一种注射用棓丙酯的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其是涉及一种注射用棓丙酯的制备方法。

背景技术：

棓丙酯是中药赤芍中的活性成分——没食子酸酯的衍生物，是在没食子酸酯的结构上进行修饰而得到的具有更强生物效应的药物，有抗血小板聚集、抑制血栓溶解、促进血栓溶解和扩张血管等作用，已广泛应用于缺血性脑血管病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡、冠心病、心绞痛、高血压、心衰、肺心病、某些周围血管病(如血栓性静脉炎)等疾病的预防和治疗。棓丙酯在水中易降解，因此制成冻干粉针剂，具有稳定性好可长期贮存，重新溶解速度快的优点。

现有技术中制备棓丙酯冻干粉针剂的步骤一般为：将棓丙酯和辅料混合；除热源；无菌过滤；灌装；冻干，除热源时一般采用加入活性炭的方法。例如，一种在中国专利文献上公开的“可水溶的棓丙酯冻干组合物及其制备工艺”，其公告号cn1559395，其制备工艺如下：取棓丙酯和环糊精、环糊精衍生物或者环糊精及其衍生物的组合物，加水，搅拌至它们完全溶于水后，活性炭脱色，再进行无菌过滤，接着分装于容器内，最后冷冻干燥，封口。

但加入活性炭除热源后，还需进行脱碳过滤，过滤后也难以把活性炭完全去除，常常需进行多次过滤，脱碳操作复杂，且很难保证脱碳效果。并且现有技术中制备出的棓丙酯冻干粉针剂溶解性较差，使用不便，重新溶解后还容易析出，产生挂壁的现象，不但使主药的含量下降，而且还有输注后引起血管阻塞的风险。

技术实现要素：

本发明是为了克服现有技术中制备棓丙酯冻干粉针剂时，加入活性炭除热源后，还需进行脱碳过滤，过滤后也难以把活性炭完全去除，常常需进行多次过滤，脱碳操作复杂，且很难保证脱碳效果；并且现有技术中制备出的棓丙酯冻干粉针剂溶解性较差，使用不便，重新溶解后还容易析出，不但使主药的含量下降，而且还有输注后引起血管阻塞的风险的问题，提供一种注射用棓丙酯的制备方法，使得除热源后的活性炭方便去除，且制备出的注射用棓丙酯重新溶解后不会析出。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种注射用棓丙酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)依次称取右旋糖酐40、依地酸二钠和棓丙酯，溶解在90-100℃注射用水中，调节溶液ph至3.5-4.0；

(2)加入磁性活性炭除热源后在外加磁场作用下回收磁性活性炭；

(3)除菌过滤；

(4)灌装；

(5)预冻：预冻前的溶液温度保持在70-90℃，在灌装后的制品进箱前，启动冻干机使导热油温度达到50±1℃，为板层加热至50±1℃恒温；灌装结束并关闭冻干箱门后，制品先在冻干箱内恒温1h，然后把冻干机板层温度降至-45～-50℃，保温5～9h(包括降温时间)；

(6)升华干燥：依次将板层温度升到-5℃保温9～15h(包括升温时间)，0℃保温8～12h(包括升温时间)，5℃保温2～4h(包括升温时间)，10℃保温2～4h(包括升温时间)直至升华结束；

(7)再干燥：将板层温度从10℃升至20℃保温2h(包括升温时间)，20℃升到45℃～50℃保温5～8h(包括升温时间)。

本发明中采用磁性活性炭去除热源，对热源的吸附和去除效果好，且去除热源后可以在外加磁场作用下直接将磁性活性炭从溶液中去除并回收，回收效果好且操作方便，无需进行复杂的多次脱碳过滤，在提高了脱碳效果的同时简化了生产工艺。

同时，本发明在高温下溶解棓丙酯，在助溶剂和冻干支持剂右旋糖酐40的协同作用下使棓丙酯可以完全溶解，并趁热预冻，防止棓丙酯在冻干前析出结晶导致冷冻干燥后难以重新溶解。采用适当的参数进行预冻，可以将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的棓丙酯可溶性减少。

升华干燥是冻干的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若板层的温度过高，板层向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的质量。冻干支持剂的选择和用量对此阶段形成的产品的质量也有很大影响，若控制不好，冻干后的产品会成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，从而影响产品的溶解性，并导致重新溶解后容易析出。本发明使用右旋糖酐40作为冻干支持剂，并采用恰当的预冻和升华干燥方法，使得制备出的注射用棓丙酯产品具有良好的溶解性，且重新溶解后不易析出，方便了产品的使用，提高了产品的使用安全性。

升华干燥后的产品内还存在一部分水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上未被冻结，从而为微生物的生长繁殖及某些化学反应提供条件，从而降低产品的贮存稳定性和保质期。因此本发明在升华干燥后再进行再干燥，进一步去除残余水分，提高产品的保质期。

作为优选，步骤(2)中所述的磁性活性炭的制备方法如下：

a)将活性炭在5-10％的盐酸中浸泡12-24h后用去离子水冲洗至中性；

b)将处理后的活性炭加入fecl3·6h2o和feso4·7h2o的混合溶液中，搅拌1-2h，所述混合溶液中，fe³⁺与fe²⁺的摩尔比为(2-3):1，活性炭与fecl3·6h2o的质量比为1:(2-3)；c)在70-80℃搅拌状态下向混合溶液中滴加2.5-5mol/lnaoh溶液，使naoh与活性炭的质量比为(4-5):1，反应结束后在100℃下陈化2-6h；

d)将沉淀磁性分离后用去离子水洗涤至中性，烘干后即得磁性活性炭。

本发明利用化学共沉淀法成功将磁性fe3o4负载在活性炭表面，制得了具有磁性的磁性活性炭，过程简单、反应快速。在本发明中的反应条件及反应物用量下，制得的磁性活性炭表面负载物质分布均匀，吸附性能良好且磁性回收性能好。

作为优选，步骤(2)中的磁性活性炭使用前先用注射用水煮沸30-40min，70-80℃下烘干后，再在170-190℃下高温烘烤2-3h。充分去除磁性活性炭本身带有的热源，避免磁性活性炭加入后引入其他热源，保证热源的去除效果，提高最终产品的保质期。

作为优选，步骤(2)中加入的磁性活性炭的质量为注射用水质量的0.04-0.06％，加入磁性活性炭后搅拌20-30min除热源。在此用量下磁性活性炭可以充分吸附和去除热源。

作为优选，步骤(1)中所述棓丙酯、右旋糖酐40、依地酸二钠及注射用水的质量比为：(25-35):(50-60):1:(1600-1700)。采用此比例，最终制得的产品中棓丙酯的有效含量适中，右旋糖酐40的添加量使得产品的溶解性好，依地酸二钠的添加使得产品贮存性能佳，保质期长。

作为优选，步骤(1)中，先称取70％用量的注射用水，加入右旋糖酐40、依地酸二钠和棓丙酯后，再补水至全量。可以保证棓丙酯充分溶解并使溶液均匀。

作为优选，步骤(1)中，调节溶液ph时使用0.5mol/l盐酸或0.5mol/lnaoh溶液。调节ph的同时不会对产品质量产生影响。

作为优选，步骤(3)中除菌过滤时采用0.2-0.45μm的聚醚砜滤芯。采用才孔径的聚醚砜滤芯可以有效去除溶液中的微生物，提高产品保质期。

作为优选，步骤(3)中，除菌过滤时采用的过滤器最小起泡点压力应满足：0.45μm聚醚砜滤芯≥0.24mpa；0.22μm聚醚砜滤芯≥0.34mpa；0.2μm聚醚砜滤芯≥0.32mpa。

作为优选，步骤(1)-(3)须在5h内完成，除菌过滤后的药液须在6h内灌装结束。生产和灌装时间过长可能导致细菌和微生物的重新引入，导致产品保质期下降。

因此，本发明具有如下有益效果：

(1)采用磁性活性炭去除热源，对热源的吸附和去除效果好，且去除热源后可以在外加磁场作用下直接将磁性活性炭从溶液中去除并回收，回收效果好且操作方便，无需进行复杂的多次脱碳过滤，在提高了脱碳效果的同时简化了生产工艺；

(2)使用右旋糖酐40作为冻干支持剂，并采用恰当的预冻、升华干燥和再干燥方法，使得制备出的注射用棓丙酯产品具有较长的保质期和良好的溶解性，且重新溶解后不易析出，方便了产品的使用，提高了产品的使用安全性。

附图说明

图1是本发明中注射用棓丙酯的生产工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图与具体实施方式对本发明做进一步的描述。

实施例1：

磁性活性炭的制备：将活性炭在5％的盐酸中浸泡24h后用去离子水冲洗至中性；将处理后的活性炭加入fe³⁺与fe²⁺的摩尔比为2:1的fecl3·6h2o和feso4·7h2o的混合溶液中，搅拌1.5h，其中活性炭与fecl3·6h2o的质量比为1:2.3；在75℃搅拌状态下向混合溶液中滴加5mol/lnaoh溶液，使naoh与活性炭的质量比为4.2:1，反应结束后在100℃下陈化4h；将沉淀在外加磁场作用下磁性分离后用去离子水洗涤至中性，80℃烘干备用。使用前先用注射用水煮沸35min，75℃下烘干后，再在180℃下高温烘烤2.5h。。

注射用棓丙酯的制备：

(1)称取70％用量的95℃注射用水，依次加入右旋糖酐40、依地酸二钠和棓丙酯，搅拌20min后，补水至全量，继续搅拌30min，其中棓丙酯、右旋糖酐40、依地酸二钠及注射用水的质量比为：30:55:1:1650，用0.5mol/l盐酸调节溶液ph至3.8；

(2)加入上述经高温烘烤后的磁性活性炭，使磁性活性炭的质量为注射用水质量的0.05％，搅拌25min除热源后，在外加磁场作用下回收磁性活性炭；

(3)使用0.22μm聚醚砜滤芯的过滤器进行除菌过滤(过滤前后分别按照过滤器完整性试验标准，测得滤芯的最小起泡点压力为0.35mpa)；

(4)立即灌装、半加塞；

(5)预冻：预冻前的溶液温度保持在80℃，在灌装后的制品进箱前，启动冻干机使导热油温度达到50℃，为板层加热至50℃恒温；灌装结束并关闭冻干箱门后，制品先在冻干箱内恒温1h，然后把冻干机板层温度降至-45℃，保温7h(包括降温时间)；

(6)升华干燥：依次将板层温度升到-5℃保温12h(包括升温时间)，0℃保温10h(包括升温时间)，5℃保温3h(包括升温时间)，10℃保温3h(包括升温时间)直至升华结束；

(7)再干燥：将板层温度从10℃升至20℃保温2h(包括升温时间)，20℃升到45℃保温7h(包括升温时间)。

(8)轧盖、目检、外包装后入待检库，灯检后入成品库。

实施例2：

磁性活性炭的制备：将活性炭在8％的盐酸中浸泡18h后用去离子水冲洗至中性；将处理后的活性炭加入fe³⁺与fe²⁺的摩尔比为2.5:1的fecl3·6h2o和feso4·7h2o的混合溶液中，搅拌1h，其中活性炭与fecl3·6h2o的质量比为1:2；在70℃搅拌状态下向混合溶液中滴加2.5mol/lnaoh溶液，使naoh与活性炭的质量比为4:1，反应结束后在100℃下陈化2h；将沉淀在外加磁场作用下磁性分离后用去离子水洗涤至中性，80℃烘干备用。使用前先用注射用水煮沸30min，70℃下烘干后，再在170℃下高温烘烤2h。。

注射用棓丙酯的制备：

(1)称取70％用量的90℃注射用水，依次加入右旋糖酐40、依地酸二钠和棓丙酯，搅拌20min后，补水至全量，继续搅拌30min，其中棓丙酯、右旋糖酐40、依地酸二钠及注射用水的质量比为：25:50:1:1600，用0.5mol/l盐酸调节溶液ph至3.5；

(2)加入上述经高温烘烤后的磁性活性炭，使磁性活性炭的质量为注射用水质量的0.04％，搅拌20min除热源后，在外加磁场作用下回收磁性活性炭；

(3)使用0.2μm聚醚砜滤芯的过滤器进行除菌过滤(过滤前后分别按照过滤器完整性试验标准，测得滤芯的最小起泡点压力为0.32mpa)；

(4)立即灌装、半加塞；

(5)预冻：预冻前的溶液温度保持在70℃，在灌装后的制品进箱前，启动冻干机使导热油温度达到49℃，为板层加热至49℃恒温；灌装结束并关闭冻干箱门后，制品先在冻干箱内恒温1h，然后把冻干机板层温度降至-48℃，保温9h(包括降温时间)；

(6)升华干燥：依次将板层温度升到-5℃保温15h(包括升温时间)，0℃保温12h(包括升温时间)，5℃保温4h(包括升温时间)，10℃保温4h(包括升温时间)直至升华结束；

(7)再干燥：将板层温度从10℃升至20℃保温2h(包括升温时间)，20℃升到45℃保温8h(包括升温时间)。

(8)轧盖、目检、外包装后入待检库，灯检后入成品库。

实施例3：

磁性活性炭的制备：将活性炭在10％的盐酸中浸泡12h后用去离子水冲洗至中性；将处理后的活性炭加入fe³⁺与fe²⁺的摩尔比为3:1的fecl3·6h2o和feso4·7h2o的混合溶液中，搅拌2h，其中活性炭与fecl3·6h2o的质量比为1:3；在80℃搅拌状态下向混合溶液中滴加4mol/lnaoh溶液，使naoh与活性炭的质量比为5:1，反应结束后在100℃下陈化6h；将沉淀在外加磁场作用下磁性分离后用去离子水洗涤至中性，80℃烘干备用。使用前先用注射用水煮沸40min，80℃下烘干后，再在190℃下高温烘烤3h。

注射用棓丙酯的制备：

(1)称取70％用量的100℃注射用水，依次加入右旋糖酐40、依地酸二钠和棓丙酯，搅拌20min后，补水至全量，继续搅拌30min，其中棓丙酯、右旋糖酐40、依地酸二钠及注射用水的质量比为：35:60:1:1700，用0.5mol/l盐酸调节溶液ph至4.0；

(2)加入上述经高温烘烤后的磁性活性炭，使磁性活性炭的质量为注射用水质量的0.06％，搅拌30min除热源后，在外加磁场作用下回收磁性活性炭；

(3)使用0.45μm聚醚砜滤芯的过滤器进行除菌过滤(过滤前后分别按照过滤器完整性试验标准，测得滤芯的最小起泡点压力为0.26mpa)；

(4)立即灌装、半加塞；

(5)预冻：预冻前的溶液温度保持在90℃，在灌装后的制品进箱前，启动冻干机使导热油温度达到51℃，为板层加热至51℃恒温；灌装结束并关闭冻干箱门后，制品先在冻干箱内恒温1h，然后把冻干机板层温度降至-50℃，保温5h(包括降温时间)；

(6)升华干燥：依次将板层温度升到-5℃保温9h(包括升温时间)，0℃保温8h(包括升温时间)，5℃保温2h(包括升温时间)，10℃保温2h(包括升温时间)直至升华结束；

(7)再干燥：将板层温度从10℃升至20℃保温2h(包括升温时间)，20℃升到45℃保温5h(包括升温时间)。

(8)轧盖、目检、外包装后入待检库，灯检后入成品库。

对比例1：

对比例1与实施例1的区别在于，对比例1中制备磁性活性炭时，活性炭与fecl3·6h2o的质量比为1:1，其余均与实施例1中相同。

对比例2：

对比例2与实施例1的区别在于，对比例2中步骤(5)-(7)为：

(5)预冻：预冻前溶液自然降至室温，灌装结束并关闭冻干箱门后，把冻干机板层温度降至-45℃，保温7h(包括降温时间)；

(6)升华干燥：将板层温度升到3℃保温20h；

(7)再干燥：将板层温度升至40℃保温7h(包括升温时间)。

其余均与实施例1中相同。

对比例3：

对比例3与实施例1的区别在于，对比例3中不加入右旋糖酐40，其余均与实施例1中相同。

对比例4：

对比例4与实施例1的区别在于，对比例4中棓丙酯、右旋糖酐40、依地酸二钠及注射用水的质量比为：30:30:1:1650，其余均与实施例1中相同。

根据《中华人民共和国药典》2005年版二部附录细菌内毒素检查法对上述实施例和对比例中制得的注射用棓丙酯中的细菌内毒素进行检测，检测结果均合格。证明使用本发明中制得的磁性活性炭，可以有效去除热源。

实施例1-3及对比例2-4中，使用磁铁作为外加磁场回收磁性活性炭时，20min即可沉淀完全，而对比例1中改变磁性活性炭制备时活性炭fe³⁺的比例，使其落在本发明的范围外，制得的磁性活性炭磁性回收性能较差，使用磁铁作为外加磁场回收磁性活性炭时，20min无法完全沉淀。证明磁性活性炭制备时，各物质的比例不是常规选择。

对上述实施例和对比例中制得的注射用棓丙酯在25℃下保藏并进行稳定性测试，结果如表1所示。

表1：稳定性测试结果。

从表1中可以看出，实施例1-3采用本发明的方法制备出的注射用棓丙酯两年内稳定性良好，而对比例2-4改变冻干条件或冻干支持剂右旋糖酐40的用量，生产出的产品稳定性均有下降。证明本发明中各物质的含量不是常规选择。

将上述实施例和对比例中制得的注射用棓丙酯用注射用水溶解，静置24h观察析出情况，结果如表2所示。

表2：注射用棓丙酯重新溶解及析出情况。

从表2中可以看出，实施例1-3中，采用本发明的方法制备出的注射用棓丙酯重新溶解性能好，且溶解后稳定无油状析出；对比例2-4中改变制备条件及反应物用量，重新溶解性能及重新溶解后的稳定性都有所下降。