生产用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法与流程

1.本发明涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少芯和包衣层。


背景技术：

2.美沙拉嗪(mesalazine)或5-氨基水杨酸是通常用于治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩病(crohn’s disease)的抗炎药物。
3.美沙拉嗪在结肠中局部起作用。然而，口服给药美沙拉嗪存在问题，因为该药品在小肠中几乎完全被吸收，因此仅有少量到达结肠提供其治疗作用。
4.过去，为了克服这一困难，已经开发了具有特定包衣的美沙拉嗪制剂，其特征在于仅在所需区域释放活性成分，以及避免全身性副作用。这些药物组合物是延迟释放或缓释形式，适合于防止或延迟美沙拉嗪在近端肠道中的吸收，以便在回肠和结肠中获得治疗浓度。
5.例如，欧洲专利申请ep 0040590(申请人aktiebolaget)描述了能够在高于5.5的ph下将药品例如美沙拉嗪选择性地释放到结肠中的口服药物制剂。这是通过用量为10％-85％的仅在ph 5.5下可溶的阴离子丙烯酸类聚合物(如eudragit l)和量为15％-90％的水不溶性季铵取代的丙烯酸类聚合物(如eudragit rs或rl)的混合物包衣含有活性成分的芯来实现的。这些组合物通过以下步骤生产：首先通过将活性成分与填充物材料混合然后挤出/滚圆，或者通过将活性成分沉积在载体(support)颗粒的表面上，或者通过生产仅含有活性成分的芯来生产芯；然后，对芯进行包衣，并且优选使用流化床装置进行这种包衣施加。然而，该文献中描述的组合物不能提供均匀且可再现的包衣，这导致组合物的溶出不均匀和活性成分不均匀地释放到肠道中。确实，通过挤出/滚圆生产微粒导致产生尺寸不均匀的微粒；因此，在包衣期间，这些微粒将根据它们的尺寸接受不同量的聚合物，这将形成不均匀的聚合物层。这种聚合物层不均匀性的影响随后反映在包衣微粒之间的溶出的变异性中。
6.寻找替代方案，目的在于在所生产的药物组合物从口到末端回肠的转运时间起作用或者作用于结肠微生物菌群的酶活性。
7.然而，仍然需要一种生产用于口服给药和结肠释放的药物组合物的方法，该方法确保所获得的组合物的活性成分的释放是均匀的并且靶向结肠，并且该方法是简单的、可再现的并且经济的。


技术实现要素：

8.在本发明的上下文中，发明人发现了一种制备药物组合物以将活性成分(特别是美沙拉嗪)以特异性且均匀的方式释放到结肠中的方法。该方法涉及一种活性成分粉末施加技术，该技术保证了具有低变异系数的均匀且可再现的粒度分布和包衣，因此也保证了具有低变异系数的均匀且可再现的活性成分释放。
9.因此，本发明涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，该药物组合物包含至少芯和包衣层，该方法的特征在于，其包括以下步骤：
10.a)将包含至少在高于5.5的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和至少旨在递送至结肠的活性成分的水性悬浮液喷雾至中性载体上；
11.或者
12.a')将包含至少在高于5.5的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的水性悬浮液喷雾到中性载体上，然后
13.b')将至少旨在递送至结肠的活性成分的粉末施加到步骤a')后获得的微粒上；
14.c')交替进行步骤a')和b')直到获得所需的活性成分含量；
15.以及
16.d)通过喷雾包含至少在高于6的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物、在高于7的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和在水性介质中不溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的组合物，对步骤a)或c')后获得的微粒进行包衣。
附图说明
17.图1说明了组合物a、b和c的溶出百分数随时间的变化。
具体实施方式
18.定义
19.对于本发明的目的，“结肠递送”或“结肠释放”是指活性成分在结肠(也称为大肠)中的选择性释放。
20.对于本发明的目的，“均匀”释放或溶出是指药物组合物的微粒之间就溶出时间和它们释放它们所包含的活性成分的肠道区域而言的均匀溶出。均匀溶出的目的是在不同微粒之间获得活性成分在体内的相同释放动力学。在本发明的上下文中，均匀溶出的目的是使本发明组合物的大多数微粒在结肠中局部释放活性成分，这一方面使活性成分在治疗靶区(结肠)具有更大的浓度，另一方面避免与活性成分在肠道的其他区域释放和活性成分在小肠吸收有关的副作用。
21.对于本发明的目的，“特异性”或“靶向”释放或溶出是指活性成分的释放是特异性的或相对于肠道的其他区域而言，靶向于所考虑的肠部分。
22.对于本发明的目的，“阴离子共聚物”是指含有阴离子基团的共聚物。
23.对于本发明的目的，“(甲基)丙烯酸类共聚物((meth)acrylate copolymer)”是指通过聚合(甲基)丙烯酸类单体(如丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的酯)而获得的共聚物。(甲基)丙烯酸类共聚物可以特别地为由至少两种以下单体聚合得到的聚合物：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯。
24.对于本发明的目的，“水不溶性共聚物”是指任何不溶于水或生理溶液的共聚物。
25.对于本发明的目的，“d50”是指由50％的所考虑的微粒群所呈现的直径。
26.对于本发明的目的，“d90”是指由90％的所考虑的微粒群所呈现的直径。
27.制备本发明药物组合物的方法
28.本发明涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，该药物组合
物包含至少芯和包衣层，所述方法的特征在于，其包括以下步骤：
29.a)将包含至少在高于5.5的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和至少旨在递送至结肠的活性成分的水性悬浮液喷雾至中性载体上；
30.或者
31.a')将包含至少在高于5.5的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的水性悬浮液喷雾到中性载体上，然后
32.b')将至少旨在递送至结肠的活性成分的粉末施加到步骤a')后获得的微粒上；
33.c')交替进行步骤a')和b')直到获得所需的活性成分含量；
34.以及
35.d)通过喷雾包含至少在高于6的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物、在高于7的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和在水性介质中不溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的组合物，对步骤a)或c')后获得的微粒进行包衣。
36.因此，该方法可以获得用于口服给药和结肠递送的药物组合物，其包含至少芯和包衣层，所述芯包含至少中性载体、旨在递送至结肠的活性成分和至少在高于5.5的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物，所述包衣层包含至少在高于6的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物、在高于7的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和水不溶性阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物。
37.根据一个优选的实施方案，在本发明方法结束时获得的用于口服给药和结肠递送的药物组合物是微粒形式。
38.根据一个优选的实施方案，步骤a)或a')的在高于5.5的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。优选地，所用的所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物是市售的化合物l30d。选择这种共聚物作为粘合剂是基于其在粉末包衣技术中受到的关注。
39.根据一个优选的实施方案，在步骤d)的共聚物中，所述在高于6的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物。优选地，所用的所述甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物是市售的化合物l100。这种共聚物使得用该共聚物包衣的化合物向肠道的释放延迟直到空肠水平。
40.根据一个优选的实施方案，在步骤d)的共聚物中，所述在高于7的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物。优选地，所用的所述甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物是市售的化合物s100。这种共聚物使得用该共聚物包衣的化合物向肠道中的释放延迟直到回肠和结肠水平。
41.根据一个优选的实施方案，在步骤d)的共聚物中，所述在水性介质中不溶的共聚物是具有季铵基团的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸酯(1:2:0.2)共聚物，有利地是具有甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)基团的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸酯(1:2:0.2)共聚物。优选地，所用的所述具有季铵基团的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物是市售的化合物rl100。这种共聚物控制用该共聚物包衣的化合物的释放时间。
42.根据一个优选的实施方案，步骤d)中喷雾的组合物具有4:3:3的在高于6的ph下可
溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物：在高于7的ph下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物：在水性介质中不溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的比。包衣的三种共聚物的混合物使得药物组合物的释放能够随ph而不同，因为这三种聚合物在不同的ph下溶解。因此，这三种聚合物的混合物允许在药物组合物运动通过肠转运时在包衣中产生粗糙度(roughness)，并在所需位置(即结肠)释放产物。
43.根据一个优选的实施方案，步骤b')中活性成分的粉末施加通过在至少常规平底涡轮机中手工或机械施加粉末来进行。这种手工或机械粉末施加包衣方法使得可以以有利的方式获得并保证药物组合物的芯为具有窄粒度分布的微粒形式。
44.这种窄粒度分布则允许在微粒周围形成均匀且可再现的包衣；确实，因为得益于手工或机械粉末施加，所有微粒都具有相同的尺寸，因此它们将接受相同量的聚合物，所述聚合物将在所有微粒上形成相同厚度的层。当给药药物组合物时，当颗粒在体内溶出时，这将获得低变异系数，即在药物组合物的包衣微粒之间均匀溶出。
45.有利地且非限制性地，旨在递送至结肠的活性成分可以是抗感染剂(例如抗生素)、抗炎剂、抗组胺剂、抗胆碱能剂、抗病毒剂、抗有丝分裂剂、肽、蛋白质、基因、反义寡核苷酸、诊断剂和/或免疫抑制剂或细菌。
46.有利地，旨在递送至结肠的活性成分可以是水溶性的或脂溶性的。
47.旨在递送至结肠的特别有利的活性成分包括抗炎剂、抗肿瘤剂、反义寡核苷酸和能够在结肠中使抗生素失活的酶(特别是β-内酰胺酶)，或能够使大环内酯类和相关物质失活的酶(例如红霉素酯酶)。
48.更有利的是，旨在递送至结肠的活性成分是抗炎剂。
49.优选地，旨在递送至结肠的活性成分选自水杨酸偶氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine)或柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(柳氮磺吡啶(salazopyrin))、5-氨基水杨酸(美沙拉嗪)、布地奈德(budesonide)、利福霉素(rifamycin)、阿坎酸(acamprosate)或利那洛肽(linaclotide)。
50.以下实施例旨在以非限制性方式说明本发明。
51.实施例
52.实施例1：通过常规涡轮机粉末包衣制备本发明的药物组合物
53.表1中所述的组合物a是根据以下方案制备的：
54.1)美沙拉嗪微粒的组装：
[0055]-将中性载体放置在涡轮机中(块体温度；15-35℃)；
[0056]-喷雾包含eudragit l30d和柠檬酸三乙酯的粘合剂悬浮液；
[0057]-通过手工或机械粉末施加来施加活性成分粉末；
[0058]-干燥；以及
[0059]-在具有500-1000μm网眼的sodeva振动筛上进行筛分。
[0060]
在组装结束时，微粒具有500-700μm的d50和700-950μm的d90。
[0061]
2)包衣
[0062]
在组装步骤之后，通过将包衣悬浮液喷雾到活性微粒上对微粒进行包衣。
[0063]
用于在1000.0g活性美沙拉嗪颗粒上喷雾获得10％聚合物重量增加的包衣悬浮液的组成：
[0064][0065][0066]
该包衣悬浮液按照以下方案制备：
[0067]-将乙醇称量在适当容量的容器中，并用装有螺旋桨的搅拌器(ika搅拌器)对其进行搅拌。
[0068]-在搅拌下掺入s100并等待完全溶解。
[0069]-在搅拌下掺入l100并等待完全溶解。
[0070]-在搅拌下掺入rl100并等待完全溶解。
[0071]-在搅拌下加入柠檬酸三乙酯，并继续搅拌1小时。
[0072]-在搅拌下掺入滑石，并在开始喷雾前等待30分钟。
[0073]-将包衣悬浮液喷雾到微粒上，同时在整个喷雾操作中保持搅拌，如下所述。
[0074]
在装有schlick枪(1.2mm喷嘴)的wurster模式的glatt gpcg1流化空气床中进行包衣。
[0075]
包衣参数：
[0076]
参数设置空气入口温度30-35℃产品温度25-35℃空气流速40-60m3/h悬浮液喷雾速率3-10g/min雾化空气1-2bar
[0077]
在包衣方法结束时，将微粒在合适尺寸的筛网上筛分。
[0078]
在包衣结束时，微粒具有600至800μm的d50和800至950μm的d90。
[0079]
[表1]
[0080]
[0081][0082]
比较例2：通过常规涡轮机粉末包衣制备对比组合物b和c
[0083]
表2和3中所述的对比组合物b和c是根据与实施例1中所述相同的方案制备的。
[0084]
[表2]
[0085][0086]
[0087]
[表3]
[0088][0089]
实施例3：组合物a、b和c的溶出曲线研究
[0090]
方案：所用的装置是usp溶出仪ii(桨式搅拌)。将微粒形式的相当1g活性成分的等同物置于含有750ml 0.1n hcl的容器中，以50rpm的速率搅拌2小时。2小时后取10ml样品。回收颗粒，置于含有950ml ph 6.8缓冲介质(每1l由6.805g kh2po4和22.4ml naoh组成)的容器中，以50rpm的速度搅拌1小时。1小时后取10ml样品。向容器中加入50毫升0.36n naoh溶液。以50rpm启动搅拌。在30、45、60、90和120分钟后取5毫升样品。
[0091]
然后通过液相色谱法分析样品，并通过uv检测测定释放的活性成分的量。
[0092]
结果：结果示于图1中，图1说明了组合物a、b和c的溶出百分数随时间的变化。
[0093]
结论：组合物a在0.1n hcl中2小时后和在ph 6.8中1小时后的溶出曲线＜10％，然后在ph 7.8中2小时后＞80％。
[0094]
因此，发明人已经证明，本发明的方法获得的药物组合物可以具有均匀且可再现的溶出，并因此具有也均匀且可再现的并且具有低变异系数的活性成分释放。