本发明涉及一种含西地那非或其药学上可接受的盐为活性成分的冻干口腔崩解片及其制备方法。更具体讲，本发明冻干口腔崩解片含有西地那非或其药学上可接受的盐，及普鲁兰多糖。本发明进一步涉及普鲁兰多糖在制备含西地那非或其药学上可接受的盐的冻干口腔崩解片中的用途。
背景技术：
西地那非是用于治疗各种类型勃起功能障碍、预防咽痛、肺动脉高压的药物，其中用作男性勃起功能障碍的已经商业化并且极其广泛的市售制剂是枸橼酸西地那非片剂，即“伟哥”。
枸橼酸西地那非结构式如下：
目前用于治疗ed患者的国内已上市枸橼酸西地那非制剂为传统的普通压制片剂，国外分别已上市剂型有混悬液、口腔崩解片（压制片）、咀嚼片，这些制剂一般在药效起效前至少1小时按需口服，由于口服普通制剂具有溶散时间长、溶出度低等问题，对于西地那非或其药学上可接受的盐的使用者更希望获得起效快的此类药物制剂。
cn1586483a、cn200810166942、cn201810329130分别公开了一种西地那非的口腔崩解片制备方法，该制备工艺为把西地那非或其药用盐与其它辅料混合压片或混合后制成颗粒再进行压片的工艺，这在一定程度上缓解了普通片剂崩解起效慢的问题，但处方中由于加入了填充剂、崩解剂、增稠剂、矫味剂、润滑剂和着色剂等多种辅料，同时为了提高崩解速度，尤其是需要使用到大量崩解剂，使该工艺添加辅料种类较多，物料成本较高。再则该剂型制备工艺在车间生产时粉尘较多，对生产条件及操作人员的安全要求比较高，为此增加该类制剂生产时的成本支出。
冻干制剂通常用于解决某些活性成分在生产中稳定性或溶解性问题。
因此，开发起效更快且服用方便的西地那非产品仍是十分需要的。
技术实现要素：
本发明的目的是开发起效更快且给药方便的含西地那非的冻干口腔崩解片。本发明人在研究中发现通过将西地那非或其药用盐和特定药用辅料如普鲁兰多糖混合，按照冻干工艺制备，极大改善了西地那非口服制剂的起效时间。同时减少了辅料种类使用，安全性提高，生产环节可减少了车间粉尘产生。本发明基于以上研究现已完成。
本发明第一方面涉及一种含西地那非的冻干口腔崩解片，其含有西地那非和普鲁兰多糖。
本发明再一方面涉及普鲁兰多糖在制备含有西地那非的冻干口腔崩解片中的用途。
本发明还涉及用于治疗性功能障碍的含西地那非的冻干口腔崩解片，其包括西地那非和普鲁兰多糖。
本发明进一步涉及用于含西地那非冻干口腔崩解片的普鲁兰多糖。
本发明还涉及治疗或缓解性功能障碍的方法，其包括将含有西地那非和普鲁兰多糖的冻干口腔崩解片给予需要治疗或缓解性功能障碍的患者。
本发明还涉及含西地那非冻干口腔崩解片的制备方法，其包括：
a）将普鲁兰多糖溶于水；
b）将骨架支撑剂、矫味剂、西地那非分别与水混合并充分搅拌，然后与a）中普鲁兰多糖溶液混合并定容至指定体积后充分搅拌；
c）将b）中溶液按常规冻干方法冻干加工。
含西地那非冻干口腔崩解片的制备方法还可通过另外一种制备方式，其包括：
a）将骨架支撑剂、矫味剂、普鲁兰多糖、西地那非分别与水混合并充分搅拌，定容至指定体积后再次充分搅拌；
b）将a）中溶液按常规冻干方法冻干加工。
根据本发明，术语“西地那非”可理解为西地那非或枸橼酸西地那非。
根据本发明，本发明的含西地那非的冻干口腔崩解片进一步含有骨架支撑剂，骨架支撑剂举例讲，选自甘露醇，右旋糖酐，乳糖或甘氨酸的一种或多种。
根据本发明，本发明含西地那非的冻干口腔崩解片可进一步含有矫味剂，矫味剂可为甜味剂或香精，其中甜味剂举例讲包括三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜、蔗糖，香精举例讲如桔子香精。
根据本发明，本发明含西地那非的冻干口腔崩解片可为单位剂量形式，单位剂量中西地那非含量为20-100mg，优选25mg，50mg，100mg（以西地那非计）的枸橼酸西地那非。
根据本发明，本发明的含西地那非的冻干口服制剂为含西地那非的冻干口腔崩解片，其含有治疗有效量的西地那非，普鲁兰多糖，或进一步含有骨架支撑剂，或更进一步含有矫味剂。
根据本发明，含西地那非的冻干口腔崩解片中，西地那非含量为16-95重量份，普鲁兰多糖含量为0.9-54重量份，骨架支撑剂含量为0.9-77重量份，且其单位剂量形式中，西地那非含量为20-100mg，优选25mg，50mg，100mg枸橼酸西地那非（以西地那非计）。
根据本发明，“治疗有效量”意指在使用者上产生治疗作用的任何剂量，例如单位剂量含20-100mg枸橼酸西地那非（以西地那非计）。
在本发明中，研究人员发现虽然在冻干制剂中使用的增稠剂似乎不需要特殊要求，但实际研究中发现，虽然不同种类的增稠剂似乎都能制成冻干口腔崩解片形式，但在实际使用效果上确千差万别，只有选自普鲁兰多糖的增稠剂时才能达到本发明的技术效果。
根据本发明的制备方法，考虑到西地那非几乎不溶于水，优选把西地那非物料进行粉碎，使之粒径控制在为d90＜150μm，优选d90＜80μm，再优选者可控制在d90＜60μm，然后与水搅拌混合制备成混悬液。
根据本发明，为加快普鲁兰多糖在水中溶解，可将普鲁兰多糖置于加热的水浴如60℃中加快溶解。
本发明的冻干枸橼酸西地那非口腔崩解片，显著改善了枸橼酸西地那非片剂崩解时限，其崩解时间均在10秒以内，且终产品中枸橼酸西地那非的含量均匀度符合2015版《中国药典》四部通则0941含量均匀度检查法限度范围。
具体实施方式：
实施例1
含50mg西地那非的冻干口腔崩解片，其制备及其崩解试验
含50mg西地那非的冻干口腔崩解片的配方如下：
制备过程如下：
1）取上述枸橼酸西地那非原料粉碎，至物料粒径d90＜60μm；
2）称取上述普鲁兰多糖，加入纯化水，于60℃水浴使其完全溶解，并降至室温，作为溶液“1”。
3）取25ml纯化水，依次取上述处方量的甘露醇、右旋糖酐40、三氯蔗糖、枸橼酸西地那非和上述溶液“1”，分别搅拌充分完全。
4）加入纯化水至40ml，搅拌均匀。
5）将4）所得产品脱气。
6）将5）所得产品分装于片剂泡罩模具中，置于冻干机中，设定室温快速降温至-50℃后，持续冷冻时间90分钟，真空度0.1500mbar，有-50℃升至-25℃（升温时长60分钟），保持150分钟，有-25℃升至-10℃（升温时长60分钟），保持90分钟，有-10℃升至0℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有0℃升至20℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有20℃升至35℃（升温时长20分钟），保持20分钟。
7）取出产品，铝塑膜密封保存。制得100片含西地那非的冻干口腔崩解片（规格：50mg枸橼酸西地那非（以西地那非计）/片）。
采用该工艺制得的终产品外观饱满有光泽，片剂硬度大但口感良好：入口即化，无砂粒感。
为进一步说明本发明取得的效果，我们设计了本发明所制备的产品和cn1586483a实施例1与市售制剂万艾可的各枸橼酸西地那非制剂崩解时限的对比实验：
样品：
枸橼酸西地那非口腔崩解片（实施案例1）规格50mg
枸橼酸西地那非口腔崩解片（cn1586483a实施例1）规格50mg
枸橼酸西地那非片（万艾可）规格50mg
崩解时限对比测定结果见下面表1（测定方法为《中国药典》2015版四部通则0921崩解时限检查法中口崩片测试法，样品数量：本发明实施例1、cn1586483a实施例1和市售万艾可各6片）：
表一：
综合对比发现：本发明所采用的处方工艺制备出的产品崩解速度明显较快，优于已公开的其它技术发明。
实施例2
含25mg西地那非的冻干口腔崩解片
含25mg西地那非的冻干口腔崩解片配方如下：
制备过程如下：
1)取上述枸橼酸西地那非原料粉碎，至物料粒径在d90＜60μm；
2)取25ml纯化水，依次称取处方量的甘露醇、普鲁兰多糖，在60℃水浴中搅拌溶解完全，降至室温，继续加入上述处方量的阿司帕坦、枸橼酸西地那非，并补加纯化水至40ml，搅拌均匀。
3)把上述2）中的溶液用剪切机进行高速剪切，转速：10000r/分钟，时间：3分钟。
4)将3）所得产品脱气。
5)将4）所得产品分装于片剂泡罩模具中，置于冻干机中，设定室温快速降温至-50℃后，持续冷冻时间90分钟，真空度0.1500mbar，有-50℃升至-25℃（升温时长60分钟），保持150分钟，有-25℃升至-10℃（升温时长60分钟），保持90分钟，有-10℃升至0℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有0℃升至20℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有20℃升至35℃（升温时长20分钟），保持20分钟。
6)取出产品，铝塑膜密封保存。制得100片含枸橼酸西地那非冻干口腔崩解片（规格：25mg枸橼酸西地那非（以西地那非计）/片）。
为更近一步的说明本发明所取得的效果，采用与本发明中的制备方法，用其他增稠剂进一步的制备了产品做了对比分析：
对比实施例3
含25mg西地那非的冻干口腔崩解片
含25mg西地那非的冻干口腔崩解片配方如下：
制备过程如下：
1)取上述枸橼酸西地那非原料粉碎，至物料粒径在d90＜60μm；
2)取25ml纯化水，依次称取处方量的甘露醇、聚维酮k30、阿司帕坦、枸橼酸西地那非，并补加纯化水至40ml。
3)把上述2）中的溶液用剪切机进行高速剪切，转速：10000r/分钟，时间：3分钟。
4)将3）所得产品脱气。
5)将4）所得产品分装于片剂泡罩模具中，置于冻干机中，设定室温快速降温至-50℃后，持续冷冻时间90分钟，真空度0.1500mbar，有-50℃升至-25℃（升温时长60分钟），保持150分钟，有-25℃升至-10℃（升温时长60分钟），保持90分钟，有-10℃升至0℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有0℃升至20℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有20℃升至35℃（升温时长20分钟），保持20分钟。
6)取出产品，铝塑膜密封保存。制得100片含枸橼酸西地那非冻干口腔崩解片（规格：25mg枸橼酸西地那非（以西地那非计）/片）。
对比分析：
综合对比发现：同样采用本发明中的制备工艺，采用普鲁兰多糖处方相对其它增稠剂处方制备出的产品外观、灌装过程、成品外观、成品含量均匀度各方面均表现出明显优势。同时发明者采用其他常规增稠剂进行了对比，取得的效果均明显不如采用普鲁兰多糖的处方。
对本发明其它含有普鲁兰多糖的实施例制得的冻干口崩片也进行了上述崩解对比试验，其获得的结果与实施例1相似。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例公开如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。