本发明涉及包含糖苷酶抑制剂阿卡波糖(o-4,6-二脱氧-4-{[(1s,4r,5s,6s)-4,5,6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖基-(1,4)-o-α-d-吡喃葡萄糖基-(1,4)-d-吡喃葡萄糖)和甘油-3-磷酸脱氢酶抑制剂二甲双胍(metformin)(1,1-二甲基双胍)，特别是二甲双胍盐酸盐的片剂制剂。阿卡波糖首先由拜耳在20世纪80年代早期以仍然使用和销售的商标名glucobay®推向市场，并且二甲双胍的不同制剂也销售了超过60年，例如以商标名glucophage®。在此期间，针对阿卡波糖或二甲双胍的改良制剂已经进行了广泛的研究和开发。就在最近，已发现阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合(500mg阿卡波糖与50mg二甲双胍(以其二甲双胍-盐酸盐的盐形式使用)的组合)，与阿卡波糖单药治疗相比，显示出令人惊讶地优越的抗高血糖功效(j.s.wang等人,diabetesres.clinpract(2013),102(1),16-24)。鉴于许多人患有2型糖尿病或处于发生所述疾病的风险中的事实，迫切寻求更有效的治疗选项，如上文所指的固定剂量组合，特别是对于因饮食和遗传衍生的代谢差异而具有大幅增加的2型糖尿病患病率的社会。此外，2型糖尿病的整体发生率随着人口平均年龄的增加而增加。结果，特别是对于中国，需要得到这种固定剂量组合，因为以上提到的所有效应都组合在一起。由于中国的快速经济发展，中国人口的整体年龄(例如预期寿命和平均年龄)随着饮食行为和代谢倾向改变而大幅增加，而这二者增加了2型糖尿病的风险。从片剂制剂的观点，这种状况对固定剂量组合片剂的开发强加了另外的限制和阻碍。在老年人一般难以吞咽较大片剂的同时，包括中国社会在内的亚洲人口在吞咽较大片剂方面还有其他生理困难(a.mohaptra等人,“formulation,developmentandevaluationofpatientfriendlydosageformsofmetformin,part-1:orallydisintegratingtablets.”,asianjournalofpharmaceutics,07-092008)。由此，其导致了后来应形成用于亚洲患者的片剂基础的片剂制剂应尽可能小，这意味着在给定的药物负荷下片剂的总重应尽可能低。因此，除了活性物质外，添加到片剂制剂中的任何和所有赋形剂应保持尽可能细小以利于小片剂。例如，赋形剂的数量、每种赋形剂的量和赋形剂的总量应尽可能低。有许多可用和已知的片剂模式。已发现，在这些当中，长度不超过18mm，宽度不超过8mm和厚度不超过7mm的片剂是亚洲市场广为接受的片剂，因为比较易于吞咽，同时由于其大小仍允许以所述模式合理地配制足够量的活性剂。在本发明的上下文中，关于适合于配制为用于亚洲市场的小片剂的阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合，上述要求满足使辨识阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂特别困难的两个附加的边界条件。第一个边界条件来自中国人口的绝对规模(具有相对高和增加的2型糖尿病患病率)，以及两种活性成分的通用性质。这两个事实要求，为固定剂量组合开发的任何制剂都必须以非常高的量促进片剂的生产，其价值至少在具有相应单一活性剂的片剂的范围内。这意味着所述制剂必须能够在自动化的极高生产量生产方法中进行处理以允许满足那些要求。第二个边界条件来自要在单一固定剂量片剂中配制的两种活性剂的固有物质特性。根据第9版的欧洲药典(europeanpharmacopoeia)(ph.eur.)2017(9.2)，阿卡波糖为白色或微黄色、吸湿性的无定形粉末，而二甲双胍(以其hcl盐的形式)为白色或几乎白色的晶体，其众所周知在压制期间表现出差的可压缩性，通常导致脆弱和不可接受的具有高顶裂倾向的片剂(b.barot等人,“developmentofdirectlycompressiblemetforminhydrochloridebythespray-dryingtechnique”,actapharm.(2010)68,165-175)。与阿卡波糖相似，二甲双胍是吸湿性的。对于高通量和极高生产量生产方法，每小时生产>10,000个，例如>40500个，并且有时甚至>100,000个片剂。这些工艺因此对于包含二甲双胍和阿卡波糖的固定剂量组合制剂及其片剂提出了特殊的挑战。在这些工艺中，已发现顶裂(capping)作为影响具有片剂的最佳稳定性如机械稳定性、崩解和可吞咽性，同时维持活性成分的最佳稳定性的二甲双胍/阿卡波糖片剂生产的可再现性和持续性的主要问题出现。顶裂是指片剂的不希望的破裂(breaking)，例如当片剂的顶端(帽)从片剂主体裂开或断裂时。不受理论的束缚，假定顶裂是由在压缩期间空气被挤出时不可压缩的细粉(小的粉尘粒子)移动所致。这些细粉聚集在杯体上边缘和片剂条(band)的交界处。因此，当试图找到阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合的合适的片剂制剂时，需要仔细考虑这种材料特性。已经进行了许多尝试来改进难以配制的活性剂如二甲双胍或阿卡波糖的可用制剂。通常，这种尝试涉及添加解决活性剂的材料特性的新粘合剂。一些尝试还涉及新的配制方法，并且特别涉及筛选弥补二甲双胍差特性的更好的粘合剂。通过筛选合适的粘合剂，主要是聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、交联pvp(交聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、微晶纤维素(mcc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc，羟丙甲纤维素)和几个等级的聚乙二醇(peg，聚乙二醇(macrogol))已逐渐成为合适的候选物。herting等人以“comparisonofdifferentdrybindersforrollcompaction/drygranulation”(pharm.dev.&techn.12(2007)525-532)举例说明使用羟丙基纤维素明显增加崩解时间，并且从而增加片剂中活性剂的释放(参见herting等人图6)，使羟丙基纤维素成为延迟制剂的优选候选物。mangal等人(“rollcompaction/drygranulation:suitabilityofdifferentbinders”,int.jour.ofpharmaceutics208(2016)213-219)显示，发现同样难以配制的活性剂扑热息痛(paracetamol)通过添加某些羟丙基纤维素作为干粘合剂，对片剂的配制行为得到改善，而羟丙基纤维素仍被认为不如使用共聚维酮(copovidone)，如本文例示的kollidon®va64等级。原则上，所述发现也由相同团队的后续工作证实，其中arndt等人(“influenceofbinderpropertiesondrygranulesandtablets”,powdertechnol.(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.powtec.2017.04.054)指出，在其中在后片剂的崩解时间与优化相关的情况下不推荐羟丙基纤维素。在那些情况下，可以选择kollidon®va64fine。所有以上提到的使用羟丙基纤维素作为赋形剂的尝试都是使用与阿卡波糖或二甲双胍不同的几种活性剂进行的。所有以上提到的发现也得到有关含二甲双胍制剂的出版物的支持。关于二甲双胍，大多数已证实共聚维酮(copovidone)(如kollidon®va64)掺合制剂优于羟丙基纤维素掺合制剂。根据takasaki等人，kollidon®va64没有显示出问题，而羟丙基纤维素对制剂的进一步处理产生了负面影响(“theimportanceofbindermoisturecontentinmetforminhclhigh-doseformulationspreparedbymoistaqueousgranulation(mag)”,res.pharmsci.5(2015)1-7)。吡咯烷酮基粘合剂在二甲双胍片剂制剂中是优选的也由l.c.block等人在“pharmaceuticalequivalenceofmetformintabletswithvariousbinders”(rev.cienc.farm.basicaapl.v29,(2008)29-35)中证实，其比较了湿法制粒中的几种粘合剂，如不同的淀粉和聚乙烯吡咯烷酮，其中发现聚乙烯吡咯烷酮更优异。在us6,117,451中，羟丙基纤维素以0.1至15%重量使用，基于干重，而这种羟丙基纤维素具有800,000g/mol至1,200,000g/mol的平均分子量和约177至590μm的粒径。根据us6,117,451，所述羟丙基纤维素用于形成动态的亲水性基质系统，该系统减慢了二甲双胍从片剂的释放，强调了羟丙基纤维素的延迟/缓慢释放功能，如herting等人先前所证实的。总之，关于二甲双胍片剂制剂的现有技术，试图通过添加合适的粘合剂来解决二甲双胍的材料特性，已鉴别出基于乙烯基吡咯烷酮的粘合剂是最佳选择，而在意图缓慢释放制剂的情况下建议添加羟丙基纤维素。然而，上述提及的参考文献均未涉及二甲双胍和阿卡波糖的快速释放组合制剂，并且因此其均未解决这种组合的具体挑战。二甲双胍与另外的活性剂的组合导致甚至更为严重的制剂问题已由lakshman等人(“applicationofmeltgranulationtechnologytoenhancetabletingpropertiesofpoorlycompactiblehigh-dosedrugs”,jour.pharm.sci.100(2011)1553-1565)证实，其概述了必须使用具有有利物化特性的赋形剂来克服药用物质(如二甲双胍)的较不希望的特性，并且因此相比于活性剂的量，使用高百分比的赋形剂。lakshman等人进一步概述这违背了得到尽可能小以易于吞咽的片剂的目标。lakshman等人因此提出使用不同(熔融制粒)制造方法以解决该问题。在该上下文中，lakshman等人公开了用于这种熔融制粒方法中的包含二甲双胍、羟丙基纤维素(klucel®exf–一种高分子量羟丙基纤维素)和未进一步说明的第二药用物质以及硬脂酸镁的制剂。已显示，如果未以足够的量使用该参考文献的羟丙基纤维素，则顶裂是一个严重的问题。此外，lakshman等人显示，羟丙基纤维素的添加顺序地增加了熔融制粒和压制片剂的崩解时间。综上所述，可以得出结论和总结，迄今为止，没有描述以下阿卡波糖和二甲双胍固定剂量组合制剂：能够克服提供易于吞咽、快速崩解和释放活性剂的片剂的困难，同时所述片剂可以在极高生产量生产方法中可靠地制造，而不会遭受因为顶裂而需要丢弃太多的片剂。不受限于为何没有关于阿卡波糖和二甲双胍组合片剂制剂的出版物的理论的束缚，这可以通过纯粹的事实来解释，即，本身难于配制的二甲双胍需要添加到阿卡波糖中，因为这两种活性剂的材料特性呈负叠加，并且结晶(二甲双胍)和无定形(阿卡波糖)剂的组合存在固有的问题，因为配制和制片产物是药物组合物，对产品均一性的特别要求因必须添加无定形活性剂的事实而受到阻碍。因此，本发明的目的是提供二甲双胍和阿卡波糖的固定剂量片剂制剂，其允许制造易于吞咽，快速崩解和释放活性剂的小片剂，同时所述片剂可以在极高生产量生产方法中可靠地制造，而不会遭受因为顶裂而需要丢弃太多的片剂。因此，所得片剂也是本发明的一个方面。本发明的另一个目的是提供一种允许在高通量或极高生产量生产方法中可靠、稳定和持续制造易于吞咽片剂的二甲双胍和阿卡波糖的固定剂量片剂制剂，其中所述片剂具有最佳稳定性和崩解行为且其中所述活性成分在储存期间具有可接受的保存期限。本发明的另外目的是提供适合用根据本发明的制剂制造固定剂量组合片剂的制造方法，其也解决阿卡波糖和二甲双胍二者的材料特性。本发明的另一个目的是提供一种高通量或极高生产量生产方法以生产二甲双胍与和阿卡波糖的这种固定剂量片剂制剂。因此，这种工艺并不需要高温处理步骤也无须添加过量的水，因为两种活性剂均是吸湿性的，并且特别是阿卡波糖对于较高温度比较敏感以及在吸收过量的水后经受潜在的降解。定义‘片剂’为固体药物剂型，其含有例如与适合的稀释剂或赋形剂组合的药用物质，并可通过本领域中已知的压缩或模塑方法来制备。片剂可被包衣或不包衣，如下所述。对于本发明的目的，‘固定剂量片剂制剂’或‘固定剂量组合片剂制剂’是指包含两种或更多种活性药物成分的制剂。固定剂量片剂制剂可以单一剂型如片剂的形式布置。根据本发明，适合的活性成分可为二甲双胍和阿卡波糖。根据本发明，固定剂量可指1:17至1:4的阿卡波糖和二甲双胍的重量比。优选地，所述比率为约1:12.5，1:10(例如50mg阿卡波糖与500mg二甲双胍)，或约1:8.5(例如100mg阿卡波糖与850mg二甲双胍)或约1:5(例如100mg阿卡波糖与500mg二甲双胍)。固定剂量片剂制剂可包含另外的赋形剂，如粘合剂、崩解剂、具有崩解促进特性的赋形剂、缓释聚合物、润滑剂、助流剂、稀释剂、调味剂和着色剂或各种其他赋形剂。对于本发明的目的，‘二甲双胍’(cas号657-24-9)应理解为1,1-二甲基双胍，以及其任何的溶剂化物、水合物或盐。优选地，二甲双胍以其盐酸盐的形式使用。对于本发明的目的，‘阿卡波糖’(inn，cas号56180-94-0)应理解为o-4,6-二脱氧-4-{[(1s,4r,5s,6s)-4,5,6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖基-(1,4)-o-α-d-吡喃葡萄糖基-(1,4)-d-吡喃葡萄糖)，以及其任何的溶剂化物、水合物或盐。优选地，使用纯阿卡波糖。一般而言和根据本发明，‘粘合剂’将片剂内的成分结合在一起。例如将‘干粘合剂’添加至粉末掺合物中。依据本发明优选的干粘合剂为选自以下的药学上可接受的赋形剂：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮衍生物，如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，如kollidonva64和kollidonva64f。kollidonva64和kollidonva64fine(kollidonva64f)可商业获得并用于医药工业作为片剂的(干)粘合剂或制粒剂。非常优选的干粘合剂为羟丙基纤维素。由于其有关粘度、分子量和粒径的有利特性，作为干粘合剂的优选的‘羟丙基纤维素’(cas号9004-64-2)类型为羟丙基纤维素变体hpc-ssl-sfp和hpc-l。可商业获得的超细粉末变体‘hpc-ssl-sfp’的特征在于具有2至3mpas(20℃/2%水溶液)的粘度，约40,000g/mol的分子量(gpc法)和分别约20μm(例如10至30μm)的d50，约50μm(例如40至60μm)的d90的粒径。羟丙基纤维素变体‘hpc-l’的特征在于具有6至10mpas(20℃/2%水溶液)的粘度，约140,000g/mol的分子量(gpc法)和分别约160μm(例如150至170μm)的d50，约355μm(例如335至365μm)的d90的粒径。在整个本申请中，在聚合物(例如羟丙基纤维素)的上下文中指定‘分子量’的任何地方，所述分子量是指通过本领域已知的gpc法(凝胶渗透色谱法)测定的分子量。当潮湿时‘崩解剂’膨胀(expand)并溶解造成片剂在消化道中裂开，释放活性成分。适用于本发明上下文中的崩解剂为选自以下的那些：海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、改性淀粉和淀粉衍生物如羧甲基淀粉钠，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钙(羧基甲基纤维素钙)和交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)。‘具有崩解促进特性的赋形剂’的实例为微晶纤维素，如avicel®ph-101(cas号9004-34-6)。‘润滑剂’防止成分粘附在例如生产设备上。可用于根据本发明的制剂的润滑剂为选自以下的那些：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯、甘油单山嵛酸酯、山嵛酸钙、氢化植物脂肪或油、聚乙二醇和滑石。根据本发明优选的润滑剂为选自以下的那些：硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。非常优选的润滑剂为硬脂酸镁(cas号557-04-0)。‘助流剂’为可添加以改善例如制剂或粉末的流动行为的化合物。用于根据本发明的制剂的优选的助流剂为高分散二氧化硅(例如aerosil®)。如药物制剂
技术领域：
：中的任何人可能知道的那样，可以将对‘干粘合剂’、‘崩解剂’、‘助流剂’、‘润滑剂’和‘具有崩解促进特性的赋形剂’的功能描述的提及指定给物质，取决于其在给定制剂中的预期目的。所有上述类型的物质均归类在‘赋形剂’以及下述‘填充剂’的类别下。因此，可能发生的是，本领域的普通技术人员将相似或甚至相同的物质指定为多于一种的上文提及物质组的成员。然而，在本发明的上下文中，物质的功能描述有意地充满特定物质，以没有重叠来阐明指定给它们的它们各自的特性。然而，根据本发明的任何制剂可另外包含任何其他如本文所述的药学上适合的赋形剂的组合。这种赋形剂也可以是本领域通常已知的填充剂，其为有机填充剂或无机填充剂。在有机填充剂中，那些填充剂可为糖或糖醇，如甘露醇以及任何碳水化合物，如麦芽糊精。在无机填充剂中，那些填充剂可为例如磷酸氢钙或碳酸钙或任何其前述有机和/或无机填充剂的混合物。根据本发明的固定剂量片剂制剂可以或可不以片剂形式布置，并且可以‘包衣’或可以不‘包衣’，如本领域已知的。关于依据本发明的包衣片剂，明确的是这种包衣并非根据本发明片剂制剂的一部分。因此根据本发明包衣片剂的包衣的可能组分并不视为依据前述制剂内定义的赋形剂，且因此下面列出的可能的包衣物质可能与任何上面提到的制剂赋形剂中列出的物质部分相同。药学上可接受的‘包衣物质’的非限制性实例是糖，聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇-共聚物、聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸酯，以及天然聚合物，例如虫胶、色素如氧化铁、二氧化钛或靛胭脂(indigocarmine)，增塑剂如聚乙二醇(macrogol)、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三醋精或单硬脂酸甘油酯以及滑石。此外，可以使用具有附加功能特性的包衣物质，例如用于改性药物释放的成膜材料，如甲基丙烯酸铵共聚物、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、壳聚糖、乙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯或耐胃酸聚合物，如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-共聚物、聚(甲基丙烯酸酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)或聚邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylphthalate)。如本文件中所用，表述‘药学上可接受的’是指那些化合物、包衣、活性化合物、材料、组合物、载剂和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理利益/风险比相称。‘干法制粒法’是本领域已知的。例如，干法制粒法可在没有液体溶液下用于形成颗粒，因为制粒的产物可能对水分和热敏感。通过将粉末压制和致密化，可在干法制粒法中形成不含水分的颗粒。在该方法中，初级粉末颗粒在高压下聚集。例如并且如本领域已知的，摇摆式制粒机(swayinggranulator)或辊压机(rollcompactor)可用于干法制粒。进行干法制粒的实例尤其包括在重型压片机中生产大片剂或在两个反向旋转辊(roller)之间挤压粉末以生产材料的连续片或带。‘辊压法’可包括下列步骤：例如用螺旋进料机(screwfeeder)将粉状材料传送到压制区域，在两个反向旋转的辊之间通过施加力压制粉末，将所得压块(compact)碾磨成希望的粒径分布。辊压颗粒典型地是致密的，带有锐利边缘的外形。优选地，在辊压期间，通过重力或螺杆将粉状材料输送到两个反向旋转的辊之间的空隙中。在空隙内，通过从辊传送的力使材料致密化成压块。取决于所用的辊的表面，可以产生不同类型的压块(例如带(ribbon)、团块)。使用滚花或平滑表面的辊，产生压块条(compactband)，其称为带。在第二步骤，研磨步骤中，可经由筛网研磨所产生的压块以产生颗粒。‘干混合’通常是指混合至少两种材料或化合物，例如通过将两种或更多种材料或化合物添加到滚筒或容器中，然后将其旋转以进行掺合。附图说明图1显示制剂4*的水分含量、压缩力和断裂负荷之间的关系。制剂4*为根据实施例3的制剂4，其包含4mg硬脂酸镁/片代替3.5mg硬脂酸镁/片。使用压缩模拟器(simulator)进行制片，并使用旋转模压机fe55的外形，与100,000tab/h的速度。针对>1.6%的lod观察到最佳行为。实施方案令人惊讶地发现，由根据本发明的制剂制成的任何片剂在将所述制剂布置或压制成那些片剂形式时，具有明显降低的顶裂趋势(参见表4)。根据本发明的第一方面，这是用固定剂量片剂制剂来实现的，所述固定剂量片剂制剂包含二甲双胍和阿卡波糖、至少一种类型的羟丙基纤维素作为至少一种干粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和/或润滑剂，其特征在于所述至少一种类型的羟丙基纤维素具有2至3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径。在根据第一方面的优选的实施方案中，所述至少一种类型的羟丙基纤维素为hpc-ssl-sfp。在根据第一方面的相同或不同的优选实施方案中，所述制剂的水分含量为1.6至3.0%，例如1.7至2.0%，例如1.8至1.9%，例如1.7或1.8%。根据本发明的第二方面，通过提供固定剂量片剂制剂实现了降低的顶裂趋势，所述固定剂量片剂制剂包含二甲双胍和阿卡波糖、至少一种类型的乙烯基吡咯烷酮衍生物作为至少一种干粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和/或润滑剂，其特征在于所述制剂的水分含量高于1.9%。在根据第二方面的优选的实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮衍生物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，如kollidon，如kollidonva64或va64f。根据本发明的第三方面，提供了包含二甲双胍和阿卡波糖、至少一种类型的羟丙基纤维素作为至少一种干粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和/或润滑剂的固定剂量片剂制剂，其特征在于所述制剂的水分含量为1.6至3.0%，例如1.7至2.0%。在根据第三方面的某些优选的实施方案中，所述制剂的水分含量为1.8至1.9%，和在根据第三方面的最优选的实施方案中，所述制剂的水分含量为约1.7或1.8%。当如本发明所述紧紧地控制制剂的水分含量时，令人惊讶地发现二甲双胍/阿卡波糖制剂显示关于稳定性、顶裂和释放活性成分的有利行为，同时可避免活性成分如二甲双胍和阿卡波糖的降解(参见表4、5、6和图1)。因此，根据本发明的一个方面，提供了包含二甲双胍和阿卡波糖、至少一种干粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和/或润滑剂的固定剂量片剂制剂，其特征在于所述制剂的水分含量为1.6%至3.0%。在根据本发明的第一、第二、第三或任何其他方面或提及实施方案的优选实施方案中，包含二甲双胍和阿卡波糖的制剂的特征在于具有约1:10(例如50mg阿卡波糖与500mg二甲双胍)，或约1:8.5(例如100mg阿卡波糖与850mg二甲双胍)或约1:5(例如100mg阿卡波糖与500mg二甲双胍)的阿卡波糖和二甲双胍重量比。在根据本发明的第一、第二、第三或任何其他方面或提及实施方案的其他实施方案中，包含二甲双胍和阿卡波糖的制剂的特征在于具有约1:17或1:12.5的阿卡波糖和二甲双胍重量比。在根据本发明的第一、第二、第三或任何其他方面的优选实施方案(其与前述实施方案相同或不同)中，所述固定剂量片剂制剂的特征在于以片剂形式布置，例如以长度18mm、宽度约8mm和厚度约6.3-7mm的片剂形式布置。在根据本发明的第一、第二、第三或任何其他方面的优选实施方案(其与前述实施方案相同或不同)中，所述固定剂量片剂制剂的特征在于以片剂的形式布置，例如以长度18mm、宽度约8mm和厚度约6.3-7mm的片剂形式布置，其中另外将所得片剂形式包衣。根据本发明且特别是根据第一或第二方面和前述实施方案特别优选的为包含上面提及的至少一种羟丙基纤维素和具有6至10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径的另外的羟丙基纤维素作为干粘合剂的制剂。根据本发明且特别是根据第一或第二方面和前述实施方案特别优选的为包含上面提及的至少一种羟丙基纤维素和具有6至10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径的另外的羟丙基纤维素作为干粘合剂的制剂，其中所述制剂的水分含量为1.6至3.0%，例如1.7至2.0%，例如1.8至1.9%，例如1.7或1.8%。在这些前述特别优选的实施方案的一些中，所述另外的羟丙基纤维素为hpc-l。令人惊讶地已发现，两种类型的羟丙基纤维素的组合具有上面提及的有利的压缩片剂特性，其显示无顶裂且另外具有改善的崩解和释放模式(参见表2、3和4)。此外，令人惊讶地已发现，可能通过调整如上所述的水分含量来增加组合两种类型的羟丙基纤维素的有利影响(参见表5和6)。如果具有2至3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素与具有6至10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径的羟丙基纤维素比率为或调整至4:1至1:1，特别是约3:1时，这种较快崩解/释放和无顶裂的组合优点协同作用以允许甚至进一步减少赋形剂的总量，同时产生有利于制片和快速崩解/释放的制剂。根据本发明且特别是根据第一或第三方面和前述实施方案特别优选的是包含下列的制剂：a)上面提及的至少一种羟丙基纤维素，其特征在于具有2至3mpas的粘度、约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径，和b)另外的羟丙基纤维素作为干粘合剂，其特征在于具有6至10mpas的粘度、约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径，c)其中所述至少一种羟丙基纤维素和所述另外的羟丙基纤维素之间的比率为4:1至1:1(例如3:1)，和d)其中所述制剂的水分含量为1.6至3.0%，例如1.7至2.0%，例如1.8至1.9%，例如1.7或1.8%。根据本发明一些优选的实施方案，上面提及作为干粘合剂的具有2至3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90粒径的至少一种羟丙基纤维素以2.5%至10%重量的量，优选地以7%至9%的量，更优选地以约8%重量的量存在于制剂中。这些实施方案为兼容的且建议与包含所述至少一种羟丙基纤维素的各实施方案组合。根据本发明进一步优选的实施方案，上面提及作为干粘合剂的具有6至10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90粒径的羟丙基纤维素以约1.5%至5%重量的量–优选地以约1.5%至3.5%重量的量，优选地以约2%至3%的量，更优选地以约2.5或2.7%重量的量–或以约2%至4%重量的量存在于制剂中。这些实施方案为兼容的且建议与包含所述具有6至10mpas粘度的羟丙基纤维素的各实施方案组合。干粘合剂优选地以约5%至15%重量，更优选地约7%至12%重量，甚至更优选地约8%至11%重量的总量存在于制剂中。根据本发明的第一、第二、第三或任何其他方面的一些优选的实施方案，所述制剂进一步包含微晶纤维素，如avicel，例如作为具有崩解促进特性的赋形剂。根据本发明的一些不同或相同的优选实施方案，作为具有崩解促进特性的赋形剂的微晶纤维素以5%至15%重量的量，优选地以8%至12%的量，更优选地以约9%重量的量存在于制剂中。在本发明的非常优选的具有范围为4:1至1:1的上面提及的具有2至3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素以及具有6至10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径的羟丙基纤维素的制剂中，具有崩解促进特性的赋形剂如微晶纤维素可省略，因为即使在没有这种通常添加的具有崩解促进特性的赋形剂的情况下，那些也实现了使制剂保持所有相关正面特性。然而添加具有崩解促进特性的赋形剂如微晶纤维素进一步帮助改善用这种制剂形成的片剂的崩解特性的长期稳定性。根据本发明的制剂含有至少一种崩解剂。依据本发明优选的崩解剂为选自以下的那些：羧基乙酸淀粉钠(如例如explotab®)、交联聚乙烯吡咯烷酮(如polyplasdone®)和交联羧甲基纤维素钠(如例如acdisol®)。非常优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(如polyplasdone®)和/或交联羧甲基纤维素钠(如acdisol®)。特别优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(如polyplasdone®)。为交联聚乙烯吡咯烷酮的那些特别优选的崩解剂可以不同的等级获得，由粒径区分。如果以上面提及的商标名“polyplasdone®”销售，可分为从粗到细的三个等级。那些等级为polyplasdone®xl、polyplasdone®xl-10和polyplasdone®inf-10并且–以相同的顺序–对应约100μm、约30μm和约11μm的平均粒径。依据本发明的特别优选的制剂包含具有约30μm的平均粒径的交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂。对于依据本发明的特别优选的实施方案，所述至少一种崩解剂为具有约30μm的平均粒径的交联聚乙烯吡咯烷酮，例如以2.5%至7.5%重量的量，优选地以3.5%至5.5%的量，更优选地以约4.5%重量的量。根据本发明的非常优选的实施方案，作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠以2.5%至7.5%重量的量，优选地以3.5%至5.5%的量，更优选地以约4.5%重量的量存在于制剂中。根据本发明的特别优选的实施方案，具有约30μm的平均粒径的交联聚乙烯吡咯烷酮以2.5%至7.5%重量的量，优选地以3.5%至5.5%的量，更优选地以约4.5%重量的量用作崩解剂。此外，根据本发明的制剂含有至少一种润滑剂和/或助流剂。根据本发明的优选润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石的那些。非常优选的润滑剂为硬脂酸镁。用于根据本发明制剂的优选的助流剂为高分散二氧化硅(例如aerosil®)。如果组合使用，则优选的润滑剂和助流剂的组合为硬脂酸镁和高分散二氧化硅如aerosil。在本发明的优选的实施方案中，所述制剂包含至少一种助流剂和至少一种润滑剂。在本发明的同样优选的实施方案中，所述制剂仅包含润滑剂，其优选地为硬脂酸镁。存在于根据本发明的制剂中的优选润滑剂的量为0.1%至3%重量的量，更优选地0.25%至0.75%的量，甚至更优选地约0.5%重量的量。如果存在，优选的助流剂的量为0.1%至1%重量的量，更优选地0.25%至0.75%的量，甚至更优选地约0.5%重量的量。如果助流剂和润滑剂二者均存在于根据本发明的制剂中，则助流剂和润滑剂的总量因此优选地为0.2%至4%重量，优选地各自为约0.25%至0.75%的量，更优选地各自为约0.5%重量的量。根据本发明同样优选的实施方案，所述助流剂为以0.1%至1%重量的量，优选地以0.25%至0.75%的量，更优选地以约0.5%重量的量存在于制剂中的高分散二氧化硅，并且所述润滑剂为以0.1%至3%重量的量，优选地以0.25%至0.75%的量，更优选地以约0.5%重量的量存在于制剂中的硬脂酸镁。根据本发明且特别是根据第一或第三方面和前述实施方案特别优选的是下列制剂：a)包含上面提及的至少一种羟丙基纤维素，其特征在于具有2至3mpas的粘度、约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径，和b)包含另外的羟丙基纤维素作为干粘合剂，其特征在于具有6至10mpas的粘度、约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径，c)其中所述至少一种羟丙基纤维素和所述另外的羟丙基纤维素之间的比率为4:1至1:1(例如3:1)，和d)进一步包含a.交联聚乙烯吡咯烷酮(例如2.5%至7.5%重量)，其例如具有约30μm的平均粒径，作为崩解剂，和/或b.高分散二氧化硅(例如0.1%至1%重量)和/或硬脂酸镁(例如0.1%至3%重量)作为至少一种助流剂和/或润滑剂，e)其中所述制剂的水分含量为1.6至3.0%，例如1.7至2.0%，例如1.8至1.9%，例如1.7或1.8%。根据本发明且特别是根据第二、第一或第三方面和前述实施方案特别优选的是下列制剂：a)包含交联聚乙烯吡咯烷酮(例如2.5%至7.5%重量)，其例如具有约30μm的平均粒径，作为崩解剂，和/或b)包含高分散二氧化硅(例如0.1%至1%重量)和/或硬脂酸镁(例如0.1%至3%重量)作为至少一种助流剂和/或润滑剂。根据本发明的制剂为阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量制剂且因此两种活性剂以预定的比率存在于本发明制剂中。阿卡波糖和二甲双胍的比率可为-从制剂的观点-两种活性剂的任何治疗上有效的比率。在本发明优选的实施方案中，阿卡波糖和二甲双胍的比率为1:10或1:5。在本发明的非常优选的实施方案中，所述制剂包含总量至少60%重量的活性剂，阿卡波糖和二甲双胍间的比率为1:10。在本发明的甚至更优选的实施方案中，所述制剂包含总量至少70%重量的活性剂，阿卡波糖和二甲双胍间的比率为1:10。最优选地，根据本发明的制剂包含比率1:10的阿卡波糖和二甲双胍，而这两种活性剂的总量为约74%重量。根据本发明且特别是根据第一或第二方面和前述实施方案特别优选的是下列制剂：a)包含重量比为1:17至1:4(例如约1:12.5，约1:10，或约1:8.5或约1:5)的阿卡波糖和二甲双胍，b)其中任选地活性剂的总量为所述制剂的至少60%(例如至少70%或约74%)重量，c)包含上面提及的至少一种羟丙基纤维素，其特征在于具有2至3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径，和d)包含另外的羟丙基纤维素作为干粘合剂，其特征在于具有6至10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径，e)其中所述至少一种羟丙基纤维素和所述另外的羟丙基纤维素的比率为4:1至1:1(例如3:1)，和f)任选进一步包含a.交联聚乙烯吡咯烷酮(例如2.5%至7.5%重量)，其例如具有约30μm的平均粒径，作为崩解剂，和/或b.高分散二氧化硅(例如0.1%至1%重量)和/或硬脂酸镁(例如0.1%至3%重量)作为至少一种助流剂和/或润滑剂，g)其中所述制剂的水分含量为1.6至3.0%，例如1.7至2.0%，例如1.8至1.9%，例如1.7或1.8%。根据本发明且特别是根据第二、第一、第三或任何其他方面和前述实施方案特别优选的是下列制剂：a)包含重量比为1:17至1:4(例如约1:12.5，约1:10，或约1:8.5或约1:5)的阿卡波糖和二甲双胍，b)其中任选地活性剂的总量为所述制剂的至少60%(例如至少70%或约74%)重量，c)进一步包含交联聚乙烯吡咯烷酮(例如2.5%至7.5%重量)，其例如具有约30μm的平均粒径，作为崩解剂，和/或d)高分散二氧化硅(例如0.1%至1%重量)和/或硬脂酸镁(例如0.1%至3%重量)作为至少一种助流剂和/或润滑剂。如从本发明的最优选实施方案可看出的，相比于两种活性剂，赋形剂的相对量比较低。这有助于保持整体片剂尺寸也低。在本发明的最优选的实施方案中，所述制剂包含至少a)比率为1:10或1:5的约74%(例如67至77%)重量的阿卡波糖和二甲双胍，约10.5%(例如9.8至11.5%)重量的干粘合剂，其由以下组成：a.约2.5%(例如2.7%)重量的具有6至10mpas粘度，约140,000g/mol分子量和分别约160μm的d50和/或335μm或355μm的d90的粒径的羟丙基纤维素，和b.约8%(例如8至12%)重量的具有2至3mpas粘度，约40,000g/mol分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素，b)约9%(例如7至13%，例如9.4%)重量的微晶纤维素作为具有崩解促进特性的赋形剂，c)约4.5%(例如4.1至4.95%)重量的崩解剂，优选地为具有约30μm的平均粒径的交联聚乙烯吡咯烷酮，和d)约0.5%重量的润滑剂和助流剂，其中所述助流剂优选地为高分散二氧化硅且所述润滑剂优选地为硬脂酸镁。从正上方可看出，依据本发明最优选制剂的成分的总量合计未达100%重量，而是仅为98.5%重量。这是因为上面提及的量被指定为‘约’所提及的值以及因为这些值包含舍入误差。然而，当仅提及正上方所公开的实施方案时，本领域普通技术人员应该能够生产本质上合计达100%重量并满足本文所提及的限制的根据本发明的制剂，同时在无不当负担下实现与其相关的有利效应。为了明确起见，特征为‘约’某个值的比例或值始终应理解为还包含允许总制剂得到100%重量的低于或高于实际陈述值的任何值。通常，在明确陈述值周围的偏差不应大于规定值的25%以允许这样做。作为实例，上面提及的舍入误差造成本发明的最优选实施方案的成分合计仅约98.5%可通过添加任何上述填充剂或未特别提及的其他赋形剂来弥补。由依据本发明优选实施方案的制剂所生产的片剂结合了所有之前已提及的有利效应。根据本发明第四方面，提供包含根据任何前述方面的制剂的片剂。那些由根据本发明的制剂所形成的片剂形成本发明的另一方面。甚至在高压制力和高制片速度下生产时，依据本发明的片剂也表现出无顶裂，显示出快速崩解并因此快速释放两种活性剂，并且就包含在其中的活性剂总量而言是比较小的。关于崩解，依据本发明应理解为依据欧洲药典(2017)第9.2节所测量的崩解时间。显然，较短时间表明较快崩解，并且较长时间表明较差崩解。特别地，因为二甲双胍为用于治疗2型糖尿病引起的高血糖(在严重情况下其本身可能对生命构成威胁)的物质，因此比较快速地释放二甲双胍以将患有急性高血糖的患者的血糖水平降回耐受水平是有利的。出于不同的理由，这同样适用于从片剂释放阿卡波糖。阿卡波糖通常在给定2型糖尿病患者摄取食物后，通过部分抑制α-糖苷酶在餐后用于减轻高血糖风险。为了有效地允许所述效应，需要立即释放经由餐后片剂摄取施用的阿卡波糖。从由依据本发明制剂构成的片剂释放阿卡波糖和/或二甲双胍至患者中与上面提及的崩解时间相关联，但所述关联并不一定为线性的。然而基本上，快速释放通常与也快速崩解相关联，而快速崩解并不一定会造成如预期般的快速释放。根据第四方面的片剂，例如由依据本发明内第一、第二或第三方面和正上方所述各实施方案的制剂构成，享有整体具有低于15min的崩解时间且不表现顶裂的正面效应。那些由依据本发明优选实施方案的制剂所制造的片剂具有低于15min的崩解时间且不表现顶裂。从其所产生的那些片剂在30min后释放大于60%，在优选实施方案中大于80%的两种活性剂的标示量。依据本发明的片剂可为被认为是有利的任何类型的形式。如上所概述，长度18mm、宽度约8mm和厚度约6.3-7mm的固定剂量的阿卡波糖和二甲双胍片剂，因为比较易于吞咽同时包含造成充分的2型糖尿病功效的活性剂必须量，已知在亚洲市场广为接受。根据本发明的片剂可包衣或不包衣。然而优选地，根据本发明的片剂是包衣的。根据本发明，“片剂”是指未包衣的芯。在根据第四方面的一些优选的实施方案中，本发明因此包含包衣片剂，所述包衣片剂包含上面提及的片剂作为芯，其由根据本发明的第一、第二或第三方面的任何前述固定剂量片剂制剂制造，其特征在于这种片剂是包衣的。依据本发明第三方面的包衣片剂的包衣可为任何药学上可接受的包衣材料。本文所提及的包衣物质的混合物也可用作即用型包衣系统，如可以商标名opadry®商业获得。opadry14f220001®为约60wt.%羟丙基甲基纤维素、约16wt.%二氧化钛、约4wt.%氧化铁黄和约20wt.%聚乙二醇的混合物。取决于所选的包衣类型，根据本发明第四方面的任何包衣可构成包衣片剂的0.5%至30%重量，所述包衣片剂包括由本发明第一方面的制剂构成的根据本发明第二方面的片剂。较高的重量百分比范围通常适用于包覆含糖包衣的片剂。然而，本领域普通技术人员会称所述包衣为糖衣丸(dragee)而非包衣片剂。对于本发明的目的，包衣片剂因此可为糖衣丸或更狭义的包衣片剂。优选地所述包衣为包衣片剂制剂的约0.5%至3%重量，更优选地包衣片剂的约2%重量。非常优选的包衣为由约60wt.%羟丙基甲基纤维素、约16wt.%二氧化钛、约4wt.%氧化铁黄和约20wt.%聚乙二醇的混合物构成的包衣。如果使用这种混合物，则所述包衣构成包衣片剂的0.5%至3%重量(所述包衣片剂包括由根据本发明第一、第二或第三方面的制剂构成的本发明第四方面的片剂)。优选地，则这种包衣为包衣片剂的约1%至2.5%重量，更优选地包衣片剂的约2%重量。在本发明第五方面中，提供用于生产根据本发明第一、第二、第三或第四方面的片剂制剂或片剂的方法，其中所述方法包括下列步骤：1)将二甲双胍和阿卡波糖与至少一种干粘合剂和至少一种崩解剂一起干混合，2)将所得混合物干法制粒，以得到干颗粒，3)将所述干颗粒与至少一种助流剂和/或润滑剂至少掺合一次，以得到阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂，4)将所述阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂制片以成为片剂，例如使用至少0.15m/s的冲床圆周速度以至少7kn的制片力或产生至少20,000片/h进行制片，以较低者为准。所述根据本发明第五方面的方法，优选地包括下列另外的步骤：5)将步骤4)的片剂包衣，以例如产生根据本发明第四方面的包衣片剂。在本发明第五方面的方法中，优选地，依据本方法步骤2)进行的干法制粒以辊压来进行，例如以至少20kg/h的生产量。在优选的实施方案中，根据第五方面的方法为干法制粒法。在优选的实施方案中，材料的干法制粒包括使用辊压法。根据本发明的某些实施方案，辊压优选地用至少20kg/h的生产量来进行。令人惊讶地已发现，上面提及的方法允许在不需添加水下生产阿卡波糖和二甲双胍制剂的固定剂量组合片剂。就是说，可使用真正的干法制粒代替高温(熔融)制粒或湿法制粒，这是特别有利的，因为这种方法解决了两种活性剂的(负面)吸湿特性以及阿卡波糖差的热稳定性。此外，上述方法能以高量以连续制造来生产片剂，其除满足上面提及的目标之外还以负担得起的价格向庞大的市场提供片剂。然而，关于本文所述的制剂和方法，已发现在生产过程的不同阶段且特别是最终的制剂或片剂中严格控制水量有利于避免片剂顶裂。这些研究显示，制剂内特定的水量(干燥失重≥1.6%)有利于避免包含固定剂量组合制剂的片剂的顶裂，并且因此有利于得到更稳定和可靠的高生产量生产方法。根据第六方面，提供生产根据第一、第二或第三或另外方面的固定剂量片剂制剂的方法，其包括下列步骤：1)将二甲双胍和阿卡波糖干混合，任选与至少一种干粘合剂和/或至少一种崩解剂一起干混合，2)将所得混合物干法制粒，以得到干颗粒，3)任选将所述干颗粒与另外的赋形剂，例如至少一种助流剂和/或润滑剂至少掺合一次，以得到阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量片剂制剂，4)测定所述制剂和/或干颗粒的水分含量，和5)如果测定的制剂水分含量低于1.6%的干燥失重(lod)，则添加水，例如以达到1.6至3.0%，例如1.7至2.0%，1.8至1.9%，1.7%或1.8%的制剂目标水份，和6)任选以片剂形式布置所述固定剂量组合制剂(制片)，和7)任选将获自步骤5的片剂包衣。在一个优选的实施方案中，根据第六方面的步骤次序为步骤1、步骤4、步骤2、步骤5、步骤3、步骤6和步骤7。然而，根据本发明，本领域普通技术人员容易认识到步骤的次序可改变且其他的步骤顺序是可能的。根据第七方面，提供一种方法，其中所述方法包括下列步骤：1)将二甲双胍和阿卡波糖与至少一种干粘合剂和至少一种崩解剂一起干混合，2)将所得混合物干法制粒，以得到干颗粒，3)将所述干颗粒与至少一种助流剂和/或润滑剂至少掺合一次，以得到阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂，4)测定所述制剂和/或干颗粒的水分含量，和5)如果测定的制剂水分含量低于1.6%lod，则添加水，例如以达到1.6至3.0%的制剂目标水份，和任选地6)将所述阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂制片，以成为片剂，其特征在于所述至少一种干粘合剂为具有2至3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50和/或50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素。在优选的实施方案中，根据第七方面的步骤次序为步骤1、步骤4、步骤2、步骤5、步骤3和步骤6。然而，根据本发明，本领域普通技术人员容易认识到步骤的次序可改变且其他的步骤顺序是可能的。在根据第五、第六和第七方面的优选的实施方案中，制片是使用至少0.15m/s的冲床圆周速度以至少7kn的制片力或产生至少20,000片/h进行的，以较低者为准。监测/测定制剂的水分含量，例如严格控制水含量可如本领域中已知的通过分析材料内的水量来进行。例如，干燥失重(lod)为一种测量固体或半固体材料中高水平水分的方法(水分含量(mc))的方法。如本领域对该技术已知的，将材料或制剂的样品称重，在烘箱中加热适当的时段，在干燥的气氛例如干燥器中冷却，然后再称重。如果固体的挥发物含量主要为水，则lod技术可以很好地测量水分含量。在整个本申请中，水分含量或lod以百分比形式给出时，所陈述的值是指具有+/-0.05%误差的特定值。由于手动实验室方法较慢，因此开发了自动水分分析仪，其可以将测试所需的时间从几个小时减少到仅仅几分钟。这些分析仪将电子天平与样品盘和周围的加热元件结合在一起。在微处理器的控制下，可以快速加热样品，并在所述方法完成前，基于水分损失率，计算结果，称为干燥曲线。水的量取决于各种因素，并且甚至当所述方法为高度标准化时，发现水的量在不同的生产地(例如不同的地理区域或国家)和不同的生产规模(例如实验室规模和用于商业生产的大规模)之间也有所不同。虽然环境条件和如本文所述的方法条件的标准化可改善一般片剂的顶裂行为，特别是对于位于亚洲的生产地，但顶裂行为可通过控制制剂、混合物、颗粒或片剂的水含量进一步改善。尽管发现lod的关键下限为1.5%，但直到3%的lod都没有观察到粘附。发现当水分含量低于或等于1.6%时，通过添加水可大大地避免顶裂。当发现材料中，例如制剂、颗粒或片剂中的水量太低时，可例如向所述颗粒、制剂、材料或片剂中添加水以达到特定量的水分含量。技术人员完全知道，可改变方法步骤的次序，并且例如添加水可在不同的时间点进行。在例如根据第六或第七方面的一些优选的实施方案中，添加水通过喷洒来进行。优选地，为了添加水，将水喷洒到粉末材料或颗粒上。例如，喷洒可通过使用商业获得的泵式喷雾器手动进行，从而将水添加到腔室中。例如，由此将水喷洒在材料的上方并将所述材料手动或通过使用掺合机器在其间或之后掺合。此外，喷洒可以例如自动化进行，例如通过使用由用于雾化水的喷嘴、漏斗、泵和用于水的储器组成的喷洒系统。水通过泵，例如离开储器经由漏斗输送到喷嘴和随后离开喷嘴喷洒到材料或颗粒上。例如，可进行水喷洒直接进入包含材料(例如粉状或一个批次的颗粒)的容器中或直接进入颗粒流中。当直接喷洒至容器或/滚筒中时，水优选地形成均匀的分布。就此，容器/滚筒可旋转以进行掺合。当喷洒至颗粒流时，水优选地形成均匀的分布，其可例如通过将材料从递送单元(例如滚筒、容器、筛分机器、辊压机)移动至接收单元(例如滚筒、容器)来达到。例如此步骤可在喷洒过程发生时或之后进行。在根据第五、第六或第七方面的优选实施方案中，所述方法包括测定材料的水分含量，并且任选地，当水分含量低于1.6%时，添加水至材料，例如粉末、颗粒、混合物、制剂或片剂中。测定水分含量可如本领域已知的来进行，优选地通过lod进行。在根据第五、第六或第七方面的优选实施方案中，添加水通过喷洒水来进行。在根据第五或第六方面的优选实施方案中，添加水通过添加用于1.6至3.0%，例如1.7至2.0%、1.8至1.9%或1.7或1.8%的材料，例如颗粒、制剂或片剂的目标水分含量的水来进行。在根据第五、第六或第七方面的优选实施方案中，添加水通过喷洒水来进行，例如如上所述的，以达到1.6至3.0%，例如1.7至2.0%、1.8至1.9%或1.7%或1.8%的材料或片剂的目标水分含量。根据第八方面，提供根据本发明的第五、第六或第七方面的方法生产的固定剂量片剂制剂。本发明进一步包含下列条款中所定义的方面。根据条款1，提供包含二甲双胍和阿卡波糖、至少一种类型的羟丙基纤维素作为至少一种干粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂和/或润滑剂的固定剂量片剂制剂，其特征在于所述至少一种类型的羟丙基纤维素具有2至3mpas的粘度、约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50、50μm的d90的粒径。根据条款2，提供根据条款1的固定剂量片剂制剂，其中所述制剂包含另外的羟丙基纤维素作为干粘合剂，其具有6-10mpas的粘度、约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50、335μm的d90的粒径。根据条款3，提供根据条款2的固定剂量片剂制剂，其中具有2-3mpas的粘度、约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50、50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素与具有6-10mpas的粘度、约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50、335μm的d90的粒径的羟丙基纤维素的比率为4:1至1:1，特别是约3:1。根据条款4，提供根据前述条款中任一项的固定剂量片剂制剂，其中所述干粘合剂以约4%至15.5%重量，更优选地约9%至13%重量，甚至更优选地约8%至11%的总量存在于制剂中。根据条款5，提供根据前述条款中任一项的固定剂量片剂制剂，其中交联聚乙烯吡咯烷酮为所述崩解剂。根据条款6，提供根据前述条款中任一项的固定剂量片剂制剂，其中所述制剂以硬脂酸镁作为润滑剂。根据条款7，提供根据前述条款中任一项的固定剂量片剂制剂，其进一步包含微晶纤维素作为具有崩解促进特性的赋形剂。根据条款8，提供根据前述条款中任一项的固定剂量片剂制剂，其中所述制剂包含比率1:10的约74%重量的阿卡波糖和二甲双胍，约10.5%重量的干粘合剂，其由约2.5%重量的具有6-10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50、335μm的d90的粒径的羟丙基纤维素与约8%重量的具有2-3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50、50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素组成，约9%重量的微晶纤维素作为具有崩解促进特性的赋形剂，约4.5%重量的崩解剂，优选地为具有约30μm平均粒径的交联聚乙烯吡咯烷酮，和约0.5%重量的润滑剂和助流剂，其中所述助流剂优选地为高分散二氧化硅并且所述润滑剂优选地为硬脂酸镁。根据条款9，提供包含前述条款中任一项的固定剂量片剂制剂的片剂。根据条款10，提供根据条款9的片剂，其中所述片剂具有约18mm的长度、约8mm的宽度和约6.3-7mm的厚度。根据条款11，提供包衣片剂，其包含由根据条款9至10中任一项的片剂构成的芯，其特征在于这种芯是包衣的。根据条款12，提供根据条款11的包衣片剂，其中所述包衣为约60wt.%羟丙基甲基纤维素、约16wt.%二氧化钛、约4wt.%氧化铁黄和约20wt.%聚乙二醇的混合物。根据条款13，提供用于生产根据条款9或10中任一项的片剂的方法，其中所述方法包括下列步骤：1)将二甲双胍和阿卡波糖与至少一种干粘合剂和至少一种崩解剂一起干混合，2)将所得混合物干法制粒，以得到干颗粒，3)将所述干颗粒与至少一种助流剂和/或润滑剂至少掺合一次，以得到阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂，4)将所述阿卡波糖和二甲双胍的固定剂量组合制剂制片以成为片剂，其特征在于所述至少一种干粘合剂为羟丙基纤维素，其具有2-3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50、50μm的d90的粒径。根据条款14，提供用于生产包衣片剂的方法，其中所述方法包括根据权利要求13的方法且进一步包括下列的另一步骤：5)在步骤4)之后将片剂包衣，以产生根据条款11和12中任一项的包衣片剂。实施例：实施例1:生产固定剂量组合物片剂制剂的方法和分析方法将赋形剂和活性药物成分(api)掺合。之后，将这些粉末掺合物用仪器化的辊压机压制并研磨。随后将颗粒与助流剂和润滑剂掺合。将该即压(ready-to-press)掺合物在旋转模压机上以及压缩模拟器上压缩，以得到不同大小(18x8，19x9mm)且质量为712.5至832.5mg的椭圆形片剂。目视检查片剂是否发生层压或顶裂。为了更详细地评价顶裂倾向，另外使用标准硬度计将椭圆形片剂纵向压碎。将分成多层(例如上或下顶部的分离)的片剂称为“顶裂的”，恰好明确裂成二半的片剂则视为非顶裂的。崩解实验使用圆盘根据欧洲药典9.2(2017)第2.9.1节片剂和胶囊剂的崩解来进行。计算测量时间的平均值。溶出实验根据usp40(第<711>章溶出)使用装置2(桨法)来进行。搅拌速度50或75rpm，释放介质为磷酸盐缓冲液ph6.8(1l)并且温度为37℃。顶裂测试以n=10片来进行。对于崩解，使用3-6片，并且对于溶解实验，测试6片。实施例2：生产固定剂量组合物片剂制剂的方法和分析方法用仪器化的辊压机(minipactor250/25,gerteismaschinen+prozessengineeringag,jona,switzerland)进行辊压/干法制粒。使用3mm的缝宽，2.5rpm的辊速度和5kn/cm的特定压制力。将带状物直接用星型制粒机(stargranulator)经由1mm筛网干法制粒，顺时针旋转250°和逆时针旋转350°并且转子速度设定为顺时针和逆时针60rpm。将颗粒后掺合，并且之后压缩成重量662.5至882.5mg的椭圆形片剂(18x8mm和19x9mm)。压缩实验用仪器化的旋转模压机(t200，kilian)和压缩模拟器(styl’oneevolution，medelpharm)来进行。对于压缩实验，使用不同的压缩速度(15、40和72rpm)以及不同的压缩压力(15至45kn)。根据片剂的重量、高度、长度、宽度和断裂负荷对其进行表征。为了更详细地评价顶裂倾向，使用标准硬度计将椭圆形片剂纵向压碎。将分成多层(例如上或下顶部的分离)的片剂称为“顶裂的”，恰好明确裂成二半的片剂则视为非顶裂的。崩解实验使用圆盘根据欧洲药典来进行。除了崩解和溶出外，所有的测量都以n=10片来进行。对于崩解，使用3-6片，并且对于溶出实验，测试6片。lod、质量均匀性、崩解和易碎性可以如本领域已知和如欧洲药典所述来测定，并且如本领域已知和如欧洲药典所述来测定。未包衣或包衣片剂的厚度可如本领域已知来测定，例如通过卡尺或千分尺手动测量或用电子测微计自动测量。片剂的断裂负荷通过使用标准片剂硬度计和一对断裂负荷测量钳口的三点弯曲测试来测定。测量将着重于片剂高度来进行。为了进行测量，将带有单个、中心的、不可调整尖头的插件(insert)置于硬度计的活动钳口上。将带有两个活动尖头的插件置于硬度计的固定钳口上。活动尖头之间的距离(跨度)必须以如下方式调整(螺杆，刻度尺)：将片剂2/3的长度置于尖头之间并且1/3在外面(右和左二个相等部分)。表1.用于参数表征的测试和程序。实施例3：依据本发明的固定剂量制剂如上所述制备由固定剂量组合制剂所制造的片剂，但不添加水。所有的片剂包含比率1:10的阿卡波糖和二甲双胍，即50mg阿卡波糖和500mg二甲双胍盐酸盐。所有的制剂包含4mg/片的aerosil作为助流剂和3.5mg/片的硬脂酸镁。avicel(cas9004-34-6)为微晶纤维素，并且hpc为羟丙基纤维素的缩写，而hpcl为具有6-10mpas的粘度，约140,000g/mol的分子量和分别约160μm的d50、355μm的d90的粒径的羟丙基纤维素，和hpcsslsfp为具有2-3mpas的粘度，约40,000g/mol的分子量和分别约20μm的d50、50μm的d90的粒径的羟丙基纤维素。polyplasdone已在上文描述；这些是就平均粒径而言不同等级的交联聚乙烯吡咯烷酮。表2.不同制剂的组成的实例。实施例5：片剂特征的评估测定如上所述根据实施例3和4的制剂(表3)的顶裂行为、崩解时间和阿卡波糖和二甲双胍的释放。根据表3的制剂，其包含各种替代的干粘合剂，整体上显示出顶裂。在表2所述的所有制剂中观察到有利的顶裂行为(参见表4)。对于所选制剂的不同压缩力，水分含量(百分比)和顶裂之间的关系如表5中所示。对于不同断裂负荷和两种所选的制剂，水分含量(mc)和顶裂之间的关系如表6中所示。实施例顶裂崩解时间[秒]阿卡波糖释放[30min后标示量的%]二甲双胍释放[30min后标示量的%]1否70069.384.42否533nana3否62887.0396.74否414nana5否45092.994.2c1是1319297.1c2是19887.393.5c3是nananac4是nananac5是243nanac6是31389.495.71c7是117nana表4.根据表2和3的制剂的顶裂行为、崩解时间和阿卡波糖和二甲双胍的释放。表5.对于所选制剂的不同压缩力，水分含量(百分比)和顶裂之间的关系。使用压缩模拟器进行制片，并使用旋转模压机fe55的外形，与100,000tab/h的速度。制剂4*为根据实施例3的制剂4，其包含4mg硬脂酸镁/片代替3.5mg硬脂酸镁/片。严格控制水分含量观察到有利的顶裂行为。表6.对于不同断裂负荷和两种所选的制剂，水分含量(mc)和顶裂之间的关系。使用压缩模拟器进行制片，并使用旋转模压机fe55的外形，与170100tab/h的速度。制剂4*为根据实施例3的制剂4，其包含4mg硬脂酸镁/片代替3.5mg硬脂酸镁/片。当前第1页12当前第1页12