本发明属于中药制备
技术领域：
，具体涉及一种黄连药组合物及应用。
背景技术：
：黄连始载于《神农本草经》，列为上品。黄连味苦，性寒，有泻火、解毒、清热、燥湿的功能。用于烦热神昏、心烦失眠、湿热痞满、呕吐、腹痛泻痢、目赤肿毒、口舌生疮、湿疹、烫伤、吐血、衄血等。以黄连为主要原料的著名经方左金丸出自《丹溪心法》，具有泻肝火、行湿、开痞结之功效，主治肝火犯胃、漕杂吞酸、呕吐胁痛、筋疝痞结、霍乱转筋等，是治疗胃部疾病的著名中药处方。但是，左金丸的制备工艺粗糙(6份黄连和1份吴茱萸，粉碎成细粉，过筛，混勻，用水泛丸。见《中国药典》2015版)，口感差，体积大；同时，研究发现，左金丸有效成分在胃液中溶出速度较慢，且随着胃部的蠕动，很快离开胃部进入小肠，导致左金丸对胃的疗效受到削弱。以左金丸为基础，通过提取加工以后研制的“左金胶囊”，体积显著减小；但是，由于黄连生物碱活性成分丰富，部分有效成分的盐酸盐溶解度较小，尤其是黄连为多年生药材，木质化和纤维化严重，细胞壁的阻挡等，导致现有的提取工艺，活性成分提取不充分；同时，左金胶囊在胃部的停留时间不够，疗效不太满意(见《中国药典》2015版，有效成分丢失15％以上)。为了延长左金胶囊在胃部的停留时间，赵新慧等研制了左金胶囊的胃漂浮片(赵新慧，刘陶世，段金廒。羟丙基甲基纤维素对左金胃漂浮缓释片的漂浮性能和药物释放特征的影响。中成药，29(7)：988，2007.)，但是，仍然没有解决黄连和吴茱萸有成分提取不充分的问题。关于左金丸利用乙醇或者水提取，然后加工为各种漂浮片或者微乳凝胶等的专利技术和文献等均有报道，但是现有的提取技术中总生物碱的损失问题依然没有很好解决。专利zl200510087258.0公开了一种左金快速分散固体制剂，包括：将左金丸配料的中药材粉碎或者提取后，进行超微粉碎，得到主药，该主药与选自崩解剂、黏合剂、助悬剂、助流剂、矫味剂、矫色剂的辅料混合，用制剂学常规技术制成制剂，其中全部使用的主药和辅料的颗粒度均小于75μm粒径。该技术的崩解剂包括超级羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡络烷酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素；黏合剂包括聚维酮；助悬剂包括黄原胶、卡波姆、hpmc、瓜儿胶；助流剂包括微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁；矫味剂包括各种香精，矫色剂为任意克用药的色素等。该技术产品释放黄连有效成分的速度还是不够快。技术实现要素：为解决上述问题，在现有技术基础上，首先对黄连和吴茱萸进行了进一步的细化，但细化后的超微粉经过“制丸”后，检测其释放速度时，发现释放速度并无大幅提升；试验中发现过细的“超微粉”易结成小颗粒，导致其释放度并不理想。随后，加入了崩解剂，理论上崩解剂有利于提高颗粒物的“崩解”，加速有效成分的溶出和药物的漂浮，但实际上其释放度仍未明显提高；经过大量的研究发现，药物中的部分辅料(如崩解剂中的羧甲基淀粉钠等，以及助悬剂黄原胶等)与黄连生物碱易形成不溶性盐，进而使得黄连生物碱的溶解度下降不易被释放。进而对黄连生物碱进行了的进一步研究和大量实验的筛选，得出不与黄连生物碱作用的特定崩解剂；加入特定崩解剂后，释放有效成分的速度明显加快。为进一步提高溶出速度，向配方中加入泡腾剂，泡腾剂可以“瞬间”释放药物有效成分，实验结果显示泡腾剂(如碳酸氢钠和柠檬酸的复合物)的加入，虽然可以加快产品的崩解，但是反而降低了部分黄连生物碱的释放；深入研究发现，泡腾剂中的柠檬酸与部分黄连生物碱形成复盐，黄连生物碱的溶解度下降，释放有效成分的量反而减小；另外一方面，如果不加“柠檬酸”又不会释放出“二氧化碳”，无法形成“泡腾”的效果；基于胃部含有大量的盐酸，发明人仅选用了碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐作为泡腾剂，同时与特定崩解剂和极细超微粉配伍，实现了产品在接触胃液的瞬间迅速放出气体并崩解，瞬间释放大量有效成分，迅速提高胃液中有效成分的浓度，杀死胃部微生物。本发明提供的技术方案为：一种黄连药物组合物，按重量计，包括：400-800份黄连超微粉、50-150份吴茱萸超微粉、1-100份泡腾崩解剂和/或1-100份崩解剂，所述黄连超微粉和吴茱萸超微粉均是过500目筛获得的，所述泡腾崩解剂是药剂学中与酸接触可产生二氧化碳的物质，所述崩解剂选自淀粉或/和微晶纤维素。优选的，所述泡腾崩解剂为碳酸钠和/或碳酸氢钠。优选的，按重量计，所述黄连药物组合物包括：500-700份黄连超微粉、50-150份吴茱萸超微粉、10-100份泡腾崩解剂和10-100份崩解剂。优选的，按重量计，所述黄连药物组合物包括：500-700份黄连超微粉、50-150份吴茱萸超微粉、50-100份泡腾崩解剂和50-100份崩解剂。更为优选的，所述黄连超微粉和吴茱萸超微粉的质量比为6:1。优选的，所述黄连超微粉和吴茱萸超微粉均是过5000目筛获得的。上述黄连药物组合物进入胃部后，可以即刻崩解翻腾，迅速释放高浓度的黄连生物碱等有效成分，杀灭胃部幽门螺杆菌等微生物，治愈胃部疾病。上述黄连药物组合物在制备治疗胃病的药剂中的应用。优选的，所述胃病是指由幽门螺杆螺杆菌引发的胃病，更为优选的，所述胃病是指胃癌或胃溃疡。优选的，所述药剂是上述黄连药物组合物本身制成的丸剂和片剂，或上述黄连药物组合物与制成一定剂型需添加的药用辅料混合制成的丸剂和片剂。优选的，所述药剂是丸剂，所述胃病是胃癌。更为优选的，所述丸剂是将上述黄连药物组合物中的黄连超微粉和吴茱萸超微粉混合均匀，然后加入崩解剂和泡腾崩解剂的水溶液的喷雾，制丸、干燥即得。本发明的有益效果在于：1.本发明的黄连药物组合物采用黄连、吴茱萸的超微粉和泡腾崩解剂配伍，当药物组合物接触到胃液时，瞬间翻腾崩解，短时间内释放出大量的黄连生物碱，杀灭胃部微生物，治愈胃部微生物引发的疾病和胃癌；2.本发明的黄连药物组合物中，采用黄连和吴茱萸的超微粉，有效成分被全部释放，对胃病的疗效优异，避免了采用提取物时，某些生物碱提取不充分，而导致疗效不足的情况；3.本发明的黄连药物组合物中的泡腾崩解剂不含有酸，仅含有碳酸钠、碳酸氢钠，贮藏稳定性更高。具体实施方式下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚完整的描述，显然所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。另外，除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买获得或现有方法制备得到。实施例1泡腾左金丸制备黄连400g，吴茱萸150g，粉碎到500目；碳酸氢钠1g，溶于适量水中，按照传统的水泛丸工艺制粒，烘干，得到左金丸。实施例2泡腾左金丸制备黄连800g，吴茱萸50g，粉碎到5000目；微晶纤维素1g，与药物粉末混合均匀；按照传统的水泛丸工艺制粒，烘干，得到左金丸。实施例3泡腾左金丸制备黄连600g，吴茱萸100g，粉碎到50000目；碳酸钠100g，羟丙基纤维素100g；微晶纤维素与药物粉末混合均匀；碳酸钠溶于适量水中，按照传统的水泛丸工艺制粒，烘干，得到左金丸。实施例4泡腾左金丸制备黄连600g，吴茱萸100g，粉碎到500000目；碳酸氢钠50g，淀粉50g；淀粉与药物粉末混合均匀；碳酸氢钠溶于适量水中，按照传统的水泛丸工艺制粒，烘干，得到左金丸。实施例5泡腾左金丸制备黄连600g，吴茱萸100g，粉碎到10000目；碳酸氢钠10g，微晶纤维素10g；微晶纤维素与药物粉末混合均匀；碳酸氢钠溶于适量水中，按照传统的水泛丸工艺制粒，烘干，得到左金丸。实施例6本发明得到的产品有效成分释放速度对比实验(1)试验药物1：按照实施例1制备的泡腾左金丸。(2)试验药物2：按照实施例5制备的泡腾左金丸。(3)对照药物1：按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(4)对照药物2：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到500目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(5)对照药物3：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到5000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(6)对照药物4：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(7)对照药物5：黄连600g，吴茱萸100g，柠檬酸10g，碳酸氢钠4.4g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(8)对照药物6：黄连600g，吴茱萸100g，交联羧甲基纤维素钠10g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(9)对照药物7：按照专利zl200510087258.0的实施例1制备的左金丸：取黄连600g，吴茱萸100g，超微粉碎，过400目，毎100份粉末与辅料混合均匀，压片，以新菲尔包衣材料包衣。体外释放度测定：采用2015年版《中国药典》(二部)附录中释放度测定第一法——转篮法。人工胃液1000ml，温度(37±0.5)℃。取药物5丸左右(控制黄连药物的量一致)，精密称定，投入6个干燥的转篮内，调节转篮转速为100r/min，待其平稳后，将转篮入恒温的溶出杯中，自样品接触溶出介质起立即计时，至规定时间后直接取样3ml(每次取样后补充新鲜介质3ml)，用0.22μm微孔滤膜滤过。取滤液采用hplc法分别测定小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱含量，计算累积释放度。结果见表1。表1药物在人工胃液中的释放度(mg/l)从表1中可以看到，试验药物投入人工胃液中，0.1分钟即有一定量的黄连生物碱释放到人工胃液中；5分钟基本上完全释放到人工胃液中；对照药物1(传统的左金丸)释放黄连生物碱的速度很慢，即使到30分钟，释放的黄连生物碱还没有实验药物的一半，此时，药物将逐步离开胃部了；对照药物的释放速度明显快于传统的左金丸，但是释放速度明显低于“泡腾左金丸”(试验药物)，30分钟的时候，释放的黄连生物碱只有泡腾左金丸的70％左右。同时还发现，专利技术(zl200510087258.0)加工的左金丸，黄连生物碱难以完全释放，即使是60分钟，也无法完全释放，甚至于有些生物碱的释放(比如小檗碱和黄连碱)比传统的左金丸还要低。这可能与专利技术(zl200510087258.0)在配方中使用羧甲基淀粉钠，而羧甲基纤维素钠带负电荷，他与带正电荷的黄连生物碱(尤其是部分水溶性不好的生物碱如小檗碱和黄连碱等)结合形成不溶性盐而无法溶于胃液有关。从对照药物1-4中生物碱释放度可知，随着药物粉碎粒度变小，释放药物有效成分的速度和释放的量小幅增加，但增加不明显(对照药物1-4)；对比对照药物组4、5、6可知，添加含有柠檬酸的泡腾剂或崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)以后，黄连生物碱的溶出未见增加，反而下降，尤其是水溶性较小的小檗碱和黄连碱下降更多。实施例7抗幽门螺杆菌(hp)效果比较(1)、试验药物1：按照实施例1制备的泡腾左金丸。(2)、试验药物2：按照实施例5制备的泡腾左金丸。(3)、对照药物1：按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(4)、对照药物2：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到500目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(5)、对照药物3：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到5000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(6)、对照药物4：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(7)、对照药物5：黄连600g，吴茱萸100g，柠檬酸10g，碳酸氢钠4.4g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(8)、对照药物6：黄连600g，吴茱萸100g，交联羧甲基纤维素钠10g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(9)、对照药物7：按照专利zl200510087258.0的实施例1制备的左金丸：取黄连600g，吴茱萸100g，超微粉碎，过400目，毎100份粉末与辅料混合均匀，压片，以新菲尔包衣材料包衣。动物实验(杨晨等。胃幽康胃漂浮片抗幽门螺杆菌和抗胃溃疡的实验研究。中国医院药学杂志，2018，38(5)，482))：(1)hp感染小鼠模型制备：取昆明种小鼠适应性饲养1d后禁食禁水12h，再每只小鼠灌胃乙醇0.2ml消毒，2h后恢复正常饮食饮水。然后将预处理过的小鼠禁食12h，再每只小鼠灌胃hp菌混悬液0.5ml(菌液数为1×109cfu·ml-1)，每间隔12小时重复一次，共4次。距末次灌胃2h后恢复饮食饮水。5周后随机处死5只小鼠，取胃窦部组织进行尿素酶、细菌学涂片检查和组织学检查以确定是否成功感染hp。(2)动物分组及给药：将造模后动物随机分为11组，每组15只，即：正常对照组、模型对照组、试验药物1组(1.8g·kg-1·d-1)、试验药物2组(1.8g·kg-1·d-1)、对照药物1-5组(1.8g·kg-1·d-1)，剂量采用折算系数法，成人每日服用12g(中国药典给药剂量)换算而来。各给药组每只小鼠0.4mml-1(药物用纯化水配成供试药液)，正常对照组及模型组给予等量生理盐水，每次0.4ml，每天1次，连续5周。(3)检测指标：末次给药后禁食24h，处死动物，取胃窦部组织进行尿素酶、细菌学涂片检查和组织学检查以确定hp是否存在。在无菌条件下，取出鼠胃，沿胃大弯剪开，用无菌生理盐水冲洗净残留物后沿纵轴截取胃窦部分，后将胃窦切为三部分，一部分用于涂片镜检：将小鼠胃窦部黏膜面贴于载玻片上进行涂片，革兰染色后镜检；一部分用于组织学检查：胃组织块用甲醛固定，组织切片分别作he染色和giemsa染色；另一部分用于尿素酶试验。3种检测方法中只要有2种为阳性即认定小鼠胃黏膜有hp感染，3种检测方法均为阴性者诊断为无hp感染。结果见表2。表2药物对幽门螺杆菌的清除率药物清除率(％)实验药物186实验药物293对照药物133对照药物240对照药物347对照药物447对照药物540对照药物640对照药物753从表2中可以看到，试验药物对幽门螺杆菌的清除率很高，尤其是试验药物2非常理想；传统左金丸的清除率很低，随着粉碎粒度变小，效果有所增加；添加含柠檬酸的泡腾剂或崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)以后，对幽门螺杆菌的清除率反而下降；专利技术产品对幽门螺杆菌的清除率比传统左金丸有所提高，但是还是不理想，明显低于试验药物组。实施例8抗胃癌效果比较(1)、试验药物1：按照实施例1制备的泡腾左金丸。(2)、试验药物2：按照实施例5制备的泡腾左金丸。(3)、对照药物1：按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(4)、对照药物2：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到500目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(5)、对照药物3：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到5000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(6)、对照药物4：黄连600g，吴茱萸100g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(7)、对照药物5：黄连600g，吴茱萸100g，柠檬酸10g，碳酸氢钠4.4g药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(8)、对照药物6：黄连600g，吴茱萸100g，交联羧甲基纤维素钠10g，药物粉碎到50000目，按照《中国药典》2015版项下左金丸制备工艺制备的左金丸。(9)、对照药物7：按照专利zl200510087258.0的实施例1制备的左金丸：取黄连600g，吴茱萸100g，超微粉碎，过400目，毎100份粉末与辅料混合均匀，压片，以新菲尔包衣材料包衣。将90只4周龄balb/c-nu裸鼠单笼饲养，屏障隔离系统平衡3～5天，无菌饲料和水充足。将裸鼠随机分为9组，每组10只，除阴性对照组外，各组裸鼠均接种胃癌肿瘤细胞(bgc-823)(0.1ml/只)，给予实验药物饲养，剂量1.8g/kg，持续30天，30天后，处死老鼠，取下肿瘤块，称重，分析比较每组肿瘤组织平均重量，结果见表3。表3抗肿瘤效果实验试验组肿瘤平均重量/g肿瘤发生率/％阴性对照组0.00±0.000阳性对照组1.51±0.54100试验组10.71±0.35*80试验组20.64±0.21**#60对照组11.21±0.47100对照组21.10±0.31100对照组31.02±0.33100对照组40.99±0.3290对照组51.11±0.35100对照组61.13±0.23100对照组70.91±0.37*90试验结果表明，与阳性对照组相比(*组)，药物组和对照药物组均有抗胃癌的效果：试验药物组抗胃癌的效果显著，其抗癌效果达到了显著水平，尤其是试验药物组2更是达到了极显著水平；而且试验药物组还有预防胃癌的效果。传统左金丸也有一定的抑制肿瘤生长的效果，但是不明显，未达显著水平；随着超微粉粒度变小，抗癌作用有所增加；添加柠檬酸和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)以后，对胃癌的抑制率反而下降；专利技术药物组也有抑制和预防胃癌的效果，但是，与实验组相比，效果明显差一些。实验药物组与专利技术药物组相比，抑制和预防种瘤的效果明显提高(#)，达到显著水平。当前第1页12