本发明涉及药物制剂领域，涉及一种伊万卡塞药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：继发性甲状旁腺功能亢进症是慢性肾脏病(ckd)常见的并发症之一，主要是由于慢性肾脏病发展过程中维生素d激活受损，使血钙减少，进而导致的甲状旁腺激素(pth)过量分泌。伊万卡塞，是一种芳基烷基胺化合物的新型car激动剂，化学名为(4-{(3s)-3-[(1r)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸〔4-{(3s)-3-[(1r)-1-(naphthalen-1-yl)ethylamino]pyrrolidin-1-yl}phenylaceticacid〕，化学结构如下。伊万卡塞作用于甲状旁腺细胞表面的ca受体，抑制pth分泌，降低血液中pth的浓度，进而缓解症状，此外，伊万卡塞还能调节pth的生物合成和甲状旁腺细胞增殖，控制pth的生成。伊万卡塞水溶性较差，口服生物利用度较低，目前主要通过添加赋形剂，提高药物的溶解度，改善药物的稳定性。cn108135883是日本协和发酵麒麟株式会社的伊万卡塞药物组合物专利，公开了含有芳基烷基胺化合物的药物组合物，该药物组合物主要为口服固体制剂，可作为甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药有用的芳基烷基胺化合物、且可被允许作为药品的稳定的药物组合物。目前用于透析患者的甲状旁腺功能亢进症治疗主要为口服制剂，如伊万卡塞药物组合物专利(cn108135883)主要公开了一种口服固体制剂，西那卡塞口服片剂，cn1946382是安进公司已上市的药物sensipar的制剂专利，主要公开了一种包含盐酸西那卡塞和微晶纤维素的口服制剂。然而，静脉注射对透析患者的用药依从性好，能够有效减小口服给药引起的胃肠道副反应。难溶性药物制成注射液存在析出风险，注射给药后可能会造成药物浓度降低，药效减弱或延迟的现象，因此，急需提高伊万卡塞的水溶性和稳定性，制成一种可供注射用的制剂用于缓解继发性甲状旁腺功能亢进症。技术实现要素：本发明的目的是提供一种可注射的伊万卡塞药用组合物及其制备方法，通过添加适宜的药物辅料来提高伊万卡塞的溶解度和稳定性，。一种注射用伊万卡塞药物组合物，包含伊万卡塞或其可药用盐，载体和注射用水，所述载体选自乙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚维酮中的一种或多种。作为本发明所述的药物组合物的优选，所述的载体选自乙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、聚乙二醇、聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚维酮k12、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，更优选聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚维酮k12、聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或多种。作为本发明所述的药物组合物的优选，所述的伊万卡塞药物组合物或其可药用盐浓度为0.05-80mg/ml，优选0.1-8mg/ml。作为本发明所述的药物组合物的优选，所述的乙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、聚乙二醇所占比例为1％-40％(v/v)，优选2％-20％(v/v)。作为本发明所述的药物组合物的优选，所述的聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚维酮k12、聚氧乙烯40氢化蓖麻油所占比例为0.05％-20％(w/v)，优选0.05％-10％(w/v)，最优选0.05％-8％(w/v)。作为本发明所述的药物组合物的优选，含有其他辅料，所述辅料包含抗氧剂、抑菌剂、渗透压调节剂、ph调节剂中的一种或几种。作为本发明所述的药物组合物的进一步优选，抗氧剂选自但不限于维生素c、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠及半胱氨酸中的一种或几种，所占比例为0.1％-0.2％。作为本发明所述的药物组合物的进一步优选，抑菌剂选自但不限于苯扎溴铵、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯及苯酚中的一种或几种，所占比例为0.02％-0.06％。作为本发明所述的药物组合物的进一步优选，渗透压调节剂选自但不限于葡萄糖和氯化钠中的一种或几种。作为本发明所述的药物组合物的进一步优选，ph调节剂选自但不限于盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、醋酸、甘氨酸、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠中的一种或几种。作为本发明所述的药物组合物的优选，其所述组合物的ph值为2.0～10.0，优选3.0～9.0。作为本发明所述的药物组合物的优选，所述的药物组合物还包含维生素d类似物，维生素d类似物与伊万卡塞有药理相互作用，可促进药物吸收，有效作用于甲状旁腺细胞表面的ca受体，增强伊万卡塞的药理活性，所述维生素d类似物选自骨化三醇、胆骨化醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇，优选帕立骨化醇。作为本发明所述的药物组合物的优选，伊万卡塞或其可药用盐与维生素d类似物的质量比例为5000:1-30000:1，优选10000:1-20000:1。本发明所述的注射用伊万卡塞药物组合物的制备方法，其特征在于包括：取载体分散于注射用水中，制得空白溶剂，然后取空白溶剂，加入所述的其他辅料，混合均匀，再加入伊万卡塞，搅拌过夜，搅拌过程进行充氮气保护，即可制得组合物溶液。作为本发明制备方法的一种优选，加入所述的其他辅料的同时加入所述的维生素d类似物。本发明任一所述药物组合物可制成注射用无菌粉末。本发明所述的无菌粉末，含有赋形剂，所述赋形剂选自蔗糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙二醇、右旋糖酐中的一种或多种，优选蔗糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮k12中的一种或多种。本发明所述的无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：a)将伊万卡塞或其可药用盐溶解在载体溶液中得含有伊万卡塞或其可药用盐的载体溶液；b)将其他辅料和赋形剂加入所述的含有伊万卡塞或其可药用盐的载体溶液中；c)将上一步得到的溶液冷冻干燥，制得无菌粉末。所述的制备方法还优选在载体溶液中加入维生素d类似物。有益效果：一种可供注射用的伊万卡塞药物组合物及其制备方法，本发明提供的伊万卡塞组合物，利用载体材料与伊万卡塞药物分子间形成的相互作用，极大地提高药物在水中的分散性，可有效改善伊万卡塞的溶解性，并通过干燥工艺将注射用伊万卡塞固态化，能够有效提高伊万卡塞药物组合物的长期稳定性，制备方法简单可行，工艺可控，工业化可操作性强，这为开发伊万卡塞注射液奠定了良好的基础。具体实施方式以下为本发明的具体实施方式，所述具体实施例是为了对本发明作进一步说明，但不作为对发明的限制。对比例1取1000ml注射用水，加入7g氯化钠、1g亚硫酸氢钠、0.5g尼泊金甲酯、1μg帕立骨化醇以及适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。对比例2取1000ml注射用水，加入7g氯化钠、1g焦亚硫酸钠、0.5g尼泊金丁酯、5μg帕立骨化醇以及适量磷酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。对比例3取1000ml注射用水，加入7g氯化钠、1.5g维生素c、0.5g苯甲醇、5μg帕立骨化醇、40g甘露醇以及适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例1取泊洛沙姆188分散于注射用水中，制得浓度为2％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入1g伊万卡塞，搅拌过夜，搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。实施例2取聚山梨酯20分散于注射用水中，制得浓度为0.1％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1.5g焦亚硫酸钠、0.5g尼泊金甲酯、100μg胆骨化醇、适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜，搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。实施例3取聚山梨酯80分散于注射用水中，制得浓度为8％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1g焦亚硫酸钠、0.5g尼泊金丁酯、100μg胆骨化醇、适量磷酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜，搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。实施例4取聚维酮k12分散于注射用水中，制得浓度为0.05％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1.2g亚硫酸氢钠、0.3g尼泊金甲酯、80μg阿法骨化醇、30g山梨醇以及适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例5取聚山梨酯20分散于注射用水中，制得浓度为4％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1.2g维生素c、0.5g苯甲醇、50μg帕立骨化醇、60g乳糖以及适量酒石酸和酒石酸钠，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例6取聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散于注射用水中，制得浓度为2％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1.2g维生素c、0.5g尼泊金甲酯、50μg阿法骨化醇、50g甘露醇以及适量枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例7取丙三醇分散于注射用水中，制得浓度为20％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1.2g亚硫酸氢钠、0.6g尼泊金丁酯、50μg帕立骨化醇、45g麦芽糊精以及适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例8取丙二醇分散于注射用水中，制得浓度为2％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、1.2g维生素c、0.4g尼泊金甲酯、75μg帕立骨化醇、40g甘露醇以及适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例9取乙醇分散于注射用水中，制得浓度为10％的空白溶液，然后取1000ml空白溶液，加入7g氯化钠、2g焦亚硫酸钠、0.4g苯甲醇、90μg帕立骨化醇、40g甘露醇以及适量盐酸，搅拌10min混合均匀，再加入1g伊万卡塞，搅拌过夜搅拌过程进行充氮气保护，经0.22μm微孔滤膜过滤后即可制得组合物溶液。将组合物溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥后充氮、加塞、轧盖、密闭即可制得伊万卡塞注射用无菌粉末。实施例10采用无菌注射用水分散对比例3和实施例4-9中制备的无菌粉末，即可重新制得药物组合物溶液，将溶液置于室温下放置1h，考察其稳定性。表1实施例研究有关物质检测方法参考专利cn108135883a：检测器：紫外分光光度计(测定波长：220nm)；色谱柱：l-column2(ceri)4.6mmi.d.×150mm；柱温：40℃；流动相a：水/乙腈/三氟乙酸(1900/100/1)；流动相b：乙腈/水/三氟乙酸(1800/200/1)；流动相a：流动相b＝79:21；流速：1.0ml/min。分别考察样品的性状、ph值和有关物质等，其中对比例1-3的样品放置后有少量白色沉淀物析出，而实施例1-9的样品为澄清透明，表明本发明的药物组合物能够有效提高伊万卡塞的溶解性，此外样品的有关物质含量均低于0.5％，表明本发明的药物组合物稳定性良好，可为伊万卡塞注射制剂提供较好的方案。实施例10稳定性研究将对比例1-3和实施例1-9的样品分别置于25℃±2℃/60％rh±5％rh条件下24个月(长期试验)、40℃±2℃/75％rh±5％rh放置3个月(加速试验)后的稳定性，其中无菌粉末用无菌注射用水复溶，研究结果如表2和表3所示。表2长期试验稳定性样品性状ph值有关物质对比例1白色沉淀析出6.351.50％对比例2白色沉淀析出6.501.80％对比例3白色沉淀析出6.461.74％实施例1澄清透明5.901.06％实施例2澄清透明6.100.95％实施例3澄清透明5.800.33％实施例4澄清透明6.050.43％实施例5澄清透明6.200.68％实施例6澄清透明5.930.41％实施例6澄清透明6.040.47％实施例7澄清透明5.960.50％实施例8澄清透明6.220.42％实施例9澄清透明6.020.55％表3加速试验稳定性样品性状ph值有关物质对比例1白色沉淀析出5.952.50％对比例2白色沉淀析出6.653.80％对比例3白色沉淀析出6.582.96％实施例1澄清透明6.101.15％实施例2澄清透明5.851.04％实施例3澄清透明6.250.73％实施例4澄清透明6.400.63％实施例5澄清透明6.050.62％实施例6澄清透明6.120.76％实施例6澄清透明6.060.69％实施例7澄清透明6.140.54％实施例8澄清透明6.180.62％实施例9澄清透明6.240.48％本发明的创造性在于将特定载体与伊万卡塞间形成分子间相互作用，紧密结合，使药物均匀分散在载体溶液中，有效地改善了伊万卡塞水溶性小的缺点，此外，将伊万卡塞组合物制备成注射用无菌粉末，可有效提高制剂的长期稳定性，为实现伊万卡塞注射给药提供可能。当前第1页12