包含的颗粒的破碎强度为至少300n，优选至少400n，或至少500n，优选至少600n，更优选至少700n，还更高优选至少800n，再更优选至少1000n，最优选至少1250n，特别是至少1500n。为了验证颗粒是否表现出例如300n或500n的特定破碎强度，通常不必使所述颗粒分别承受远高于300n和500n的力。因此，一旦稍微超过对应于所需破碎强度的力，例如分别在例如330n和550n的力下，通常就可以终止破碎强度测试。药物剂型和颗粒的“破碎强度”(抗压碎性)是技术人员已知的。在这方面，可以参考，例如w.a.ritschel，dietablette，2.auflage，editiocantorverlagaulendorf，2002；hliebermann等，pharmaceuticaldosageforms：pharmaceuticaldosageforms，第2卷，informahealthcare；第2版，1990；和encyclopediaofpharmaceuticaltechnology，informahealthcare；第1版。出于本说明书的目的，破碎强度优选被定义为使颗粒破碎所需的力的量(＝破碎力)。因此，出于本说明书的目的，当颗粒破裂时，即破裂成至少两个彼此分开的独立部分时，颗粒优选不表现出所需的破裂强度。然而，在另一个优选实施方案中，如果力降低了在测量过程中测得的最大力的50％(阈值)，则该颗粒被认为是破裂的(见下文)。根据本发明的颗粒与可包含在药物剂型中的常规颗粒的区别在于，由于它们的破碎强度，它们不能通过用常规手段(诸如研杵和研钵、锤子、木槌或其他常用的粉碎工具，特别是为此目的开发的装置(片剂破碎机))施加力来进行粉碎。在这方面，“粉碎”是指破碎成小颗粒。避免粉化实际上排除了口服或肠胃外，特别是静脉或鼻腔滥用。常规颗粒的破碎强度通常远低于200n。常规圆形药物剂型/颗粒的破碎强度可以根据以下经验公式估算：破碎强度[以n为单位]＝10×药物剂型/颗粒的直径[以mm计]。因此，根据所述经验公式，具有至少300n的破碎强度的圆形药物剂型/颗粒将需要至少30mm的直径。然而，这种颗粒不能被吞咽，更不用说含有多个这种颗粒的药物剂型了。上述经验公式优选不适用于不是常规的而是特殊的根据本发明的颗粒。另外，实际平均咀嚼力为220n(参见，例如，p.a.proeschel等，jdentres，2002，81(7)，464-468)。这意味着破碎强度远低于200n的常规颗粒可在自然咀嚼时被压碎，而根据本发明的颗粒优选不被压碎。更进一步，当施加9.81m/s2的重力加速度时，300n对应于超过30kg的重力，即根据本发明的颗粒可以优选地承受超过30kg的重量而不被粉碎。测量药物剂型的破碎强度的方法是本领域技术人员已知的。合适的装置是商购可得的。例如，破碎强度(抗压碎性)可根据欧洲药典5.0、2.9.8或6.0、2.09.08“药物剂型的抗压碎性(resistancetocrushingofpharmaceuticaldosageforms)”来测量。该测试旨在于限定的条件下确定药物剂型和颗粒的抗压碎性(分别通过破碎(通过压碎)它们所需的力测量的)。所述仪器由2个彼此相对的钳口组成，其中一个钳口朝另一个钳口移动。钳口的平面垂直于运动方向。钳口的压碎表面是平的并且大于分别与药物剂型和颗粒接触区域。使用精度为1牛顿的系统对仪器进行校准。将药物剂型和颗粒分别放在钳口之间，并在适当情况下考虑形状、折痕和标记(inscription)；对于每次测量，分别以相同的方式相对于力的施加方向(以及要在其上测量破碎强度的延伸方向)对药物剂型和颗粒进行定向。分别对10种药物剂型和颗粒进行测量，并注意在每次测定前均应除去所有碎片。结果表示为测量的力的平均值、最小值和最大值，均以牛顿表示。类似的破碎强度(破碎力)的描述可见于usp中。或者，断裂强度可以根据本文所述的方法来测量，其中声明破碎强度是分别导致药物剂型和颗粒在特定平面内失效(即破裂)所需的力。通常将药物剂型和颗粒分别放置在两个压板之间，其中一个压板移动以分别对药物剂型和颗粒施加足够的力以引起破裂。对于常规的圆形(圆形横截面)药物剂型和颗粒，载荷分别发生在它们的直径上(有时称为直径载荷)，并且断裂发生在平面上。药物剂型和颗粒的破碎力在药物文献中分别地通常称为硬度；然而，该术语的使用具有误导性。在材料科学中，术语硬度是指表面抵抗小探针穿透或压入的能力。术语压碎强度还经常用于分别描述药物剂型和颗粒抵抗施加压缩负载的能力。尽管该术语比硬度更准确地描述了测试的真实性质，但其意味着药物剂型和颗粒在测试过程中实际上分别被压碎了，而事实往往并非如此。或者，可根据wo2008/107149测量破碎强度(抗压碎性)，其可被认为是对欧洲药典中描述的方法的改进。用于测量的仪器优选为“zwickz2.5”材料测试仪，fmax＝2.5kn，最大拉伸为1150mm，其应设置有一个柱和一个轴，后面的间隙为100mm，测试速度可在0.1和800mm/分钟之间进行调节，并配有testcontrol软件。本领域技术人员知道如何适当地调整测试速度，例如，调整到例如10mm/分钟、20mm/分钟或40mm/分钟。使用带有旋入式插入件和气缸(直径10mm)的压力活塞、力传感器(fmax。1kn、直径＝8mm、从10n至iso7500-1的0.5级，从2n至iso7500-1的1级)进行测量，其中制造商的测试证书m符合din55350-18(zwick总力fmax＝1.45kn)(所有仪器均来自zwickgmbh&co.kg，ulm，germany)，测试仪的订单号为btc-fr2.5th.d09，力传感器的订单号为btc-lc0050n.p01，定心设备的订单号为bo70000s06。当使用testcontrol软件(testxpertv10.11)时，以下例举的设置和参数被证明是有用的：le-位置：夹紧长度150mm。le-速度：500mm/分钟，预移动后的夹紧长度：195mm，预行程速度：500mm/分钟，无预压力控制-预压力：预压力1n，预压力速度10mm/分钟-样品数据：无样品形式，测量长度横向距离10mm，测试前无需输入-测试/测试结束；测试速度：位置受控的10mm/分钟，延迟速度转换：1，压力关闭阈值50％的fmax，对于断碎-测试无压力阈值，没有最大长度变化，压力上限：600n-膨胀补偿：不校正测量长度-测试后的动作：测试后设置le，不卸载样品-trs：数据存储：直至断裂的trs距离间隔1μm，trs时间间隔0.1秒，trs力间隔1n-机器；横向距离控制器：上部软端358mm，下部软端192mm-下部测试空间。应确保上板和凸台平行排列-在测试期间或之后不得接触这些部件。测试后，在与测试的颗粒紧密接触的两个托架之间应仍然存在小间隙(例如0.1或0.2mm)，代表变形颗粒的剩余厚度。在优选实施方案中，如果将所述颗粒破碎成至少两个具有可比较形态的单独的碎片，则该颗粒被认为是破碎的。具有不同于变形颗粒的形态的分离物质，例如灰尘，不被认为是符合破碎定义的碎片。根据本发明的颗粒优选在宽的温度范围内(任选地还可在低温(例如，低于-24℃，低于-40℃或甚至可能在液氮中)下)表现出机械强度，除了破碎强度(抗压碎性)以外，还任选地具有足够的硬度、屈服强度、疲劳强度、抗冲击性、冲击弹性、拉伸强度、压缩强度和/或弹性模量，因为实际上其不可能通过自然咀嚼、在研钵中碾磨、捣碎等来粉碎。因此，优选地，即使在低温或极低温度下，例如当最初将药物剂型冷却(以增加其脆性)至例如低于-25℃，低于-40℃的温度或甚至置于液氮中时，也可以在低温或极低的温度下保持根据本发明的颗粒的较高破碎强度。根据本发明的颗粒的特征在于一定程度的破碎强度。这并不意味着颗粒也必须表现出一定程度的硬度。硬度和破碎强度是不同的物理性质。因此，药物剂型的防篡改性不一定取决于颗粒的硬度。例如，由于其分别的破碎强度、冲击强度、弹性模量和拉伸强度，当施加外力(例如使用锤子)时，颗粒可以优选地例如可塑性地变形，但不能被粉碎，即破碎成大量碎片。换句话说，根据本发明的颗粒的特征在于一定程度的破碎强度，但不一定还在于一定程度的形状稳定性。因此，在本说明书的意义上，当在特定的延伸方向上受到力时变形但不破裂(塑性变形或塑性流动)的颗粒优选地被认为在所述延伸方向上具有所需的破裂强度。与其它参数诸如拉伸强度相比，根据颗粒的破碎强度(破碎力、破碎时的力、压碎强度)来定义颗粒的机械性能具有有利方面，因为所述其它参数取决于颗粒的外形，而破碎强度可以独立确定。在理想断裂曲线的情况下，当极限拉伸强度与颗粒的拉伸强度相等时，可基于破碎强度来计算拉伸强度。将根面的直径和宽度考虑为力的接触面的拉伸强度的方程式如下：其中σ＝拉伸强度(n/mm2)；p＝破碎时的力(n)；t＝根面宽度(mm)；d＝直径(mm)。然而，该方程的严格物理有效性的前提如下：颗粒的均质性，根据胡克定律按张力和压力的相同方式变形，仅具有弹性或脆性行为，仅具有点型支撑面。对于弧形粒子，需要不同的根据经验确定的方程式：其中d＝直径；p＝破碎时的力；t＝总厚度；w＝中心圆筒的厚度。存在于根据本发明的药物剂型中的优选颗粒是具有如通过本领域目前接受的测试方法测定的合适的拉伸强度的那些颗粒。进一步优选的颗粒是具有如通过本领域的测试方法测定的具有杨氏模量的那些颗粒。更进一步优选的颗粒是具有可接受的断裂伸长率的那些颗粒。无论根据本发明的颗粒是否具有增加的破碎强度，根据本发明的颗粒都优选地表现出一定程度的可变形性。包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒优选具有可变形性，使得当进行如上所述的破碎强度测试时，在力-位移图中的位移相应减小时，它们显示出力的增加，优选基本稳定的增加。在图1和图2中说明这了种机械性能，即个体颗粒的可变形性。图1示意性地举例说明了测量和相应的力-位移图。特别地，图1a显示了测量开始时的初始情况。样品颗粒(2)被放置在各自与颗粒(2)的表面紧密接触的上钳口(1a)与下钳口(1b)之间。上钳口(1a)与下钳口(1b)之间的初始位移d0对应于与上钳口(1a)和下钳口(1b)的表面正交的颗粒的延伸。此时，根本没有施加力，因此在下面的力-位移图中没有显示图形。当开始测量时，上钳口优选以恒定的速度朝下钳口(1b)的方向移动。图1b显示由于上钳口(1a)朝向下钳口(1b)的运动而对颗粒(2)施加力的情况。由于其可变形性，使颗粒(2)变平而不会破裂。力-位移图表示在上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d0减小距离x1后，即在d1的位移＝d0-x1时，测量力f1。图1c显示其中由于上钳口(1a)朝向下钳口(1b)的连续运动，尽管颗粒(2)没有破裂，但是施加在颗粒(2)上的力导致进一步变形的情况。力-位移图表示在上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d0减小距离x2后，即在d2的位移＝d0-x2时，测量力f2。在这些情况下，颗粒(2)没有破碎(破裂)，并且测量到力-位移图中的力的显著稳定增加。相反，图2示意性地示出了常规比较颗粒的测量值和相应的力-位移图，所述比较颗粒不具有如根据本发明的颗粒那样的变形度。图2a显示了测量开始时的初始情况。比较样品颗粒(2)被放置在各自与比较颗粒(2)的表面紧密接触的上钳口(1a)与下钳口(1b)之间。上钳口(1a)与下钳口(1b)之间的初始位移d0对应于与上钳口(1a)和下钳口(1b)的表面垂直的比较颗粒的延伸。此时，根本没有施加力，因此在下面的力-位移图中没有显示图形。当开始测量时，上钳口优选以恒定的速度朝下钳口(1b)的方向移动。图2b显示其中由于上钳口(1a)朝向下钳口(1b)的运动而对比较颗粒(2)施加力的情况。由于一定的可变形性，比较颗粒(2)略微变平而不会破裂。力-位移图表示在上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d0减小距离x1后，即在d1的位移＝d0-x1时，测量力f1。图2c显示其中由于上钳口(1a)朝向下钳口(1b)的连续运动，施加在颗粒(2)上的力导致比较颗粒(2)突然破裂的情况。力-位移图表示在上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d0减小距离x2后，即在d2的位移＝d0-x2时，测量当颗粒破裂时突然停止的力f2。在这些情况下，颗粒(2)没有破碎(破裂)，并且未测量到力-位移图中的力的稳定增加。力的突然下降(减小)可以很容易地识别出来，不需要为测量而定量。力-位移图中的稳定增加在位移d2＝d0-x2时(此时粒子破碎)结束。在优选实施方案中，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得当在进行上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒定速度)时，它们在力-位移图中的位移相应减小时显示出力的增加，优选基本上稳定的增加，优选至少直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d已减小到原始位移d0的90％(即d＝0.9·d0)，优选地减小到原始位d0的80％的位移d，更优选减小到原始位d0的70％的位移d，还更更优选减小到原始位d0的60％的位移d，再更优选减小到原始位d0的50％的位移d，甚至更优选减小到原始位移d0的40％的位移d，最优选减小到原始位移d0的30％的位移d，特别地减小到原始位移d0的20％的位移d，或减小到原始位移d0的15％的位移d，或减小到原始位移d0的10％的位移d，或减小到原始位移d0的5％的位移d的值。在另一个优选实施方案中，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得当在进行如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒定速度)时，它们在力-位移图中的位移相应减小时显示出力的增加，优选基本上稳定的增加，优选至少直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小到0.80mm或0.75mm，优选0.70mm或0.65mm，更优选0.60mm或0.55mm，还更优选0.50mm或0.45mm，再更优选0.40mm或0.35mm，甚至更优选0.30mm或0.25mm，最优选0.20mm或0.15mm，特别是0.10mm或0.05mm。在又一个优选实施方案中，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得当在进行如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒定速度)时，它们在力-位移图中的位移相应减小时显示出力的增加，优选基本上稳定的增加，优选至少直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小到原始位移d0的50％(即d＝d0/2)，而在所述位移(d＝d0/2)下测得的力为至少25n或至少50n，优选至少75n或至少100n，还更优选至少150n或至少200n，再更优选至少250n或至少300n，甚至更优选至少350n或至少400n，最优选至少450n或至少500n，特别是至少625n或至少750n或至少875n或至少1000n，或至少1250n，或至少1500n。在另一个优选实施方案中，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得当在进行如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒定速度)时，它们在力-位移图中的位移相应减小时显示出力的增加，优选基本上稳定的增加，优选至少直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小到至少0.1mm，更优选至少0.2mm，还更优选至少0.3mm，再更优选至少0.4mm，甚至更优选至少0.5mm，最优选至少0.6mm，特别是至少0.7mm，而在所述位移下测得的力在5.0n至250n，更优选7.5n至225n，还更优选10n至200n，再更优选15n至175n，甚至更优选20n至150n，最优选25n至125n，特别是30n至100n的范围内。在又一个实施方案中，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得它们在如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒定速度)中经受例如50n、100n、200n、300n、400n、500n或600n的恒定力时变形而不会破裂，直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小，使得在所述恒定力下不发生进一步的变形，而在此平衡状态下，上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d为原始位移d0的至多90％(即d≤0.9·d0)，优选为原始位移d0的至多80％(即d≤0.8·d0)，更优选为原始位移d0的至多70％(即d≤0.7·d0)，还更优选为原始位移d0的至多60％(即d≤0.6·d0)，再更优选为原始位移d0的至多50％(即d≤0.5·d0)，甚至最优选为原始位移d0的至大40％(即d≤0.4·d0)，最优选为原始位移d0的至多30％(即d≤0.3·d0)，特别地为原始位移d0的至多20％(即d≤0.2·d0)，或为原始位移d0的至多15％(即d≤0.15·d0)，为原始位移d0的至多10％(即d≤0.1·d0)，或为原始位移d0的至多5％(即d≤0.05·d0)。优选地，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得它们在如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒力)中经受例如50n、100n、200n、300n、400n、500n或600n的恒定力时变形而不会破裂，直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小，使得在所述恒定力下不发生进一步的变形，而在此平衡状态下，上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d为至多0.80mm或至多0.75mm，优选至多0.70mm或至多0.65mm，更优选至多0.60mm或至多0.55mm，还更优选至多0.50mm或至多0.45mm，再更优选至多0.40mm或至多0.35mm，甚至更优选至多0.30mm或至多0.25mm，最优选至多0.20mm或至多0.15mm，特别是至多0.10mm或至多0.05mm。在另一个实施方案中，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得它们在如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒定速度)中经受例如50n、100n、200n、300n、400n、500n或600n的恒定力时变形而不会破裂，直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小，使得在所述恒定力下不发生进一步的变形，而在此平衡状态下，上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d为原始位移d0的至少5％(即d≥0.05·d0)，优选为原始位移d0的至少10％(即d≥0.1·d0)，更优选为原始位移d0的至少15％(即d≥0.15·d0)，还更优选为原始位移d0的至少20％(即d≥0.2·d0)，再更优选为原始位移d0的至少30％(即d≥0.3·d0)，甚至最优选为原始位移d0的至少40％(即d≥0.4·d0)，最优选为原始位移d0的至少50％(即d≥0.5·d0)，特别地为原始位移d0的至少60％(即d≥0.6·d0)，或为原始位移d0的至少70％(即d≥0.7·d0)，为原始位移d0的至少80％(即d≥0.8·d0)，或为原始位移d0的至少90％(即d≥0.9·d0)。优选地，包含在根据本发明的药物剂型中的颗粒具有可变形性，使得它们在如上所述的破碎强度测试(“zwickz2.5”材料测试仪，恒力)中经受例如50n、100n、200n、300n、400n、500n或600n的恒定力时变形而不会破裂，直至上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d减小，使得在所述恒定力下不发生进一步的变形，而在此平衡状态下，上钳口(1a)和下钳口(1b)的位移d为至少0.05mm或至少0.10mm，优选至少0.15mm或至少0.20mm，更优选至少0.25mm或至少0.30mm，还更优选至少0.35mm或至少0.40mm，再更优选至少0.45mm或至少0.50mm，甚至更优选至少0.55mm或至多0.60mm，最优选至少0.65mm或至少0.70mm，特别是至少0.75mm或至少0.80mm。优选地，根据本发明的药物剂型的释放谱、药物和药物赋形剂在密封容器中储存，优选在升高的温度(例如40℃)下储存3个月后是稳定的。关于释放谱，“稳定的”意指当将初始释放谱与储存后的释放谱进行比较时，在任何给定的时间点，释放谱彼此之间的偏离不超过20％，更优选地不超过15％，还更优选不超过10％，再更优选不超过7.5％，最优选不超过5.0％，特别地不超过2.5％。关于药物和药物赋形剂，“稳定的”意指药物剂型满足emea关于药品保质期的要求。适当的体外条件是技术人员已知的。在这方面，可以参考，例如欧洲药典。优选地，在以下条件下测量释放谱：未配备沉降片的桨装置，50rpm，37±5℃，900ml模拟胃液ph1.2(或ph1)，在2小时后用肠液ph6.8(磷酸盐缓冲液)(或ph7)替换所述模拟胃液。在优选实施方案中，将桨的旋转速度增加到75rpm。优选地，药物剂型本身提供体外释放谱(通过未配备沉降片的桨装置以50rpm在37±5℃下于900ml释放介质中在最初的2小时在ph1.2下且随后在ph6.8下测量的)；其中80wt.-％的最初包含在药物剂型中的药理活性化合物的体外释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中更晚实现。优选地，80wt.-％的最初包含在药物剂型中的药理活性化合物的体外释放在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中比在非乙醇释放介质中晚至少15分钟后，更优选晚至少30分钟，还更优选晚至少45分钟，再更优选晚至少60分钟，甚至更优选晚至少75分钟，最优选晚至少90分钟实现。优选地，根据本发明的药物剂型提供了体外释放谱(通过未配备沉降片的桨装置以50rpm在37±5℃下于900ml释放介质中在最初的2小时在ph1.2下且随后在ph6.8下测量的)，使得在3小时后-在非乙醇释放介质中，释放了至少xwt.-％的最初包含在药物剂型中的药理活性化合物以及-在乙醇浓度为40vol.-％的乙醇释放介质中已释放少于xwt.-％的最初包含在药物剂型中的药理活性化合物；其中在任一种情况下，x表示60、或62、或64、或66、或68、或70、或72、或74、或76、或78、或80、或82、或84、或86、或88、或90、或92、或94或96。在根据本发明的药物剂型的优选实施方案中，将速释颗粒(即ir颗粒或fr颗粒)和/或至少一种控释颗粒(即一种或多种pr颗粒、dr颗粒或or颗粒)热熔挤出。因此，根据本发明的颗粒优选通过熔融挤出制备，尽管也可以使用其它热成型方法来制备根据本发明的颗粒，诸如对在第一步中通过常规压缩制备，然后在第二步中加热至高于颗粒中聚环氧烷的软化温度的颗粒在升高的温度或加热下进行模压，以形成硬的药物剂型。在这方面，热成型意指在施加热之后形成或模制块状物。在优选实施方案中，通过热熔挤出将颗粒热成型。在优选实施方案中，通过热熔挤出，优选借助于双螺杆挤出机来制备颗粒。熔融挤出优选提供熔融挤出的股线，优选地将其切成整料，然后任选将其压缩并形成颗粒。优选地，压缩借助于模具和冲头来实现，优选由通过熔融挤出获得的整体块来实现。如果通过熔融挤出获得，则压缩步骤优选用具有环境温度，即20至25℃范围内的温度的整体块中进行。可将通过挤出获得的股线直接进行压缩步骤，或者可将其切割，然后进行压缩步骤。可通过常规技术，例如使用旋转刀或压缩空气，在升高的温度下(例如，由于热熔挤出而使挤出的股线仍然温热时)，或在环境温度下(即在使挤出的股线冷却下来之后)进行该切割。当挤出的股线仍然温热时，优选通过在挤出的股线离开挤出模具后立即切割挤出的股线来将挤出的股线分割成挤出的颗粒。当仍然温暖时，即在挤出步骤之后或多或少地立即使挤出的股线经受压缩步骤或切割步骤是可能的。优选通过双螺杆挤出机进行挤出。根据本发明的药物剂型的颗粒可通过不同的方法制备，其中特别优选的方法将在下文中详细解释。现有技术中已经描述了几种合适的方法。在这方面，可以参考，例如，wo2005/016313、wo2005/016314、wo2005/063214、wo2005/102286、wo2006/002883、wo2006/002884、wo2006/002886、wo2006/082097和wo2006/082099。通常，根据本发明的颗粒的生产方法优选包括以下步骤：(a)混合所有成分；(b)任选地预形成获自步骤(a)的混合物，优选通过对获自步骤(a)的混合物施加热和/或力，所提供的热量优选不足以将聚环氧烷烃加热至其软化点；(c)通过施加热量和力使混合物硬化，可以在施加力的过程中和/或之前提供热，并且所提供的热量足以至少将聚环氧烷加热至其软化点；然后使材料冷却并消除力(d)任选地分割硬化的混合物；以及(e)任选地提供薄膜包衣。热可以直接提供，例如通过接触或借助热气(诸如热空气)或在超声波的辅助下提供；或通过摩擦和/或剪切间接提供。可以施加力和/或可以例如通过直接压片或在合适的挤出机的帮助下(特别地借助于配备有一个或两个螺杆的螺杆挤出机(分别为单螺杆挤出机和双螺杆挤出机)或借助行星齿轮挤出机)使颗粒成形。颗粒的最终形状可通过施加热和力而硬化混合物的过程中(步骤(c))，或者在随后的步骤中(步骤(e))来提供。在两种情况下，所有组分的混合物优选处于增塑状态，即，优选在至少高于聚环氧烷的软化点的温度下进行成型。然而，在较低温度例如环境温度下的挤出也是可能的并且可以是优选的。在优选实施方案中，将成分的混合物加热并随后在足以获得所需机械性能(例如就破碎强度等而言)的条件(时间、温度和压力)下压缩。该技术可以例如通过加热的和/或填充有加热的混合物(随后在不进一步提供热的情况下或在同时额外提供热的情况下压缩所述加热的混合物)的压片工具来实现。在另一个优选实施方案中，将成分的混合物加热并同时在足以获得所需机械性能(例如就破碎强度等而言)的条件(时间、温度和压力)下压缩。该技术可以例如通过具有一个或多个加热区的挤出机来实现，其中将混合物加热并且使之同时经受挤出力，最终导致加热的混合物的压缩。在又一个实施方案中，将成分混合物在环境条件下在足够的压力下压缩，并且随后在足以获得所需机械性能(例如，就破碎强度等而言)的条件(时间、温度)下加热(固化)。该技术可以例如通过固化炉来实现，在所述固化炉中，优选地不施加任何进一步的压力下，将压缩制品在足够的温度下固化足够的时间。例如在us2009/0081290中进一步描述了这种过程。用于制备根据本发明的颗粒的特别优选的方法包括热熔挤出。在该方法中，在挤出机的帮助下通过热成型产生根据本发明的颗粒，优选地，挤出物没有任何可观察到的随后变色。该方法的特征在于a)混合所有成分，b)在挤出机中将所得混合物至少加热到聚环氧烷的软化点，并通过施加力将其挤出通过挤出机的出口孔；c)将仍然是塑性的挤出物分割并形成颗粒或d)将冷却并任选再加热的分割的挤出物形成颗粒。根据方法步骤a)的组分的混合也可以在挤出机中进行。还可在本领域技术人员已知的混合器中混合所述组分。混合器例如可以是辊式混合器、摇动混合器、剪切混合器或强制混合器。将已在挤出机中加热到至少达到聚环氧烷的软化点的优选熔融的混合物通过具有至少一个孔(优选多个孔)的模具从挤出机中挤出。根据本发明的方法需要使用合适的挤出机，优选螺杆挤出机。配备有两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)是特别优选的。优选地，在不存在水(即，不添加水)的情况下进行挤出。然而，可能会出现水的痕迹(例如，由大气湿度引起的)。挤出机优选包括至少两个温度区，其中在第一区中将混合物加热至少达到聚环氧烷的软化点，所述第一区在进料区和任选的混合区的下游。混合物的处理量优选为1.0kg至15kg/小时。在优选实施方案中，处理量为0.5kg/小时至3.5kg/小时。在另一个优选实施方案中，处理量为4至15kg/小时。在优选实施方案中，模头压力在25至200巴的范围内。模头压力除其它以外，可通过模具几何形状、温度分布、挤出速度、模具中的孔数、螺杆构造、挤出机中的第一进料步骤等来调节。模具的几何形状或孔的几何形状可以自由选择。模具或孔可相应地呈现出圆形、矩圆形或椭圆形的横截面，其中圆形横截面的直径优选为0.1mm至2mm，优选为0.5mm至0.9mm。优选地，模具或孔具有圆形横截面。可加热或冷却根据本发明使用的挤出机的壳体。布置相应的温度控制，即加热或冷却，以使得待挤出的混合物表现出至少与聚环氧烷的软化温度相对应的平均温度(产品温度)，并且不会升高到超过可破坏待处理的药理活性化合物的温度。优选地，将待挤出的混合物的温度调整至低于180℃，优选低于150℃，但至少调整至聚环氧烷的软化温度。典型的挤出温度是120℃和150℃。在优选实施方案中，挤出机扭矩在30％至95％的范围内。挤出机扭矩除其它以外，可通过模具几何形状、温度分布、挤出速度、模具中的孔数、螺杆构造、挤出机中的第一进料步骤等来调节。在挤出熔融混合物并任选地冷却挤出的链或挤出的股线之后，优选分割挤出物。这种分割可以优选地通过用回旋或旋转式刀具、金属丝、刀片或借助激光切割机切割挤出物来进行。优选地，在无氧气氛下进行根据本发明的任选地分割的挤出物的中间或最终储存或颗粒的最终成形，所述无氧气氛可以例如通过除氧剂来实现。可将分割的挤出物压制成型为颗粒，以赋予颗粒最终的形状。通过控制挤出机中输送装置的旋转速度及其几何形状，并通过确定出口孔的尺寸，以使得在挤出机中优选在即将挤出时建立挤出增塑的混合物所必需的压力的方式来调节在挤出机中对至少增塑的混合物施加的力。对于每种特定的组合物，产生具有所需机械性能的药物剂型所必需的挤出参数可以通过简单的初步测试来确定。例如但不限于，可通过螺杆直径为18或27mm的zse18或zse27型双螺杆挤出机(leistritz，nürnberg，germany)进行挤出。可使用具有偏心或钝端的螺钉。可使用具有圆形孔或具有多个直径分别为0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0mm的孔的可加热模具。对于zse18型双螺杆挤出机，可将挤出参数调整为例如以下值：螺杆转速：120rpm；zse18的递送速度为2kg/h，zse27的递送速度为5kg/h、10kg/h或甚至20kg/h，甚至更高；产品温度：模具前部125℃，模具后部135℃；夹套温度：110℃。通常可以通过增加挤出机出口处的模具数量来增加处理量。优选地，通过双螺杆挤出机或行星齿轮挤出机进行挤出，双螺杆挤出机(同向旋转或反向旋转)是特别优选的。在挤出机的帮助下通过热成型产生根据本发明的颗粒，优选地，挤出物没有任何可观察到的随后变色。可以例如通过微型造粒机(leistritz，nürnberg，germany)生产颗粒。优选地连续进行用于制备根据本发明的颗粒的方法。优选地，该方法包括挤出所有组分的均匀混合物。如果如此获得的中间体，例如通过挤出获得的股线表现出均一的性能，则是特别有利的。特别期望的是均一的密度、均一的活性化合物分布、均一的机械性能、均一的孔隙、均一的表面外观等。只有在这些情况下，药理特性的均一性(诸如释放谱的稳定性)才可得到保证，并且可使次品量保持在低水平。优选地，根据本发明的颗粒可以被认为是“挤出的团粒”。术语“挤出的团粒”具有本领域技术人员所理解的结构含义。本领域技术人员知道可通过多种技术来制备粒状剂型，所述技术包括：-在nonpareil糖或微晶纤维素珠上进行的药物分层，-喷雾干燥，-喷雾凝结，-旋转造粒，-热熔挤出，-低熔点材料的滚圆，或-湿团的挤出滚圆。因此，可通过热熔挤出或通过挤出滚圆法获得“挤出的团粒”。“挤出的团粒”可以与其它类型的团粒区别开来，因为挤出的团粒通常具有不同的形状。挤出的团粒的形状通常比完美的球形更像切割棒状。“挤出的团粒”可以与其它类型的团粒区别开来，因为它们的结果不同。例如，药物在nonpareil上的分层产生具有芯的多层团粒，而挤出通常产生包含所有成分的均质混合物的整体块。类似地，喷雾干燥和喷雾凝结通常产生球形，而挤出通常产生圆柱形的挤出物，随后可将其滚圆。“挤压的团粒”和“附聚的团粒”之间的结构差异非常显著，因为它们可影响活性物质从团粒中的释放，从而导致不同的药理学特征。因此，药物制剂领域的技术人员将不认为“挤出的团粒”等同于“附聚的团粒”。根据本发明的药物剂型可通过任何常规方法制备。然而，优选地，可通过压缩制备药物剂型。因此，优选将如上文所定义的颗粒与基质材料混合，例如共混和/或造粒(例如湿法造粒)，然后将所得混合物(例如共混物或颗粒)压缩(优选在模具中)以形成药物剂型。还设想了可使用其它方法，诸如通过熔融制粒(meltgranulation)(例如，使用脂肪醇和/或水溶性蜡和/或水不溶性蜡)或高剪切造粒，然后压缩，将本文所述的颗粒掺入基质中。当通过偏心式压力机制备造根据本发明的药物剂型时，压缩力优选在5至15kn的范围内。当通过旋转式压力机制备根据本发明的药物剂型时，压缩力优选在5至40kn的范围内，在某些实施方案中＞25kn，在其它实施方案中为13kn。根据本发明的药物剂型可以任选地包含包衣，例如化妆品包衣。包衣优选在药物剂型形成后施加。可以在固化过程之前或之后施加包衣。优选包衣是可从colorcon获得的包衣。其它优选包衣是也可从colorcon商购获得的包衣。根据本发明的药物剂型的特征在于优异的储存稳定性。优选地，在40℃和75％相对湿度下储存6个月、3个月、2个月或4周之后，药理活性化合物的含量达到至少98.0％，更优选至少98.5％，还更优选至少99.0％，再更优选至少99.2％，最优选至少99.4％，特别是至少99.6％的其在储存前的原始含量。测量药物剂型中药理活性化合物含量的合适方法是本领域技术人员已知的。在这方面，可以参考欧洲药典或usp，尤其是反相hplc分析。优选地，在密闭的，优选密封的容器中储存药物剂型。可将根据本发明的颗粒和药物剂型用于医学，例如作为止痛药。因此，颗粒和药物剂型特别适用于治疗或控制注意缺陷多动障碍(adhd)或发作性睡病(倦睡和嗜睡的突然和不可控制的发作)。在此类药物剂型中，药理活性化合物优选为止痛药。根据本发明的另外方面涉及如上所述的药物剂型，其用于治疗注意缺陷多动障碍(adhd)或发作性睡病(倦睡和嗜睡的突然和不可控制的发作)。本发明的另外方面涉及药理活性化合物用于制备根据本发明的药物剂型的用途，所述药物剂型用于治疗注意缺陷多动障碍(adhd)或发作性睡病(倦睡和嗜睡的突然和不可控制的发作)。本发明的另一个方面涉及用于治疗需要这种治疗的受试者的注意缺陷多动障碍(adhd)或发作性睡病(倦睡和嗜睡的突然和不可控制的发作)的方法，其包括口服施用根据本发明的药物剂型。可向其施用根据本发明的药物剂型的受试者没有特别限制。优选地，所述受试者是动物，更优选地是人类。根据本发明的另外的方面涉及如上所述的药物剂型用于避免或阻止其中所包含的药理活性化合物的滥用的用途。根据本发明的另外的方面涉及如上所述的药物剂型用于避免或阻止其中所包含的药理活性化合物的无意过量用药的用途。在这方面，本发明还涉及如上所述的药理活性化合物和/或如上所述的聚环氧烷用于制备用于预防和/或治疗病症的根据本发明的药物剂型(从而防止药理活性化合物的过量用药(特别是由于机械作用使药物剂型粉碎而导致的))的用途。实施例以下实施例进一步说明了本发明，但不应被解释为限制其范围。一般操作程序作为一般操作程序1，通过称重(10kg天平)、筛分(1.0mm手动筛)和掺混来制备各种成分的粉末混合物。然后将如此获得的粉末混合物热熔挤出(双螺杆挤出机，leistritzzse18，捏合元件的钝端，挤出直径为8x0.8mm)。将挤出物造粒(lmp)，然后进行分析。根据一般操作程序1制备根据实施例1-16的颗粒。作为一般操作程序2，通过称重、筛分(1.0mm手动筛)、掺混(lm40混合器)和压制(korschek0压片机)各种成分的粉末混合物来制备片剂。将如此获得的片剂在干燥箱中于90℃下烧结2小时，然后进行分析。根据一般操作程序2制备根据实施例17的片剂。按照usp(仪器ii)，在600ml0.1mhcl(ph1)中以75rpm(n＝3)测试体外溶出度。在一些实例中，在60分钟或120分钟后将释放介质的ph从酸性切换至中性。在一些实例中，所述介质是乙醇(40vol.-％)。通过将颗粒分配到5ml沸水中来测试对溶剂提取的抗性。沸腾5分钟后，将液体吸入注射器(配备有香烟过滤嘴的21g针)中，并通过hplc测定注射器内液体中所含的药理活性化合物的量。对挤出物本身而不是对含有此类挤出物的胶囊或片剂进行了所述测试，因为所述试验与药物滥用更相关。剂型(例如胶囊或片剂)的其它成分通常使滥用者更难以篡改剂型，例如通过阻塞注射器等的过滤器。因此，在篡改过程中，滥用者通常首先例如通过提取将剂型的含药物亚单位(此处为挤出物)与剂型的其余部分分开，以利于随后的滥用。因此，评估挤出物而不是整体剂型的防篡改性更为重要。通过将速释颗粒与一种或多种控释颗粒彼此组合来制备提供调释(mr)或硫酸苯丙胺作为药理活性化合物的胶囊。实施例1-用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被的速释颗粒：通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺速释的粒料。用不延迟体外溶出的非功能性(非肠溶性)保护包衣包被如此获得的挤出的团粒以避免团粒粘结。团粒(大量速释颗粒)含有20mg硫酸苯丙胺。ir粒子具有以下组成：iiclear：非肠溶包衣，其不会延迟体外溶出。制备了成分的粉末混合物，随后将其在以下挤出条件下热熔挤出：螺杆转速[rpm]100进料速率[g/分钟]16.66熔体压力[巴]90-185熔体温度排放[℃]140-145单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。20mg具有非功能性包衣的ir颗粒的体外释放谱如图3所示。实施例2-包含提供延迟释放的肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例1，制备了20mg包含功能性(即肠溶性)包衣的dr颗粒。dr颗粒具有以下组成：l30-d55是商购可得的肠溶包衣材料。柠檬酸三乙酯(tec)通常用作增塑剂。单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。图4中显示了20mgdr颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。在酸性介质中，120分钟后的平均值为11.64％(sd＝1.24％)，使得体外释放谱反映了所需的延迟释放。实施例3-包含提供延迟释放的特定肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例2，制备了20mg包含另一种功能性(即肠溶性)包衣的dr颗粒。dr颗粒具有以下组成：每团粒[mg]物质量[wt.-％]20.00硫酸苯丙胺12.7161.19聚环氧乙烷7mio.38.8814.57聚乙二醇60009.260.24α-生育酚0.1524.00淀粉150015.2537.40dr包衣(evonikadd)23.76157.40100.00evonikadd是商购可得的肠溶包衣材料。此类包衣包含藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的内层以及接着丙烯酸酯(例如)聚合物的外层，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)(例如l30d-55)。藻酸钠喷雾悬浮液(固体含量：4％w/w)可以例如通过将藻酸钠溶解在85％水中，加入50％的滑石粉(基于藻酸钠)分别均质化、搅拌和过滤(420μm)来制备。喷雾悬浮液(固体含量：20％w/w)可通过以下步骤制备：首先将3％聚山梨酯80(基于干聚合物)溶解在温水中，然后添加到均质的50％滑石粉和10％柠檬酸三乙酯(均基于干聚合物)中，然后与l30d-55分散体混合。还可悬浮液在喷雾前过筛(420μm)。单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。图5中显示了20mgdr颗粒的体外释放谱，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。如所证明的，dr颗粒具有胃耐受性，并且没有显示出酒精剂量倾泻。实施例4-提供缓释的控释颗粒：根据实施例1至3，制备了两种具有不同总重量的20mgpr颗粒(切割棒)。pr颗粒具有以下组成：与根据实施例4-2的切割棒(350mg；菱形标记)相比的根据实施例4-1的切割棒(215mg；正方形标记)以50rpm在sifph6.8中的溶出度示于图6中。令人惊讶的是，但切割棒显示出相似的溶出谱。测试了两种切割棒的防滥用性。将两个切割棒在咖啡研磨机中预处理2分钟，然后将所得材料进行溶剂提取：4-14-2114.1911.2624.298.19314.66-*平均值[％]11.05-sd[％]5.86-*＝因较少的材料可被吸入注射器中而无法分析实施例5-实施例1的速释颗粒和实施例2的延迟释放颗粒：将实施例1的ir颗粒与实施例2的dr颗粒组合，并装入0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：1实施例5中使用的dr包衣可以被认为是标准的肠溶包衣，并且与实施例3相反，其不包含任何藻酸钠内层。关于对乙醇水溶液中的剂量倾泻的避免，实施例3的两层包衣优于根据实施例5的常规包衣。图7中显示了测量40％乙醇中的体外溶出度的结果，其中在2小时后，将释放介质的ph从酸性转换成中性。实施例6-实施例1的速释颗粒和实施例4-1的控释颗粒：将实施例1的ir颗粒与实施例4-1的pr颗粒(215mg)组合，并装入0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：测量40％乙醇中的体外溶出度的结果示于图8中。如所显示的，实施例5的dr方法显示出酒精剂量倾泻，这可通过改变肠溶包衣材料来避免，如图5所示。实施例7-包含羟考酮和不同崩解剂的速释颗粒：制备了以下成分的粉末混合物，随后将其在以下挤出条件下热熔挤出：体外溶出度测试显示以下释放谱：防篡改性测试提供了以下结果(其中在破碎强度测试仪达到其压力上限之后，所有测试的团粒均保持完整)：测试组合1-11-21-31-41-510.00*1.340.00*22.400.00*20.00*3.0720.2030.320.00*30.00*1.266.0318.670.00*平均值[％]0.00*1.898.7428.800.00*sd[％]0.00*1.0210.375.950.00**未经测试，样品太软，无法吸入注射器从以上实验数据清楚可见，在速释颗粒中，所测试的崩解剂提供不同的性能。在给定的实验条件下，纤维素衍生物(例如交联羧甲基纤维素钠)提供了最佳性能，其次是淀粉衍生物(例如羟乙酸淀粉钠)和释放气体的物质(此处为碳酸氢钠)，接下来是预胶凝淀粉(例如淀粉1500)和标准淀粉(例如天然玉米淀粉)。实施例8-包含苯丙胺和不同崩解剂的速释颗粒：制备了以下成分的粉末混合物，随后将其在以下挤出条件下热熔挤出：体外溶出度测试显示以下释放谱：溶出硫酸苯丙胺％8-18-28-38-48-58-68-75分钟后6761514862456315分钟后9090858183708730分钟后9697949394809360分钟后98999797988496防篡改性测试提供了以下结果(其中在破碎强度测试仪达到其压力上限之后，所有测试的团粒均保持完整)：测试组合8-18-28-38-48-58-68-7138.4132.546.1111.314.578.2344.80228.8333.6311.438.180.00*8.6151.17323.6712.1614.565.200.00*12.7750.96平均值[％]30.3026.1110.708.230.00*9.8748.98sd[％]7.4812.094.273.060.00*2.523.62*未经测试，样品太软，无法吸入注射器从以上实验数据清楚可见，在速释颗粒中，所测试的崩解剂提供了对溶剂提取的抗性。交联羧甲基纤维素钠(8-2、8-3)、羧甲基淀粉(8-4)、淀粉1500(8-5)和碳酸氢钠提供了最佳结果，而pvp-cl(8-7)未显示优于比较组合物(8-1)的有利方面。实施例9-包含胶凝剂和崩解剂的速释颗粒：类似于实施例7和8，研究了在胶凝剂存在和不存在的情况下的影响以及在崩解剂存在和不存在的情况下的影响。分别为羟考酮、氢可酮、硫酸吗啡和氢吗啡酮制备以下组合物a至f：1对包含氢吗啡酮作为api的组合物a至f进行改性，因为它们仅包含8.00mg氢吗啡酮。将2.00mg的差异替换为peo的相应量api＝药理活性化合物；peg＝聚乙二醇6000；α-toc.＝α-生育酚；peo＝聚环氧乙烷7mio；卡波普＝卡波普照71g；黄原＝黄原胶；carb.ms＝羧甲基淀粉；croscs＝交联羧甲基纤维素钠根据本发明测定体外释放以及对溶剂提取的抗性。下表列中显示了不同药理活性化合物的结果：提取率＝在溶剂中的提取率；溶出度＝30分钟后的溶出度从以上比较数据清楚可见，对于所有测试的药理活性化合物，制剂e和f中的崩解剂在立即药物释放与对溶剂提取的抗性方面提供了最佳性能，而制剂a、b、c和d仅提供了一些测试的药理活性化合物的部分效果。实施例10-崩解剂的量第i部分：类似于实施例7至9，研究崩解剂含量的影响。制备组合物10-1至10-3，并测定体外溶出度以及对溶剂提取的抗性。*未经测试，样品太软，无法吸入注射器从以上比较数据清楚可见，在给定条件下，在崩解剂(此处为羟乙酸淀粉钠)的含量为20wt.-％时，可获得最佳结果。实施例11-崩解剂的量第ii部分：类似于实施例1至7，研究崩解剂含量的影响。制备组合物11-1至11-4，并测定体外溶出度以及对溶剂提取的抗性。体外溶出度测试显示以下释放谱：防篡改性测试提供了以下结果(其中在破碎强度测试仪达到其压力上限之后，所有测试的团粒均保持完整)：*未经测试，样品太软，无法吸入注射器从上述比较数据清楚可见，在给定的条件下，较低含量的崩解剂提供了提高的对溶剂提取的抗性。实施例12-用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被的速释颗粒：根据实施例1，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。用不延迟体外溶出的非功能性(非肠溶性)保护包衣包被如此获得的挤出的团粒以避免团粒粘结。团粒(大量速释颗粒)含有20mg硫酸苯丙胺。ir颗粒具有以下组成(参见实施例1)：iiclear：非肠溶包衣，其不会延迟体外溶出。制备了成分的粉末混合物，随后根据实施例1将其热熔挤出。用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被如此获得的挤出的团粒，所述包衣具有以下组成：单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例13-包含提供延迟释放的特定肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例3，制备了20mg包含功能性(即肠溶性)包衣的dr颗粒。随后向热熔挤出的团粒芯提供三个包衣层，即5.5wt.-％的基于pink的内层(dr包衣层1)、30.1wt.-％的基于藻酸盐(聚合物量20％)的中间层(dr包衣2)和36.7wt.-％的l30-d55(聚合物量＝22％)(dr包衣3)。dr包被的团粒具有以下组成：dr包衣层1具有以下组成：dr包衣层2具有以下组成：dr包衣层3具有以下组成：单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例14-提供缓释的控释颗粒：根据实施例4，制备了总重量达到350mg的20mgpr颗粒(切割棒)。pr颗粒具有以下组成：每剂量[mg]物质量[wt.-％]20.00硫酸苯丙胺5.71237.70聚环氧乙烷7mio.67.9135.00羟丙甲纤维素10.0056.60聚乙二醇600016.170.70α-生育酚0.20350.00100.00测量了颗粒的破碎强度(抗压碎性)。在总共十次测量中，颗粒没有一次在1000n的力下破裂。实施例15-实施例12的速释颗粒和实施例13的延迟释放颗粒：根据实施例5，将实施例12的ir颗粒与实施例13的dr颗粒组合，并填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：为了评估如此获得的胶囊的防篡改性，手动打开胶囊并分离胶囊的内容物。随后，进行了以下篡改尝试并获得了以下结果：用于静脉内施用的提取物：在不同介质中的提取(30ml)30ml水实施例15的胶囊的内容物149.17248.60350.69平均值[％]49.4930ml沸水实施例15的胶囊的内容物157.98258.71354.82平均值[％]57.17筛分分析：将胶囊的内容物用咖啡研磨机研磨2分钟，并通过筛分分析确定粒度分布。结果示于图9中。图10显示了在乙醇不存在和存在的情况下的体外释放谱。实施例16-实施例12的速释颗粒和实施例14的控释颗粒：将实施例12的ir粒子与实施例14的pr粒子组合，并填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：测量切割棒的破碎强度(抗压碎性)。在总共十次测量中，切割棒没有一次在1000n的力下破裂。为了评估如此获得的胶囊的防篡改性，手动打开胶囊并分离胶囊的内容物。随后，进行了以下篡改尝试并获得了以下结果：用于静脉内施用的提取物：*＝因较少的材料可被吸入注射器中而无法分析在不同介质(30ml)中的提取30ml水实施例16的胶囊的内容物156.94255.51356.83平均值[％]56.4330ml沸水实施例16的胶囊的内容物164.65260.89360.49平均值[％]62.0130ml40％乙醇实施例16的胶囊的内容物146.35248.35347.38平均值[％]47.36筛分分析：将胶囊的内容物用咖啡研磨机研磨2分钟，并通过筛分分析确定粒度分布。结果示于图11中。图12显示了在乙醇不存在和存在的情况下的体外释放谱。实施例17-替代热熔挤出的烧结工艺：基于组合物4-2，通过烧结工艺制备了六个6*15mm的矩圆形片剂。烧结后观察到片剂的体积增加。测量片剂的破碎强度(抗压碎性)。没有一粒片剂在1000n的力下破裂。图13显示了片剂的平均体外释放谱。实施例18-用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被的速释颗粒：根据实施例1，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。用不延迟体外溶出的非功能性(非肠溶性)保护包衣包被如此获得的挤出的团粒以避免团粒粘结。团粒(大量速释颗粒)含有20mg硫酸苯丙胺。ir颗粒具有以下组成(参见实施例1)：iiclear：非肠溶包衣，其不会延迟体外溶出。制备了成分的粉末混合物，随后将其在以下挤出条件下热熔挤出：用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被如此获得的挤出的团粒，所述包衣具有以下组成：单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。图14显示了20mg具有非功能性包衣的ir颗粒的体外释放谱。实施例19-包含提供延迟释放的特定肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例3，制备了20mg包含功能性(即肠溶性)包衣的dr颗粒。随后向热熔挤出的团粒芯提供两个或三个包衣层，即任选地基于pink的内层(dr包衣层1)、基于藻酸盐的中间层(dr包衣层2，组分dr-1或dr-2)和基于l30-d55的外层(dr包衣层3)。dr包被的团粒具有以下组成：dr包衣层1具有以下组成：dr包衣层2具有以下组成：dr包衣层3具有以下组成：单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。图15显示了实施例19-1的团粒的溶出曲线，图16显示了实施例19-2的团粒的溶出曲线，图17显示了实施例19-3的团粒的溶出曲线。在下表中，将根据实施例2、3、13和19的包含提供延迟释放的特定肠溶包衣的控释颗粒的组成进行相互比较：根据实施例2、3、13和19的比较清楚可见，特别地基于丙烯酸酯共聚物的层的增加的重量进一步提高了抵抗乙醇剂量倾泻的能力。当基于丙烯酸酯聚合物的层的重量至少是基于藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的层的重量的两倍时，可获得最佳结果。基于藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的层的重量应优选地使芯(其任选地包被有非肠溶包衣(iipink))的重量相对于所述芯(其任选地包被有非肠溶包衣)的重量增加至少20wt.-％，优选至少30wt.-％。基于丙烯酸酯聚合物的层的重量应优选地使芯(其包被有基于藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的层并且任选地包被有非肠溶包衣(iipink))的重量，相对于芯(其包被有基于藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的层并且任选地包被有非肠溶包)的重量增加至少20wt.-％，优选至少30wt.-％。相对于完全包被的颗粒的总重量，基于藻酸钠(或藻酸的另一种盐)的层的重量含量应优选为至少13wt.-％，更优选至少15wt.-％，还更优选至少17wt.-％；且基于丙烯酸酯聚合物的层的重量含量应优选为至少19wt.-％，更优选至少21wt.-％，还更优选至少23wt.-％。实施例20-速释颗粒和延迟释放颗粒：根据上述实施例，用具有以下量(以mg计)的包被有不延迟体外溶出的非肠溶包衣(iiclear)的ir颗粒和包被有肠溶包衣的dr颗粒填充胶囊：下表汇总了所有成分的相对重量含量(以wt.-％计)：在上表中，2.5mg/2.5mg表示以使胶囊在所有ir颗粒的总量中包含剂量为2.5mg的硫酸苯丙胺的量使用ir颗粒，以及也以使胶囊在所有dr颗粒的总量中包含剂量为2.5mg的硫酸苯丙胺的量使用dr颗粒.在不同的溶出介质(非酒精性的、20vol.-％乙醇和40vol.-％乙醇，在任一情况下在120分钟后将ph从ph1.2转换成ph6.8)中测试实例20mg/20mg的体外溶出度。结果示于图18中。从图18清楚可见，与在非酒精介质中相比，在乙醇介质中释放出50wt.-％的胶囊填充物(ir颗粒)的药理活性化合物要花费更长的时间。同样，在乙醇介质中，药理活性化合物的100wt.-％释放要比在非酒精介质中晚实现。实施例21-用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被的速释颗粒：根据实施例1，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。用不延迟体外溶出的非功能性(非肠溶性)保护包衣包被如此获得的挤出的团粒以避免团粒粘结。团粒(大量速释颗粒)含有10mg硫酸苯丙胺。ir颗粒具有以下组成(参见实施例1)：iiclear：非肠溶包衣，其不会延迟体外溶出。实施例22-包含提供快速释放的非肠溶包衣的速释颗粒(快速释放颗粒)：根据实施例1，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。用稍微延迟体外溶出的非肠溶包衣包被如此获得的挤出的团粒以避免团粒粘结。团粒(大量快速释放颗粒)含有10mg硫酸苯丙胺。fr颗粒具有以下组成：括号中的值是指包衣的成分单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例23-包含提供快速释放的非肠溶包衣的速释颗粒(快速释放颗粒)：根据实施例1，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。随后向如此获得的挤出的团粒提供两个包衣层，即基于的内层(fr包衣层1)和基于l30-d55的外层(fr包衣层2)，其稍微延迟体外溶出，从而提供快速释放颗粒。团粒(大量快速释放颗粒)含有10mg硫酸苯丙胺。fr颗粒具有以下组成：括号中的值是指包衣的成分单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例24-包含提供延迟释放的特定肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例3，制备了10mg包含功能性(即肠溶性)包衣的dr颗粒。随后向热熔挤出的团粒芯提供两个或三个包衣层，即任选地基于pink的内层(dr包衣层1)、基于藻酸盐的中间层(dr包衣层2)和基于l30-d55的外层(dr包衣层3)。dr包被的团粒具有以下组成：括号中的值是指包衣的成分实施例25-包含提供延缓释放的特定肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例3，制备了10mg包含功能性(即肠溶性)包衣的延缓释放团粒(or颗粒)。随后向热熔挤出的团粒芯提供三层包衣，即基于pink的内层(or包衣层1)、基于藻酸盐的中间层(or包衣层2)和基于90％fs和10％l30-d55的外层(or包衣层3)。or包被的团粒具有以下组成：括号中的值是指包衣的成分单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例26-实施例21的速释颗粒和实施例25的延缓释放颗粒：将实施例21的ir粒子与实施例24的or粒子组合，并充填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成二图19显示了非乙醇介质中的体外溶出度，其中在60分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。图20显示了非乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。图21显示了ph为6.8的非乙醇介质中的体外溶出度。图22是图19、20和21的叠加绘图。实施例27-实施例23的快速释放颗粒和实施例24的延迟释放颗粒：将实施例23的fr颗粒与实施例24的dr颗粒组合，并填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：图23显示了非乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。实施例28-根据实施例22的快速释放颗粒和根据实施例24的延迟释放颗粒：将实施例22的fr颗粒与实施例24的dr颗粒组合，并填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：图24显示了非乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。实施例29-根据实施例23的快速释放颗粒和根据实施例25的延缓释放颗粒：将实施例23的fr颗粒与实施例25的or颗粒组合，并填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：图25显示了非乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。实施例30-根据实施例22的快速释放颗粒和根据实施例25的延缓释放颗粒：将实施例22的fr颗粒与实施例25的or颗粒组合，并填充到0号胶囊中。因此，所述胶囊具有以下总体组成：图26显示了非乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。图27是图至图20和图23至26的叠加绘图实施例31-包含提供快速释放的非肠溶包衣的速释颗粒(快速释放颗粒)：根据实施例23，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。随后向如此获得的挤出的团粒提供两个包衣层，即基于的内层(fr包衣层1)和基于l30-d55的外层(fr包衣层2)，其稍微延迟体外溶出，从而提供快速释放颗粒。用相同量的包衣层1(7.5wt.-％)和不同量的包衣层2包被三种不同类型的fr颗粒：-fr颗粒1型：3.2wt.-％，-fr颗粒2型：6.54wt.-％，和-fr颗粒3型：8.28wt.-％。图28显示了ph为1的非乙醇介质中的体外溶出谱的叠加绘图。实施例32-dr颗粒对比or颗粒在不同释放介质中的体外释放用基于opadry的非肠溶包衣(以15wt.-％的含量施用)包被颗粒，随后用包含基于藻酸钠的内层(以30wt.-％的含量施用)和具有不同组成的外层的肠溶包衣包被所述颗粒：-or颗粒1型：90wt.-％fs(＝第一丙烯酸酯聚合物)与10wt.-％l(＝第二丙烯酸酯聚合物)的组合，两者均以30wt.-％的总含量施用；-or颗粒2型：95wt.-％fs(＝第一丙烯酸酯聚合物)与5wt.-％l(＝第二丙烯酸酯聚合物)的组合，两者均以30wt.-％的总含量施用；-dr颗粒1型：l，以15wt.-％的总含量施用；-dr颗粒2型：l，以22.5wt.-％的总含量施用；和-dr颗粒3型：l，以30wt.-％的总含量施用；图29显示了乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。图30显示了乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。实施例33-用不延迟体外溶出的非肠溶包衣包被的速释颗粒：根据实施例1，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。用不延迟体外溶出的非功能性(非肠溶性)保护包衣包被如此获得的挤出的团粒以避免团粒粘结。团粒(大量速释颗粒)含有10mg硫酸苯丙胺。ir粒子具有以下组成：iiclear：非肠溶包衣，其不会延迟体外溶出。单个颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例34-提供缓释的控释颗粒：根据实施例4，制备了总重量达到175mg的10mgpr颗粒(切割棒)。pr颗粒具有以下组成：单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。测量了颗粒的破碎强度(抗压碎性)。在总共十次测量中，颗粒没有一次在1000n的力下破裂。实施例35-包含提供快速释放的非肠溶包衣的速释颗粒(快速释放颗粒)：根据实施例23，通过热熔挤出制备提供硫酸苯丙胺的速释的团粒。团粒(大量速释颗粒)含有10mg硫酸苯丙胺。ir粒子具有以下组成：随后向如此获得的挤出的团粒提供具有以下组成35-1至35-4的层(对于不同的包被的团粒，还列出了各种重量增加)：1基于12％的包衣重量增加2基于15％的包衣重量增加单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。测定团粒35-3和团粒35-4的苯丙胺含量(测定％)、杂质impa、impb和impc的含量：单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。实施例36-包含提供延迟释放的特定肠溶包衣的控释颗粒：根据实施例3，制备了10mg包含功能性(即肠溶性)包衣的dr颗粒。随后向热熔挤出的团粒芯提供三个包衣层，即基于iipink的内层(dr包衣层1)、基于藻酸盐的中间层(dr包衣层2)和基于l30-d55的外层(dr包衣层3)。dr包被的团粒具有以下组成：dr包衣层1、dr包衣层2和dr包衣层3具有以下组成：1基于50％的包衣重量增加2高粘度等级(10,000mpa·s)，难以加工3低粘度等级(140mpa.s)，更易加工4有效重量增加5理论重量增加单个包被的颗粒的平均个体总重量低于2.0mg。图31显示了颗粒在非乙醇介质中的体外溶出度，其中在120分钟后，将ph从ph1转换成ph6.8。当前第1页12当前第1页12