本发明涉及医药生产领域，尤其是涉及一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶及其应用。
背景技术：
：细菌性阴道病（bv）是育龄期女性常见的下生殖道感染性疾病，是由于正常阴道微生态菌群构成发生变化，即维持正常阴道酸性环境的优势菌乳酸杆菌减少，而其他多种微生物（主要为厌氧菌）增多所导致的无阴道黏膜炎症表现的临床综合症。细菌性阴道病与宫颈炎、盆腔炎、不孕症、异位妊娠、性传播感染等的发生相关，妊娠期可增加自然流产、早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、新生儿感染等并发症，严重影响了女性生殖健康。治疗细菌性阴道炎的凝胶制剂主要以甲硝唑的凝胶制剂为代表。有多篇文献报道甲硝唑凝胶治疗阴道炎。这是以抗生素或抗菌剂的方式来治疗阴道炎，因而副作用是存在赖药性，对阴道有一定的损伤。目前临床应用甲硝唑和克林霉素按标准方案治疗bv，3个月复发率高达30%，1年内复发率超过50%，因此，需要探索一种新的治疗方法来替代或补充目前的抗生素治疗，应用微生态调节剂日益成为后抗生素时代治疗bv、预防bv复发的新方向。以蔗糖和黄原胶等胶料混合制备的凝胶，简称为蔗糖凝胶。是以蔗糖为有效成分、黄原胶为赋形剂制备而成，是一种新的微生态益生元制剂，主要成分为蔗糖，只能被少数细菌分解，蔗糖本身不抑制阴道内的有害细菌，但是蔗糖和黄原胶为主的胶料在成为凝胶后，可以提供有利于阴道内乳酸杆菌生长的优势环境，当乳酸杆菌成为优势菌后，各种有害菌生长被削弱，因此具有选择性地促进阴道内乳酸杆菌生长的作用。胶料起的作用是凝胶成型。这是蔗糖和黄原胶等胶料制备的蔗糖凝胶治疗细菌性阴道炎的原理。蔗糖凝胶没有采用抗菌剂的方式来治疗阴道炎，不存在赖药性的负面性。对阴道的损伤小。蔗糖和黄原胶等胶料选择优化的配比制备的蔗糖凝胶在室温下呈现较好的流淌性，便于用注射器注入人体阴道内，但是室温下流淌性较好的普通的蔗糖凝胶，在进入人体阴道内适应36-37℃的体温后，遇到阴道分泌物后溶胀，其溶胀效果不一定是最佳的效果，导致局部阴道内部分褶皱处没有被蔗糖凝胶溶胀覆盖，影响治疗效果。目前有蔗糖和黄原胶等胶料制备的蔗糖凝胶治疗细菌性阴道炎的报道，但是蔗糖和黄原胶为主要的胶料制备的蔗糖凝胶在阴道褶皱中留存时候，如果凝胶的配料和比例、性能没有选择控制好，不一定是最佳选择。目前有甲硝唑加入泊洛沙姆407、卡波姆971p作为温度敏感性水凝胶制剂治疗阴道炎的报道。但是甲硝唑在治疗的同时依然是对阴道有损伤，增加了患者的痛苦。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶及其在治疗细菌性阴道炎中的应用。本发明设计配方的时候，需要满足的第一个条件是：保持蔗糖足够用量，保持疗效。本发明设计配方的时候，需要满足的第二个条件是：18℃时候粘度大约在2200mpa.s左右。36℃时候粘度大约在2800mpa.s左右。这样的设计可以满足蔗糖凝胶在常温18℃导入人体方便。也可以满足蔗糖凝胶在36℃时候，温变明显，粘度变大，更好的留存在阴道褶皱处以保持疗效。本发明的技术方案之一为：一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶，其中：所述的制备方法包括以下步骤：一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶，其中：所述的制备方法包括以下步骤：（1）去离子水制备：用去离子水设备制取去离子水；（2）调节ph值：用盐酸调节ph值；（3）蔗糖加热溶解：加入蔗糖并加热搅拌溶解完全；（4）加入胶料，搅拌均匀，得到蔗糖凝胶；其中：所述的步骤（2）中ph值至4.0-5.2；其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为180-200g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶，添加量为10-20g/l。本发明的技术方案之二为：一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶，其中：所述的制备方法包括以下步骤：（1）去离子水制备：用去离子水设备制取去离子水；（2）调节ph值：用盐酸调节ph值；（3）蔗糖加热溶解：加入蔗糖并加热搅拌溶解完全；（4）加入胶料，搅拌均匀，得到蔗糖凝胶；其中：所述的步骤（2）中ph值至4.0-5.2；其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为180-200g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶和卡波姆940，黄原胶添加量为10-20g/l；阿拉伯胶添加量为20-30g/l；卡波姆940添加量为5-10g/l。本发明的技术方案之三为：一一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶，其中：所述的制备方法包括以下步骤：（1）去离子水制备：用去离子水设备制取去离子水；（2）调节ph值：用盐酸调节ph值；（3）蔗糖加热溶解：加入蔗糖并加热搅拌溶解完全；（4）加入胶料，搅拌均匀，得到蔗糖凝胶；其中：所述的步骤（2）中ph值至4.0-5.2；其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为180-200g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940和温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为10-20g/l；阿拉伯胶添加量为20-30g/l；卡波姆940添加量为5-10g/l；泊洛沙姆407添加量为100-120g/l。本发明的技术方案之四为：一种蔗糖凝胶在治疗细菌性阴道炎中的应用。需要特别指出的是：建议在低于20℃的阴凉条件下，运输和保存本发明的蔗糖凝胶。药典级的泊洛沙姆407pluronic407德国巴斯夫药用辅料，泊洛沙姆407（poloxamer407，p407）是一种非离子型表面活性剂，具有独特的反向热凝胶性质、安全性高等特点，具有良好的应用前景和重要的经济价值，作为辅料已被广泛应用于食品加工和制药行业，已被美国及英国药典收录。一般需要高浓度（20%~30%）p407水溶液具有特殊的反向热胶凝性质，即在低温（4~5℃）下溶液呈溶胶状，而当温度升高（体温）即转变成凝胶状态，将其冷却又可回复至溶胶状。温度敏感性水凝胶是特别重要的一类环境响应性阴道给药凝胶系统，该类水凝胶具有对温度变化刺激响应而凝胶化的性能。一般而言，在25℃至37℃范围内能够发生温度响应的水凝胶是适合应用于阴道凝胶载药缓释系统。由于具有温敏性，在室温下为自由流动的溶胶，药物在这个状态下加入，在体温（36-37℃）下立即形成有一定强度的不能自由流动凝胶，利用这种高聚物特殊的溶胶凝胶转变性能，可以采用注射或喷入方法来完成载药体系的放置，不会引起患者的不适或疼痛感。卡波姆940、971p或974p，在医药行业中可作为增稠剂、助悬剂、凝胶基质生物黏附材料，粘度极高，在很低的浓度下即能够形成有生物黏附性的高黏度的凝胶。卡波姆水凝胶在ph6～11之间最粘稠，如ph＜3或ph＞12，粘稠度即降低，强电解质存在亦可降低粘度。与现有技术相比，有益效果之一为：本发明采用胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940和温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为10-20g/l；阿拉伯胶添加量为20-30g/l；卡波姆940添加量为5-10g/l；泊洛沙姆407添加量为100-120g/l。蔗糖凝胶在室温下粘度较小，适合注射器推送至阴道中。在体内36-37℃情况下，温度敏感性水凝胶泊洛沙姆407的作用下，因为粘度变大，流淌性下降，以凝胶形式出现，更加适合浸润阴道之中，在阴道内壁褶皱处可以更好的溶胀挂壁，不容易流淌出来影响疗效。与现有技术相比，有益效果之二为：蔗糖添加量为180-200g/l，凝胶最终ph值呈现弱酸性，这有利于保持阴道有益菌生长环境。本发明治疗细菌性阴道病的临床综合疗效近期（治疗第7~10天）优于甲硝唑凝胶，远期治愈率（治疗第21~30天）与甲硝唑凝胶相当，且在恢复患者阴道菌群方面明显优于甲硝唑凝胶的蔗糖凝胶。目前有蔗糖和黄原胶等胶料制备的蔗糖凝胶治疗细菌性阴道炎的报道，但是蔗糖和黄原胶为主要的胶料制备的蔗糖凝胶在阴道褶皱中留存时候，如果凝胶的配料和比例、性能没有选择控制好，不一定是最佳选择。本发明专利优选了胶料，黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940和温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；通过优选黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940及其用量，降低了温度敏感性水凝胶泊洛沙姆407用量。具体实施方式实施例1、一种治疗细菌性阴道炎的蔗糖凝胶，其中：所述的制备方法包括以下步骤：（1）去离子水制备：用去离子水设备制取去离子水；（2）调节ph值：用盐酸调节ph值；（3）蔗糖加热溶解：加入蔗糖并加热搅拌溶解完全；（4）加入胶料，搅拌均匀，得到蔗糖凝胶；其中：所述的步骤（2）中ph值至4.0-5.2；其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为180g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶，添加量为20g/l。实施例2其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为190g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶，添加量为15g/l。其余同实施例1。实施例3其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为200g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶，添加量为10g/l。其余同实施例1。实施例4其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为190g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶和阿拉伯胶，黄原胶添加量为15g/l；阿拉伯胶添加量为20g/l；卡波姆940添加量为5g/l。其余同实施例1。实施例5其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为200g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶和阿拉伯胶，黄原胶添加量为10g/l；阿拉伯胶添加量为30g/l；卡波姆940添加量为5g/l。其余同实施例1。实施例6其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为180g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶和阿拉伯胶，黄原胶添加量为20g/l；阿拉伯胶添加量为30g/l；卡波姆940添加量为10g/l。其余同实施例1。实施例7其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为180g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为20g/l；阿拉伯胶添加量为20g/l；卡波姆940添加量为5g/l；泊洛沙姆407添加量为100g/l。其余同实施例1。实施例8其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为190g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为15g/l；阿拉伯胶添加量为25g/l；卡波姆940添加量为8g/l；泊洛沙姆407添加量为110g/l。其余同实施例1。实施例9其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为200g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为10g/l；阿拉伯胶添加量为30g/l；卡波姆940添加量为10g/l；泊洛沙姆407添加量为120g/l。其余同实施例1。对比例1其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为300g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为15g/l；泊洛沙姆407添加量为130g/l。其余同实施例1。蔗糖添加量很大，按正常较好的疗效，但是温度敏感性水凝胶加量至130g/l，但相对蔗糖添加量依然不足以引起足够的温变。依然导致在36℃的时候粘度不够粘稠。在阴道褶皱处的留存效果不佳，治疗效果不如甲硝唑。在保持良好温变的前提下，选择其他辅助的胶料，降低泊洛沙姆407添加量是本发明创造性的表现。本发明在实施例7、8、9中找到了这种良好选择。对比例2其中：所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为190g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为50g/l；阿拉伯胶添加量为25g/l；卡波姆940添加量为8g/l；泊洛沙姆407添加量为95g/l。其余同实施例1。蔗糖添加量适中，但是黄原胶太多，导致在18℃的时候粘度较大，在室温导入人体时候，推入粘度大，导入困难，使用不方便。泊洛沙姆407添加量为95g/l配合其他胶料的配比，导致在36℃的时候粘度增加不多，温变不理想，效果欠佳。对比例3所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为50g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为15g/l；阿拉伯胶添加量为25g/l；卡波姆940添加量为10g/l；泊洛沙姆407添加量为120g/l。其余同实施例1。蔗糖太少，效果不如甲硝唑。对比例4所述的步骤（3）中加热温度为45℃，蔗糖添加量为300g/l；其中：所述的步骤（4）中胶料为黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆940、温度敏感性水凝胶；温度敏感性水凝胶为泊洛沙姆407；黄原胶添加量为15g/l；阿拉伯胶添加量为30g/l；卡波姆940添加量为6g/l；泊洛沙姆407添加量为60g/l。其余同实施例1。蔗糖添加量虽然大，但是泊洛沙姆407添加量太少，36℃的粘度升不上，在阴道褶皱处的留存效果不佳，治疗效果不如甲硝唑。测试结果如下：1、取上述实施例1-9和对比例1-4所制得的蔗糖凝胶20ml于30ml试管中，置电热恒温水浴锅中，水浴温度由18℃以l℃/min的速度逐渐上升到36℃，,用旋转粘度计的阻流棒以12r/min速度旋转，测定各样品在两个温度区间的粘度值（mpa.s）。表1粘度项目实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9对比例1对比例2对比例3对比例418℃时粘度（mpa.s）186517231706220622762309225622872245227624982189226736℃时粘度（mpa.s）17651678165621672201219827892880291024052587279823432、本发明制备产品蔗糖凝胶剂对细菌性阴道炎的治疗作用效果取实施例9、对比例1、3、4制成的蔗糖凝胶剂与甲硝唑阴道凝胶剂进行治疗效果对比（1）有效性指标采用全分析集试验药：蔗糖凝胶剂，规格5.0g。阳性对照药：甲硝唑阴道凝胶剂，规格5.0g。使用sas8.0统计软件进行分析。有效性指标采用全分析集（fullanalysisset，fas）。表2治疗第7~10天临床综合疗效结果临床效果甲硝唑凝胶蔗糖凝胶（实施例9）蔗糖凝胶（对比例1）蔗糖凝胶（对比例3）蔗糖凝胶（对比例4）无效61(29.47)60(19.17)128(58.18)58（54.72）38（52.05）治愈146(70.53)253(80.83)92(41.82)48（45.28）35（47.94）总计20731322010673备注：蔗糖凝胶（对比例1）、蔗糖凝胶（对比例3）和蔗糖凝胶（对比例4）治愈的占比偏低，甲硝唑凝胶治愈的占比为70.53%，蔗糖凝胶（实施例9）治愈的占比为80.83%，p=0.010<0.05，有统计学差异，蔗糖凝胶（实施例9）组优于甲硝唑凝胶组。表3治疗第21~30天临床综合疗效结果临床效果甲硝唑凝胶蔗糖凝胶（实施例9）无效76(36.71)119(38.02)治愈131(63.29)194(61.98)总计207313备注：甲硝唑凝胶治愈的占比为63.29%，蔗糖凝胶（实施例9）治愈的占比为61.98%，p=0.578>0.05，无统计学差异。（2）有效性指标采用符合方案集试验药：蔗糖凝胶剂，规格5.0g。阳性对照药：甲硝唑阴道凝胶剂，规格5.0g。使用sas8.0统计软件进行分析。有效性指标采用符合方案集（pre-protocal，pp）。表4治疗第7~10天临床综合疗效结果临床效果甲硝唑凝胶蔗糖凝胶（实施例9）无效61(29.47)60(19.17)治愈146(70.53)253(80.83)总计207313p=0.010备注：甲硝唑凝胶治愈的占比为70.53%，蔗糖凝胶（实施例9）治愈的占比为80.83%，p<0.05，有统计学差异，蔗糖凝胶组优于甲硝唑凝胶组。表5治疗第21~30天临床综合疗效结果临床效果甲硝唑凝胶蔗糖凝胶（实施例9）无效75(36.41)118(38.19)治愈131(63.59)191(61.81)总计206309备注：甲硝唑凝胶治愈的占比为63.59%，蔗糖凝胶（实施例9）治愈的占比为61.81%，p=0.682>0.05，无统计学差异。由上表可知，通过本发明实施例中试验结果显示，治疗第7~10天，蔗糖凝胶组的临床综合疗效治愈率明显优于甲硝唑凝胶组。在治疗第21~30天，甲硝唑凝胶组和蔗糖凝胶组的临床综合疗效治愈率相当，差异无统计学意义，但均比治疗第7~10天有所下降。本发明操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所作的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12