一种非布司他控释组合物及其制备方法与流程

本发明涉及制药领域，更具体地涉及到一种非布司他控释组合物及其制备方法。
背景技术：
：非布司他(febuxostat)化学名为2-[3-氰基-4(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5噻唑甲酸，分子式为c16h16n2o3s，分子量316.374，其结构如下：非布司他是一种选择性高、效果显著的黄嘌呤氧化酶(xo)抑制剂，通过有效结合xo中的钼蝶呤活性位点，对xo和底物的结合产生抑制作用，从而降低血液中尿酸水平。非布司他因其强大的降尿酸效果及安全性而用于通风患者高尿酸血症的长期治疗。其由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，年底在美国上市，ipsen公司于2008年在欧洲申请上市，2009年日本武田uloric在美国批准上市。目前非布司他片也已有国内上市。非布司他pka3.3，其溶解度随ph改变而改变，在低ph值水溶液中溶解度较差，已经公开的资料表明，非布司他在水中的溶解度只有5μg/ml。现有技术制备非布司他的制剂需要对原料药进行粉碎后使用，但非布司他原料药经粉碎后易团聚，流动性差，不易分散。非布司他常见的不良反应为痛风发作、关节痛、肝功能紊乱、恶心、皮疹等。目前市售非布司他片均为立即释放制剂，单剂量有10mg、20mg、40mg、80mg、120mg不等，具有突释效应，单次给药的平均达峰时间为1-2小时，血药浓度达峰快但维持作用短，消除较快，后期血药浓度下降快且浓度较低，导致了患者顺应性差，提高了不良反应的发生率。因此，开发血药浓度更加稳定的非布司他缓控释制剂，具有良好的市场前景和应用价值。cn103210084b公开了一种改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠和延迟释放非布索坦珠，其中延迟释放非布索坦珠包含肠溶聚合物。cn102641255a公开了一种非布司他的渗透泵控释片，来达到延长释放的目的。cn101773498b公开了一种含有非布司他的口服缓控释制剂的制备方法，该缓控释制剂为骨架型的片剂或者胶囊，所述的缓控释骨架为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或者几种的混合物。cn101658505公开了一种非布司他的缓释制剂，包含速释和缓释两个部分，缓释部分包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、聚丙烯树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯。cn109985016a公开了一种含有含药片芯、外包层的非布司他的控释组合物，该组合物可以在胃液或者模拟胃液的环境中滞留，延长药物在小肠上端的停留时间达到缓释的作用。cn101773498b公开了制备非布司他缓释制剂的制备方法，采取挤出滚圆的方式制备骨架型或者是膜控型非布司他缓释制剂。而本发明是提供一种特殊释放曲线的非布司他蜡质骨架控释组合物及其制备工艺。研究表明环境因素与通风疾病的发生有关。尿酸是嘌呤代谢的终产物，长期食用富含嘌呤的食品或饮料是血尿酸水平升高的重要原因之一。经济发展、生活富裕、肥胖增多、高尿酸血症也随之增多。此外，乙醇是比饮食更重要的危险因素，在乙醇代谢过程中，嘌呤核苷酸降解，大量atp迅速被消耗，同时在乳酸作用下尿酸盐经肾排泄受抑制，从而使血尿酸水平升高。人的一日三餐需要规律摄取人体所需的营养，但很多食物中也都含有嘌呤，尤其是晚餐后，体外摄入的嘌呤碱基不能被组织利用，经过氧化代谢后生成大量尿酸，导致尿酸水平升高，而往往是在夜间发生，次日晨起后诱发急性痛风，此时已经不能再服用非布司他，患者往往需要服用秋水仙碱等药物来缓解，但需承当秋水仙碱等药物的强烈副作用。所以能够控制非布司他释放的新型制剂的开发十分必要。热熔挤出(hotmeltextrusion，hme)技术是利用挤出机将药物(api)均匀分散于聚合物载体中的连续工艺，该技术的主要优点包括：混合无死角，分散效果好，药物损失少，产率高；不使用有机溶剂，环境友好，安全无污染；集多种单元操作于一体，节省空间，工序少，能耗小，成本低；可实现连续化生产，改变传统的批次生产模式，生产效率高；自动化控制程度高，工艺重现性好等。喷雾冷凝技术是将药物与聚合物载体熔融充分混合均匀后，通过一定的压力将熔融的含药混合物喷雾，再经过冷却固化后形成颗粒的连续工艺。该技术的主要优点是无需使用有机溶剂，安全无污染，冷却速度快且一次成型，无需后期粉碎过程；生产操作简单方便，连续化生产耗时少成本低等。本发明创造性地将热熔挤出技术和喷雾冷凝技术结合起来，用来制备含有非布司他的控释组合物，避免了非布司他原料药流动性差，容易团聚等影响制剂工艺的缺点，得到的非布司他控释制剂能够延迟释放，有效缓解嘌呤高的食物导致的夜间尿酸升高引起的急性痛风发作，患者只需睡前服用，延时起效，且释放曲线重现性好，可实现连续化生产，降低了生产成本。技术实现要素：本发明提供一种包含非布司他、蜡质缓释载体和释放阻滞剂的组合物，所述蜡质缓释载体包括单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的一种或多种；所述释放阻滞剂包括二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。优选地，所述蜡质缓释载体选择山嵛酸甘油酯，所述释放阻滞剂选择二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。更加优选地，所述蜡质缓释载体选择山嵛酸甘油酯，所述释放阻滞剂选择二氧化硅。本发明的组合物中的蜡质缓释载体山嵛酸甘油酯，是由甘油单-二-和三山嵛酸酯的混合物组成，其中二酯为主要成分，其由山嵛酸(c22脂肪酸)酯化甘油而合成，如来自法国gattefosse公司的ato。本发明的组合物中的释放阻滞剂二氧化硅，是白色无定形自由流动的无水硅酸粉末，具有微粉化和高度孔隙化，例如来自德国grace公司的244fp，72fp，al-1fp和xdp3050以及xdp3150。二氧化硅常见是作为吸附剂和助流剂，本发明人发现当其用于本发明时可以起到出人意料地释放阻滞的作用。本发明的组合物制备的非布司他制剂的单剂量可以是0～1000mg的任意剂量，优选地是10～100mg的单剂量。本发明的组合物非布司他、蜡质缓释载体、释放阻滞剂的比例为1∶1～5∶0.03～0.3。本发明的组合物可以制备成口服固体制剂，例如颗粒剂、干混悬剂、胶囊和片剂。当制备成颗粒剂和干混悬剂时，可以外加其他药学上可接受的辅料，如填充剂、助悬剂、粘合剂、矫味剂等，所述填充剂可以是蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或多种，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或多种，粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，矫味剂可以是甜菊苷、香精、薄荷油中的一种或多种；当制备成胶囊和片剂时，可以外加其他药学上可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等，所述填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。本发明还涉及一种制备包含非布司他组合物的方法，包括以下几个步骤：i)、将非布司他和药学上可接受的辅料熔融混合形成混悬液；ii)、将i)中的混悬液通过一定的压力喷成雾滴；iii)、将ii)中雾滴冷却固化成组合物颗粒；iv)、将iii)中组合物颗粒按照药学上可接受的制备方法制备成口服固体制剂。上述制备包含非布司他组合物的方法，优选地，步骤i)中药学上可接受的辅料选择蜡质缓释载体和释放阻滞剂，所述蜡质缓释载体包括单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的一种或多种；所述释放阻滞剂包括二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。更加优选地，步骤i)中药学上可接受的辅料选择蜡质缓释载体和释放阻滞剂，所述蜡质缓释载体为山嵛酸甘油酯；所述释放阻滞剂剂为二氧化硅。上述制备包含非布司他组合物的方法，优选地，步骤i)中熔融温度不超过非布司他的熔点(205～208℃)，更加优选地，不超过120℃，保证了非布司他的有效含量，不产生降解。上述制备包含非布司他组合物的方法，优选地，通过热熔挤出装置来实现步骤i)中熔融，通过喷雾冷凝装置来实现步骤ii)中的喷成雾滴，步骤iii)中的冷却固化。本发明还涉及一种连续化制备包含非布司他组合物的方法，首选通过失重式喂料器将非布司他和药学上可接受的辅料分别按照一定的比例和速度加入到热熔挤出装置中，将热熔挤出装置设定合适的温度和转速后制备含非布司他的热混悬液，再通过泵以一定的压力保温泵送至喷雾冷凝装置的喷枪，设定合适的温度和雾化压力将热混悬液喷成大小均匀的雾滴，并迅速将雾滴冷却固化成含有非布司他的组合物，其中，保持喂料的速度、挤出的速度和喷雾的速度一致，即可实现连续化生产。本发明提到的热熔挤出装置主要由喂料装置和挤出装置两部分组成，挤出装置是其核心部分，由一个或两个螺纹相啮合的螺杆装于封闭的控温机筒中，物料也加至机筒中随螺杆的旋转而被输送、混合和剪切，螺杆的剪切能和机筒的热能可以使物料熔融，螺杆的旋转速度决定物料的挤出速度，物料在机筒中停留的时间决定了物料混合的效果。本发明优选地热熔挤出参数设定挤出温度为80～120℃。本发明提到的非布司他和药学上可接受的辅料可以预先混合好再加入到失重式喂料器中，也可以将单独的物料按照比例通过多个失重式喂料器分别加入到热熔挤出装置中。在优选的具体实施方式中，热熔挤出装置购自德国赛默飞thermo，也可以是德国莱斯特瑞兹leistritz，印度steer公司设备，更加优选地是选择双螺杆型挤出机。本发明提到的喷雾冷凝装置主要由雾化加热器、蠕动泵、喷枪、冷气循环装置、旋分分离器等组成。蠕动泵可以将熔融的物料泵送至喷枪中，再通过雾化加热器提供雾化压力，将物料通过喷枪雾化喷出，再通过冷气循环装置冷却，最后通过旋分分离器收集固化后的物料。该装置关键的操作参数为蠕动泵流速，雾化压力和温度，冷却温度等，需要协调好才能得到大小合适的含非布司他的颗粒。包含非布司他组合物的方法，所述步骤iii)中的组合物颗粒大小会影响非布司他的释放行为，本发明优选的颗粒粒度范围为100～500μm。所述iv)中按照药学上可接受的制备工艺制备成口服固体制剂，包括颗粒剂、干混悬剂、胶囊剂和片剂。这些制剂采用桨法50rpm在37℃的0.2％十二烷基硫酸钠的水溶液中测定该制剂体外溶出，能够达到缓慢释放的效果，具体溶出速率为：经过4小时，非布司他释放不超过10％经过6小时，非布司他释放30～50％经过8小时，非布司他释放50～70％经过10小时，非布司他释放70～90％经过12小时，非布司他释放大于90％。本发明的制备方法工艺参数固定后，可连续稳定地生产出质量均一的非布司他缓释制剂，其释放曲线能够延迟4小时释放，且释放行为重复性好，这无疑对降尿酸是极有利的，有明显的临床优势。附图说明图1：非布司他控释片的释放曲线。具体实施方式以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。对比实施例1非布司他速释片剂的制备处方：非布司他80g乳糖343.65g预胶化淀粉51.35g羟丙纤维素7.5g交联羧甲基纤维素钠15g硬脂酸镁2.5g工艺：将粉碎的非布司他原料药(d90＜50μm)和乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素混合后一起过40目筛，将过筛后的物料加入到流化床中，在进风温度60℃、进风量0.7m3/分的条件下，以16g/分的速度泵入纯化水进行制粒，得到的干颗粒经20目筛整理后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁得到压片用混粉，将该压片用混粉用旋转式压片机压制成直径9mm，硬度为60n的片剂。对比实施例2非布司他缓释片的制备(熔融法)处方：工艺：按照现有熔融法技术制备，先将山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆407加热至熔融，加入非布司他原料药混合，在搅拌下迅速冷却，冷却后的块状物料进行粉碎，再加入羟丙甲纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸富马酸钠混合均匀后得混粉，将该混粉压制成片重250mg/片的片剂。实施例1非布司他控释颗粒的制备处方：非布司他200g山嵛酸甘油酯600g二氧化硅20g羟丙纤维素250g蔗糖3850g阿拉伯胶25g硬脂酸镁25g樱桃味香精30g工艺：将非布司他原料药和山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后通过失重式喂料器，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器速度0.5kg/h，螺杆转速150rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃100℃100℃100℃100℃100℃95℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为2kg/h，蠕动泵管路加热温度95℃，喷枪雾化压力0.3bar，进风温度10℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的控释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒加入到蔗糖粉末中，再加入阿拉伯胶、羟丙纤维素、硬脂酸镁和樱桃味香精混合均匀后得非布司他控释颗粒。实施例2非布司他控释颗粒的制备处方：工艺：将山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器1，将非布司他原料药加入到失重式喂料器2，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器1速度0.4kg/h，喂料器2速度1.6kg/h，螺杆转速200rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃100℃100℃100℃100℃100℃110℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为2kg/h，蠕动泵管路加热温度110℃，喷枪雾化压力0.3bar，进风温度10℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒加入到蔗糖粉末中，再加入山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、滑石粉和薄荷油混合均匀后得非布司他控释颗粒。实施例3非布司他控释干混悬剂的制备处方：非布司他200g山嵛酸甘油酯385g二氧化硅15g聚维酮k30220g蔗糖3500g甘露醇550g羧甲基纤维素钠50g硬脂酸镁50g甜菊苷15g工艺：将山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器1，将非布司他原料药加入到失重式喂料器2，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器1速度0.5kg/h，喂料器2速度2.0kg/h，螺杆转速250rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃100℃110℃100℃110℃100℃110℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为2.5kg/h，蠕动泵管路加热温度110℃，喷枪雾化压力0.4bar，进风温度8℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒加入到蔗糖粉末中，再加入甘露醇、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁和甜菊苷混合均匀后得非布司他控释干混悬剂。实施例4非布司他控释干混悬剂的制备处方：非布司他200g山嵛酸甘油酯800g二氧化硅30g羟丙纤维素220g蔗糖3500g黄原胶70g二氧化钛100g微粉硅胶50g樱桃味香精15g香蕉味香精15g工艺：将非布司他原料药、山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器速度2.0kg/h，螺杆转速200rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃100℃110℃100℃110℃100℃110℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为2.0kg/h，蠕动泵管路加热温度110℃，喷枪雾化压力0.3bar，进风温度8℃，引风量3.0m3，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒加入到蔗糖粉末中，再加入黄原胶、羟丙纤维素、二氧化钛、微粉硅胶、香精混合均匀后得非布司他控释干混悬剂。实施例5非布司他控释胶囊的制备处方：非布司他80g山嵛酸甘油酯200g二氧化硅10g羟丙甲纤维素17.5g乳糖170g交联聚维酮20g硬脂酸镁2.5g工艺：将非布司他原料药、山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器速度1.0kg/h，螺杆转速100rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃90℃100℃90℃100℃100℃100℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为1.0kg/h，蠕动泵管路加热温度100℃，喷枪雾化压力0.2bar，进风温度10℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒，再加入乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后得混粉，将该混粉灌制成内容物250mg/粒的胶囊。实施例6非布司他控释胶囊的制备处方：非布司他80g山嵛酸甘油酯400g二氧化硅20g羟丙纤维素35g淀粉430g羧甲基淀粉钠30g硬脂酸镁5g工艺：将非布司他原料药、山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器速度1.5kg/h，螺杆转速150rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃90℃100℃90℃100℃100℃100℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为1.5kg/h，蠕动泵管路加热温度100℃，喷枪雾化压力0.3bar，进风温度10℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒，再加入淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀后得混粉，将该混粉灌制成内容物125mg/粒的胶囊。实施例7非布司他控释片剂的制备处方：工艺：将非布司他原料药、山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器速度1.5kg/h，螺杆转速150rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃90℃100℃90℃100℃100℃100℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为1.5kg/h，蠕动泵管路加热温度100℃，喷枪雾化压力0.3bar，进风温度10℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒，再加入预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸富马酸钠混合均匀后得混粉，将该混粉压制成片重250mg/片的片剂。实施例8非布司他控释片剂的制备处方：非布司他800g山嵛酸甘油酯2250g二氧化硅150g羟丙纤维素250g乳糖1000g预胶化淀粉325g交联羧甲基纤维素钠200g硬脂酸镁25g工艺：将山嵛酸甘油酯、二氧化硅混合均匀后加入到失重式喂料器1，将非布司他原料药加入到失重式喂料器2，设定赛默飞pharma16双螺杆挤出机的喂料器1速度0.5kg/h，喂料器2速度1.5kg/h，螺杆转速250rpm并按下表温度进行熔融：bcuzone2zone3zone4zone5zone6zone7zone8die25℃40℃80℃100℃120℃100℃120℃100℃120℃同时，设定喷雾冷凝造粒机的蠕动泵流速为2.0kg/h，蠕动泵管路加热温度120℃，喷枪雾化压力0.4bar，进风温度8℃，引风量3.0m3/分，进行连续地造粒得到含非布司他的缓释组合物颗粒，收集100～500μm的颗粒，再加入乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀后得混粉，将该混粉压制成片重500mg/片的片剂。实施例9非布司他缓控释制剂和速释制剂的释放曲线对比取上述实施例的样品，使用0.2％的十二烷基硫酸钠水溶液*900ml为试验液，按释放度试验法<中国药典2015四部通则0931第二法>桨法以50转/分进行试验。依法操作，在1小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时时分别取溶液20ml滤过，弃去初滤液10ml，作为供试品溶液，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。按照外标法检测释放度，释放结果见下表：从上述释放度数据可以看出，对比实施例1的速释制剂4小时已经释放完全，对比实施例2的缓释制剂4小时已经释放接近80％，而本发明的实施例1-84小时释放都不超过10％，6小时释放30～50％，8小时释放50～70％，10小时释放70～90％，12小时释放大于90％，达到了延迟及平稳持续释放的控释效果。实施例10非布司他控释片的释放曲线重复性按照实施例8制备三批非布司他控释片，按照实施例9的方法检测释放曲线，结果显示出较高的重复性，且符合4小时释放不超过10％，6小时释放30～50％，8小时释放50～70％，10小时释放70～90％，12小时释放大于90％，结果如附图。实施例11非布司他缓控释片和速释片的含量均匀度对比取实施例7、实施例8、对比实施例1和对比实施例2的样品，置100ml量瓶中，加乙腈-水(60∶40)溶液适量，振摇30分钟使完全溶解，再超声处理10分钟，用乙腈-水(60∶40)溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用乙腈-水(60∶40)溶液稀释成每1ml约含10μg的溶液，作为供试品溶液。依照中国药典2015年版四部0941，按外标法计算含量均匀度值，结果如下表：制剂asa+2.2s非布司他控释片(实施例7)0.870.942.94非布司他控释片(实施例8)0.991.053.30非布司他速释片(对比实施例1)2.843.6310.83非布司他缓释片(对比实施例2)2.914.1712.08虽然都符合规定，但本发明的非布司他控释片表现出了更优的含量均一性，相同处方的缓释片采取本发明的方法制备的片剂(实施例7)比采取现有技术的熔融法制备的缓释片剂(对比实施例2)也表现出了更优的含量均一性。当前第1页12