作为IL-17调节剂的螺环茚满类似物的制作方法

作为il-17调节剂的螺环茚满类似物
[0001]
本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本发明涉及药理学活性的螺环茚满衍生物及其类似物。这些化合物充当il-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
[0002]
il-17a(最初命名为ctla-8并且还称为il-17)是促炎性细胞因子和il-17家族的创立成员(rouvier et al.,j.immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(il-17b至il-17f)，包括最为密切相关的il-17f(ml-1)，其与il-17a共享大约55％氨基酸序列同源性(moseley et al.,cytokine growth factor rev.,2003,14,155-174)。il-17a和il-17f通过最近定义的t辅助细胞自身免疫相关亚型th17表达，它们也表达il-21和il-22签名细胞因子(korn et al.,ann.rev.immunol.,2009,27,485-517)。il-17a和il-17f表示为同型二聚体，但是也可以表示为il-17a/f异二聚体(wright et al.,j.immunol.,2008,181,2799-2805)。il-17a和f通过受体il-17r，il-17rc或il-17ra/rc受体复合物进行信号转导(gaffen,cytokine,2008,43,402-407)。il-17a和il-17f两者已与许多自身免疫性疾病关联。
[0003]
本发明化合物是人il-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0004]
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本发明化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
[0005]
wo 2013/116682和wo 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节il-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
[0006]
同时未决的国际专利申请pct/ep2018/065558(2018年12月20日公开为wo 2018/229079)描述螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物，其是人类il-17活性的有效调节剂，因此在治疗人类病恙包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0007]
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的螺环茚满衍生物及其类似物的精确结构类别。
[0008]
本发明提供式(i)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]
其中
[0011]
环a代表c
3-9
环烷基，c
3-7
杂环烷基或c
4-9
杂二环烷基，所述基团中任意种可以任选
由一个或多个取代基取代；
[0012]
b代表c-r2或n；
[0013]
d代表c-r3或n；
[0014]
e代表c-r4或n；
[0015]-x-y-代表-o-c(y1)(y2)-，-n(x3)-c(y1)(y2)-，-n(x3)-s(o)
2-，-c(x1)(x2)-o-，-c(x1)(x2)-n(y3)-，-c(x1)(x2)-c(y1)(y2)-，-c(x1)(x2)-s-，-c(x1)(x2)-s(o)-，-c(x1)(x2)-s(o)
2-，-c(x1)(x2)-s(o)(n-y4)-，-c(o)-o-，-c(o)-c(y1)(y2)-，-c(o)-s-，-c(s)-o-，-c(s)-n(y3)-，-c(s)-c(y1)(y2)-，-s-c(y1)(y2)-，-s(o)-c(y1)(y2)-，-s(o)
2-n(y3)-，-s(o)
2-c(y1)(y2)-，-s(o)(n-x4)-n(y3)-，-s(o)(n-x4)-c(y1)(y2)-或-c(x1)＝c(y1)-；
[0016]
r1代表-cor
a
或-so2r
b
；或r1代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，c
5-9
螺环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0017]
r2代表氢，卤素，氰基，c
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷基亚磺酰基或c
1-6
烷基磺酰基；
[0018]
r3代表氢，卤素，氰基，c
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷基亚磺酰基或c
1-6
烷基磺酰基；
[0019]
r4代表氢，卤素，氰基，c
1-6
烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷基亚磺酰基或c
1-6
烷基磺酰基；
[0020]
r
a
代表氢；或r
a
代表c
1-6
烷基，c
2-7
烯基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-9
环烷基亚基(c
1-6
)烷基，c
4-9
二环烷基(c
1-6
)烷基，c
4-9
二环烷基亚基(c
1-6
)烷基，c
5-9
螺环烷基(c
1-6
)烷基，c
9-11
三环烷基-(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基亚基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0021]
r
b
代表c
1-6
烷基，c
2-7
烯基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-9
环烷基亚基(c
1-6
)烷基，c
4-9
二环烷基(c
1-6
)烷基，c
4-9
二环烷基亚基-(c
1-6
)烷基，c
5-9
螺环烷基(c
1-6
)烷基，c
9-11
三环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)-烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基亚基-(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0022]
x1代表氢，卤素，氰基，c
1-6
烷基，三氟甲基，(c
1-6
)烷氧基-(c
1-6
)烷基，氨基(c
1-6
)烷基，c
3-7
环烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基或杂芳基；
[0023]
x2代表氢，卤素或c
1-6
烷基；
[0024]
x3代表氢或c
1-6
烷基；
[0025]
x4代表氢或c
1-6
烷基；
[0026]
y1代表氢，卤素，氰基，c
1-6
烷基，三氟甲基，(c
1-6
)烷氧基-(c
1-6
)烷基，氨基(c
1-6
)烷基，c
3-7
环烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基或杂芳基；
[0027]
y2代表氢，卤素或c
1-6
烷基；
[0028]
y3代表氢或c
1-6
烷基；和
[0029]
y4代表氢或c
1-6
烷基。
[0030]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的
盐，用于治疗中。
[0031]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍。
[0032]
本发明也提供如上文定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍。
[0033]
本发明也提供治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如上文定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐。
[0034]
当将以上式(i)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或被1、2或3个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。
[0035]
为了用于药物，式(i)化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(i)化合物或它们的药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的基础标准原理描述于例如handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use,ed.p.h.stahl&c.g.wermuth,wiley-vch,2002。式(i)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(i)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
[0036]
本发明也在其范围内包括上述式(i)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见pharmaceutical salts and co-crystals,j.wouters和l.quere编,rsc publishing,2012)。
[0037]
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链c
1-6
烷基，例如c
1-4
烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链的或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达比如"c
1-6
烷氧基"、"c
1-6
烷硫基"、"c
1-6
烷基磺酰基"和"c
1-6
烷基氨基"有待相应地解释。
[0038]
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烯基包括直链和支链c
2-7
烯基，例如c
2-4
烯基。典型实例包括乙烯基，烯丙基和丁烯-1-基。
[0039]
本文中使用的术语"c
3-9
环烷基"表示从饱和单环烃衍生出的3-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的c
3-9
环烷基包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环辛基和环壬烷基。
[0040]
术语"c
3-9
环烷基亚基"如本文所用是指衍生自饱和单环烃的3至9个碳原子的一价基团，任选包含其苯并稠合类似物，其经由c＝c双键连接至分子其余部分。一般地，所述基团包括环丁基亚基，环戊基亚基，环己基亚基，环庚基亚基，环辛基亚基和环壬烷基亚基。
[0041]
本文中使用的术语"c
4-9
二环烷基"表示衍生自饱和二环烃的4-9个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[1.1.1]戊烷基，二环[3.1.0]己基，二环[4.1.0]庚烷基，二环-[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[3.3.0]辛烷基和二环[3.2.1]辛烷基。
[0042]
术语"c
4-9
二环烷基亚基"如本文所用是指衍生自饱和二环烃的4至9个碳原子的一
价基团，其经由c＝c双键连接至分子其余部分。一般地，所述基团包括二环[3.1.0]己基亚基，二环[2.2.1]庚烷基亚基和二环[3.2.1]辛烷基亚基。
[0043]
术语"c
5-9
螺环烷基"如本文所用是指含有5至9个碳原子的饱和双环环系，其中两个环通过共有的原子连接。适宜的螺环烷基包括螺[2.3]己基，螺[2.4]庚烷基，螺[3.3]庚烷基，螺[3.4]辛烷基，螺[3.5]壬烷基和螺[4.4]壬烷基。
[0044]
本文中使用的术语"c
9-11
三环烷基"表示从饱和三环烃衍生出的9-11个碳原子的单价基团。典型的三环烷基包括金刚烷基。
[0045]
本文中使用的术语"芳基"表示衍生自单个芳族环或多个缩合的芳族环的单价碳环芳族基团。适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
[0046]
合适的芳基(c
1-6
)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
[0047]
本文中使用的术语"c
3-7
杂环烷基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烷基包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，色满基，四氢-噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
[0048]
术语"c
3-7
杂环烷基亚基"如本文所用是指含有3至7个碳原子和至少1个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环环，其经由c＝c双键连接至分子其余部分。一般地，所述基团包括四氢吡喃基亚基和哌啶基亚基。
[0049]
本文中使用的术语"c
4-9
杂二环烷基"对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的c
4-9
二环烷基。典型的杂二环烷基包括6-氧杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，6-氮杂二环[3.2.0]庚烷基，6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基，奎宁环基，2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.2]辛烷基，8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基，3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环-[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷基。
[0050]
术语"杂芳基"如本文所用是指衍生自单环或多个稠环的含有至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已用一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。适宜的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并-[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-b]-哒嗪基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪
基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基和色烯基。
[0051]
本文中使用的术语"卤素"意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
[0052]
当式(i)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(i)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(ch2c＝o)烯醇(ch＝choh)互变异构体或酰胺(nhc＝o)羟基亚胺(n＝coh)互变异构体。除另有说明或展示外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
[0053]
应当理解，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为实例，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1h、2h(氘)或3h(氚)原子存在，优选1h。类似地，作为实例，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为
12
c、
13
c或
14
c原子存在，优选
12
c。
[0054]
在第一实施方式中，环a代表任选经取代的c
3-9
环烷基。在该实施方式的一个方面中，环a代表任选经取代的c
4-7
环烷基。
[0055]
在第二实施方式中，环a代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在该实施方式的一个方面中，环a代表任选经取代的c
4-6
杂环烷基。
[0056]
在第三实施方式中，环a代表任选经取代的c
4-9
杂二环烷基。在该实施方式的一个方面中，环a代表任选经取代的c
5-7
杂二环烷基。
[0057]
一般地，环a代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬烷基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，6-氧杂-二环[3.1.0]己基，6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基或8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0058]
适宜地，环a代表吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0059]
在特别的实施方式中，环a代表四氢吡喃基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0060]
环a上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氧代，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，氨基，亚氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0061]
环a上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基，氧代和亚氨基。
[0062]
环a上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，羟基，氧代，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，亚氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
[0063]
环a上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，氧代和亚氨基。
[0064]
环a的典型值包括吡咯烷基，四氢吡喃基，(甲基)-四氢吡喃基，四氢噻喃基，(氧代)四氢噻喃基，(二氧代)四氢-噻喃基，(亚氨基)(氧代)四氢噻喃基和哌啶基。
[0065]
环a的特别值是四氢吡喃基。
[0066]
在一种实施方式中，b代表c-r2。在又一实施方式中，b代表n。
[0067]
在一种实施方式中，d代表c-r3。在又一实施方式中，d代表n。
[0068]
在一种实施方式中，e代表c-r4。在又一实施方式中，e代表n。
[0069]
在第一实施方式中，b代表c-r2，d代表c-r3和e代表c-r4。
[0070]
在第二实施方式中，b代表c-r2，d代表c-r3和e代表n。
[0071]
在第三实施方式中，b代表c-r2，d代表n和e代表c-r4。
[0072]
在第四实施方式中，b代表c-r2，d代表n和e代表n。
[0073]
在第五实施方式中，b代表n，d代表c-r3和e代表c-r4。
[0074]
在第六实施方式中，b代表n，d代表c-r3和e代表n。
[0075]
在第七实施方式中，b代表n，d代表n和e代表c-r4。
[0076]
在第八实施方式中，b代表n，d代表n和e代表n。
[0077]
适宜地，b代表c-r2；d代表c-r3或n；和e代表c-r4。
[0078]
适宜地，本发明提供式(i-1)，(i-2)，(i-3)，(i-4)或(i-5)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0079][0080]
其中a，x，y，r1，r2，r3和r4如前文所定义。
[0081]
适当地，本发明提供如前文所定义的式(i-1)或(i-3)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0082]
在第一实施方式中，-x-y-代表-o-c(y1)(y2)-。
[0083]
在第二实施方式中，-x-y-代表-n(x3)-c(y1)(y2)-。
[0084]
在第三实施方式中，-x-y-代表-n(x3)-s(o)
2-。
[0085]
在第四实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-o-。
[0086]
在第五实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-n(y3)-。
[0087]
在第六实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-c(y1)(y2)-。
[0088]
在第七实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-s-。
[0089]
在第八实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-s(o)-。
[0090]
在第九实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-s(o)
2-。
[0091]
在第十实施方式中，-x-y-代表-c(x1)(x2)-s(o)(n-y4)-。
[0092]
在第十一实施方式中，-x-y-代表-c(o)-o-。
[0093]
在第十二实施方式中，-x-y-代表-c(o)-c(y1)(y2)-。
[0094]
在第十三实施方式中，-x-y-代表-c(o)-s-。
[0095]
在第十四实施方式中，-x-y-代表-c(s)-o-。
[0096]
在第十五实施方式中，-x-y-代表-c(s)-n(y3)-。
[0097]
在第十六实施方式中，-x-y-代表-c(s)-c(y1)(y2)-。
[0098]
在第十七实施方式中，-x-y-代表-s-c(y1)(y2)-。
[0099]
在第十八实施方式中，-x-y-代表-s(o)-c(y1)(y2)-。
[0100]
在第十九实施方式中，-x-y-代表-s(o)
2-n(y3)-。
[0101]
在第二十实施方式中，-x-y-代表-s(o)
2-c(y1)(y2)-。
[0102]
在第二十一实施方式中，-x-y-代表-s(o)(n-x4)-n(y3)-。
[0103]
在第二十二实施方式中，-x-y-代表-s(o)(n-x4)-c(y1)(y2)-。
[0104]
在第二十三实施方式中，-x-y-代表-c(x1)＝c(y1)-。
[0105]
一般地，-x-y-代表-c(x1)(x2)-o-，-c(x1)(x2)-n(y3)-，-c(x1)(x2)-c(y1)(y2)-，-c(o)-o-或-c(x1)＝c(y1)-。
[0106]
适宜地，本发明提供式(i-11)、(i-12)、(i-13)、(i-14)或(i-15)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0107][0108]
[0109]
其中a，b，d，e，x1，x2，y1，y2，y3和r1如前文所定义。
[0110]
r1上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0111]
r1上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，羟基，氧代，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
[0112]
适宜地，r1代表-cor
a
。
[0113]
一般地，r2代表氢或卤素。
[0114]
在第一实施方式中，r2代表氢。在第二实施方式中，r2代表卤素。在该实施方式的第一方面中，r2代表氟。在该实施方式的第二方面中，r2代表氯。在第三实施方式中，r2代表氰基。在第四实施方式中，r2代表c
1-6
烷基，特别是甲基。在第五实施方式中，r2代表氟甲基。在第六实施方式中，r2代表二氟甲基。在第七实施方式中，r2代表三氟甲基。在第八实施方式中，r2代表羟基。在第九实施方式中，r2代表c
1-6
烷氧基，特别是甲氧基。在第十实施方式中，r2代表二氟甲氧基。在第十一实施方式中，r2代表三氟甲氧基。在第十二实施方式中，r2代表c
1-6
烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第十三实施方式中，r2代表c
1-6
烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。
[0115]
适宜地，r2代表氢或氟。
[0116]
一般地，r3代表氢或卤素。
[0117]
在第一实施方式中，r3代表氢。在第二实施方式中，r3代表卤素。在该实施方式的第一方面中，r3代表氟。在该实施方式的第二方面中，r3代表氯。在第三实施方式中，r3代表氰基。在第四实施方式中，r3代表c
1-6
烷基，特别是甲基。在第五实施方式中，r3代表氟甲基。在第六实施方式中，r3代表二氟甲基。在第七实施方式中，r3代表三氟甲基。在第八实施方式中，r3代表羟基。在第九实施方式中，r3代表c
1-6
烷氧基，特别是甲氧基。在第十实施方式中，r3代表二氟甲氧基。在第十一实施方式中，r3代表三氟甲氧基。在第十二实施方式中，r3代表c
1-6
烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第十三实施方式中，r3代表c
1-6
烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。
[0118]
适当地，r3代表氢，氟或氯。
[0119]
适宜地，r3代表氢或氟。
[0120]
在第一实施方式中，r4代表氢。在第二实施方式中，r4代表卤素。在该实施方式的第一方面中，r4代表氟。在该实施方式的第二方面中，r4代表氯。在第三实施方式中，r4代表氰基。在第四实施方式中，r4代表c
1-6
烷基，特别是甲基。在第五实施方式中，r4代表氟甲基。在第六实施方式中，r4代表二氟甲基。在第七实施方式中，r4代表三氟甲基。在第八实施方式中，r4代表羟基。在第九实施方式中，r4代表c
1-6
烷氧基，特别是甲氧基。在第十实施方式中，r4代表二氟甲氧基。在第十一实施方式中，r4代表三氟甲氧基。在第十二实施方式中，r4代表c
1-6
烷基亚磺酰基，特别是甲基亚磺酰基。在第十三实施方式中，r4代表c
1-6
烷基磺酰基，特别是甲磺酰基。
[0121]
在特别的实施方式中，r
a
不是氢。
[0122]
一般地，r
a
代表c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基或c
3-9
环烷基亚基(c
1-6
)-烷基，所述基团中任
一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0123]
r
a
的适宜值包括环己基甲基，环辛基甲基和苯并-环丁基亚基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0124]
r
a
上可选取代基的优选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基-磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基，-r
5a
，-nhcor6，-nhs(o)2r6，-r7，-nhr7和-conhr7，其中r
5a
，r6和r7如下文定义。
[0125]
r
a
上可选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷基和-nhcor6，其中r6如下文定义。
[0126]
r
a
上具体取代基的优选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基-磺酰基，-r
5a
，-nhcor6，-nhs(o)2r6，-r7，-nhr7和-conhr7，其中r
5a
，r6和r7如下文定义。
[0127]
r
a
上具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氯，甲基和-nhcor6，其中r6如下文定义。
[0128]
一般地，r
b
代表c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基或c
3-9
环烷基亚基(c
1-6
)-烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0129]
r
b
的适宜值包括环己基甲基，环辛基甲基和苯并-环丁基亚基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0130]
r
b
上可选取代基的优选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基-磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基，-r
5a
，-nhcor6，-nhs(o)2r6，-r7，-nhr7和-conhr7，其中r
5a
，r6和r7如下文定义。
[0131]
r
b
上可选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷基和-nhcor6，其中r6如下文定义。
[0132]
r
b
上具体取代基的优选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，
氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基-磺酰基，-r
5a
，-nhcor6，-nhs(o)2r6，-r7，-nhr7和-conhr7，其中r
5a
，r6和r7如下文定义。
[0133]
r
b
上具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氯，甲基和-nhcor6，其中r6如下文定义。
[0134]
本发明化合物的特别子类由式(ia)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0135][0136]
其中
[0137]
a，b，d，e，x和y如前文所定义；
[0138]
r5代表氢；或r5代表c
1-5
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-5
)烷基，c
4-9
二环烷基，c
4-9
二环烷基(c
1-5
)烷基，c
5-9
螺环烷基，c
5-9
螺环烷基(c
1-5
)烷基，c
9-11
三环烷基，c
9-11
三环烷基(c
1-5
)烷基，芳基，芳基-(c
1-5
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-5
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-5
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0139]
r6代表-nr
6a
r
6b
或-or
6c
；或r6代表c
1-9
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基-(c
1-6
)烷基，杂芳基，杂芳基(c
1-6
)烷基或螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0140]
r
6a
代表氢；或r
6a
代表c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基，c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)-烷基，杂芳基，杂芳基(c
1-6
)烷基或螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0141]
r
6b
代表氢或c
1-6
烷基；和
[0142]
r
6c
代表c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基，c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0143]
本发明化合物的第二子类由式(ib)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0144][0145]
其中
[0146]
a，b，d，e，x，y，r5和r6如前文所定义。
[0147]
本发明化合物的第三子类由式(ic)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0148][0149]
其中
[0150]
a，b，d，e，x，y和r5如前文所定义；和
[0151]
r7代表芳基，杂芳基或螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0152]
本发明化合物的第四子类由式(id)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0153][0154]
其中
[0155]
a，b，d，e，x，y，r5和r7如前文所定义。
[0156]
本发明化合物的第五子类由式(ie)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0157][0158]
其中
[0159]
a，b，d，e，x，y，r5和r7如前文所定义。
[0160]
本发明化合物的第六子类由式(if)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0161][0162]
其中
[0163]
a，b，d，e，x，y和r6如前文所定义；
[0164]
r
5a
代表c
3-7
环烷基，c
4-9
二环烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和
[0165]
r
5b
代表氢或c
1-6
烷基；或
[0166]
r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下代表c
3-7
环烷基，c
4-9
二环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0167]
典型地，r5代表氢；或r5代表c
1-5
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-5
)烷基，c
4-9
二环烷基，c
4-9
二环烷基(c
1-5
)烷基，c
5-9
螺环烷基，c
9-11
三环烷基，c
9-11
三环烷基(c
1-5
)烷基，芳基，芳基(c
1-5
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-5
)烷基或杂芳基(c
1-5
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0168]
适宜地，r5代表c
3-9
环烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0169]
在第一实施方式中，r5代表氢。在第二实施方式中，r5代表任选经取代的c
1-5
烷基。在第三实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-9
环烷基。在第四实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-9
环烷基(c
1-5
)烷基。在第五实施方式中，r5代表任选经取代的c
4-9
二环烷基。在第六实施方式中，r5代表任选经取代的c
4-9
二环烷基(c
1-5
)烷基。在第七实施方式中，r5代表任选经取代的c
5-9
螺环烷基。在第八实施方式中，r5代表任选经取代的c
5-9
螺环烷基(c
1-5
)烷基。在第九实施方式中，r5代表任选经取代的c9-11
三环烷基。在第十实施方式中，r5代表任选经取代的c
9-11
三环烷基(c
1-5
)烷基。在第十一实施方式中，r5代表任选经取代的芳基。在第十二实
施方式中，r5代表任选经取代的芳基(c
1-5
)烷基。在第十三实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第十四实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-5
)烷基。在第十五实施方式中，r5代表任选经取代的杂芳基。在第十六实施方式中，r5代表任选经取代的杂芳基(c
1-5
)烷基。
[0170]
在特别的实施方式中，r5不是氢。
[0171]
r5的典型值包括甲基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环辛基，环壬烷基，环丁基甲基，环丁基乙基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]-庚烷基，二环[3.3.0]辛烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基甲基，螺[3.3]庚烷基，金刚烷基，金刚烷基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，苯基丙基，四氢吡喃基，氮杂环辛烷基，二氢苯并呋喃基甲基和吡咯基乙基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0172]
r5的适宜值包括环己基和环辛基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0173]
r5上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基-磺酰氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基-磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0174]
r5上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，羟基，c
1-6
烷氧基和氨基羰基，特别是c
1-6
烷基。
[0175]
r5上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基-氨基磺酰基。
[0176]
r5上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，苯基，羟基，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基和氨基羰基，特别是甲基。
[0177]
r5的合适值包括氢，叔丁氧基甲基环丁基，甲基-环丁基，二甲基环丁基，苯基环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，甲基环戊基，茚满基，环己基，二氟环己基，甲基环己基，二甲基环己基，三氟甲基环己基，四氢萘基，环庚基，苯并环庚烯基，环辛基，环壬烷基，环丁基甲基，二氟环丁基-甲基，二甲基环丁基甲基，环丁基乙基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]-庚烷基，二环[3.3.0]辛烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基甲基，螺[3.3]庚烷基，金刚烷基，金刚烷基甲基，(氯)(氟)苯基，(氟)-(甲基)苯基，氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，(溴)(氯)-苄基，(氯)(异丙氧基)苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，苯基丙基，四氢吡喃基，四甲基四氢吡喃基，氮杂环辛烷基，二氢苯并呋喃基甲基和甲基吡咯基乙基。
[0178]
r5的有利值包括4-甲基环己基和环辛基。在第一实施方式中，r5代表4-甲基环己
基。在第二实施方式中，r5代表环辛基。
[0179]
在第一实施方式中，r
5a
代表任选经取代的c
3-7
环烷基。在第二实施方式中，r
5a
代表任选经取代的c
4-9
二环烷基。在第三实施方式中，r
5a
代表任选经取代的芳基。在第四实施方式中，r
5a
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第五实施方式中，r
5a
代表任选经取代的杂芳基。
[0180]
r
5a
的典型值包括环丁基，环戊基，二环[1.1.1]戊烷基，苯基，二氢苯并呋喃基和吡咯基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0181]
r
5a
上可选取代基的典型实例包括c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基-氨基。
[0182]
r
5a
上可选取代基的适宜实例包括c
1-6
烷基和卤素。
[0183]
r
5a
上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
[0184]
r
5a
上具体取代基的适宜实例包括甲基和氯。
[0185]
r
5a
的适宜值包括环丁基，环戊基，二环[1.1.1]戊烷基，苯基，氯苯基，二氢苯并呋喃基和甲基吡咯基。
[0186]
适宜地，r
5b
代表氢，甲基或乙基。
[0187]
在第一实施方式中，r
5b
代表氢。在第二实施方式中，r
5b
代表c
1-6
烷基，特别是甲基或乙基。
[0188]
另选地，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以代表c
3-7
环烷基，c
4-9
二环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任意种可以是未经取代的，或被一个或多个取代基、一般是一个或两个取代基取代。
[0189]
在第一实施方式中，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的c
3-7
环烷基。实例包括环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚烷基，苯并环庚烯基，环辛烷基和环壬烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0190]
在第二实施方式中，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的c
4-9
二环烷基。实例包括二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基和二环[3.2.1]辛烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0191]
在第三实施方式中，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。实例包括四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一可以任选由一个或多个取代基取代。
[0192]
所述基团上可选取代基的典型实例包括c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0193]
所述基团上可选取代基的适宜实例包括c
1-6
烷基，卤素，三氟甲基，三氟乙基，苯基和c
1-6
烷氧基，特别是卤素。
[0194]
所述基团上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基
氨基。
[0195]
所述基团上特别取代基的适宜实例包括甲基，氯，三氟甲基，三氟乙基，苯基和甲氧基，特别是氯。
[0196]
r
5a
和r
5b
的典型值在与它们均附着至的碳原子一起的情况下包括甲基环丁基，二甲基环丁基，苯基环丁基，苯并环丁烯基，甲基苯并环丁烯基，氯苯并环丁烯基，甲氧基-苯并环丁烯基，环戊基，甲基环戊基，茚满基，氯茚满基，环己基，甲基环己基，二甲基环己基，三氟甲基环己基，四氢-萘基，环庚烷基，苯并环庚烯基，环辛烷基，环壬烷基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.2.1]辛烷基，四甲基-四氢吡喃基和三氟乙基哌啶基。
[0197]
r
5a
和r
5b
的适宜值在与它们均附着至的碳原子一起的情况下包括氯苯并环丁烯基。
[0198]
典型地，r6代表-nr
6a
r
6b
或-or
6c
；或r6代表c
1-9
烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基，杂芳基，杂芳基(c
1-6
)烷基或螺[(c
3-7
)杂环烷基]-[杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0199]
合适地，r6代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0200]
适宜地，r6代表杂芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0201]
在第一实施方式中，r6代表任选经取代的c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-9
环烷基。在第三实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基。在第四实施方式中，r6代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，r6代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第六实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第七实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基。在第八实施方式中，r6代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，r6代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基。在第十实施方式中，r6代表任选经取代的螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]。在第十一实施方式中，r6代表-nr
6a
r
6b
。在第十二实施方式中，r6代表-or
6c
。
[0202]
r6的典型值包括-nr
6a
r
6b
和-or
6c
；和甲基，叔丁基，庚烷基，苯基，吡咯烷基，吲哚啉基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，吡咯基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，4,5,6,7-四氢吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡啶基甲基或螺[四氢呋喃]-[吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0203]
r6的合适值包括苯基，吡唑基，异噁唑基和噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0204]
r6的适宜值包括吡唑基和异噁唑基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0205]
r6上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，二氟甲基，三氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷氧基(c
1-6
)烷基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基-亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基氧基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基-氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基(c
1-6
)烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，
c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基-羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。额外的实例包括(c
1-6
)烷基磺酰基(c
1-6
)烷基和二氧代异噻唑烷基。
[0206]
r6上可选取代基的适当实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基，(c
1-6
)烷基磺酰基(c
1-6
)烷基，二氧代异噻唑烷基，四氢吡喃基，c
1-6
烷基磺酰基氨基和二(c
1-6
)烷基-亚砜亚胺基。
[0207]
r6上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自c
1-6
烷基。
[0208]
r6上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，n-丙基，异丙基，2-甲基丙基，丁烷-2-基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，环丙基，环丁基，环丙基甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，甲磺酰基氧基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，氨基异丙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二甲基-氨基乙基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基-磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。额外的实例包括甲磺酰基甲基和二氧代异噻唑烷基。
[0209]
r6上具体取代基的适当实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，乙基，异丙基，甲磺酰基甲基，二氧代异噻唑烷基，四氢吡喃基，甲磺酰基氨基和二甲基亚砜亚胺基。
[0210]
r6上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基和乙基。
[0211]
r6的示例值包括-nr
6a
r
6b
，-or
6c
，甲基，叔丁基，羟基庚烷基，苯基，氟苯基，甲磺酰基苯基，吡咯烷基，甲基-吡咯烷基，吲哚啉基，哌啶基，吗啉基，二氧代硫吗啉基，甲基-哌嗪基，甲基吡咯基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，乙基吡唑基，(乙基)-(氟)吡唑基，(乙基)(甲基)吡唑基，n-丙基吡唑基，异丙基吡唑基，2-甲基丙基吡唑基，丁烷-2-基吡唑基，二氟甲基吡唑基，(二氟甲基)-(甲基)吡唑基，二氟乙基吡唑基，三氟乙基吡唑基，三氟丙基-吡唑基，环丙基吡唑基，环丁基吡唑基，环丙基甲基吡唑基，羟基乙基吡唑基，甲氧基乙基吡唑基，二甲基氨基乙基吡唑基，四氢吡喃基吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)吡唑基，吡唑并[1,5-a]-吡啶基，甲基-4,5,6,7-四氢吡唑基，噁唑基，甲基噁唑基，乙基噁唑基，异噁唑基，甲基异噁唑基，二甲基异噁唑基，乙基异噁唑基，异丙基异噁唑基，叔丁基异噁唑基，三氟甲基异噁唑基，环丙基异噁唑基，环丁基-异噁唑基，甲氧基甲基异噁唑基，氨基甲基异噁唑基，氨基异丙基异噁唑基，噻唑基，甲基噻唑基，二甲基噻唑基，异噻唑基，甲基异噻唑基，甲基-咪唑基，甲基噁二唑基，甲基噻二唑基，甲基三唑基，二甲基三唑基，乙基三唑基，甲基四唑基，吡啶基，甲基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，甲基嘧啶基，吡啶基甲基，氨基吡啶基甲基和螺[四氢呋喃]-[氧代吲哚]。额外的值包括甲磺酰基甲基苯基，二氧代-异噻唑烷基苯基，甲磺酰基氨基苯基，二甲基亚砜亚胺基苯基和乙基噁二唑基。
[0212]
r6的合适值包括甲磺酰基甲基苯基，二氧代异噻唑烷基-苯基，甲磺酰基氨基苯
基，二甲基亚砜亚胺基苯基，乙基吡唑基，异丙基吡唑基，四氢吡喃基吡唑基，甲基异噁唑基和乙基噁二唑基。
[0213]
r6的代表性值包括乙基吡唑基和甲基异噁唑基。
[0214]
典型地，r
6a
代表c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基或螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0215]
在第一实施方式中，r
6a
代表氢。在第二实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
1-6
烷基。在该实施方式的第一方面中，r
6a
代表未经取代的c
1-6
烷基，特别是甲基。在该实施方式的第二方面中，r
6a
代表一取代的，二取代的或三取代的c
1-6
烷基。在第三实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
3-7
环烷基。在第四实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基。在第五实施方式中，r
6a
代表任选经取代的芳基。在第六实施方式中，r
6a
代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第七实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第八实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基。在第九实施方式中，r
6a
代表任选经取代的杂芳基。在第十实施方式中，r
6a
代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基。在第十一实施方式中，r
6a
代表任选经取代的螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]。
[0216]
r
6a
的典型值包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，2,2-二甲基-丙基，环己基，苄基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基和螺[四氢呋喃][吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0217]
r
6a
上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0218]
r
6a
上可选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自三氟甲基，氧代和c
1-6
烷氧基。
[0219]
r
6a
上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰基-氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
[0220]
r
6a
上具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自三氟甲基，氧代和甲氧基。
[0221]
r
6a
的所选值包括甲基，乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，n-丙基，异丙基，2,2-二甲基丙基，环己基，苄基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧代四氢噻喃基和螺[四氢呋喃][氧代吲哚]。
[0222]
适宜地，r
6b
代表氢，甲基，乙基，n-丙基或异丙基。
[0223]
一般地，r
6b
代表氢或甲基。
[0224]
在第一实施方式中，r
6b
代表氢。在第二实施方式中，r
6b
代表c
1-6
烷基。在该实施方式的特别方面中，r
6b
代表甲基，乙基，n-丙基或异丙基，特别是甲基。
[0225]
典型地，r
6c
代表c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基，c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0226]
在第一实施方式中，r
6c
代表任选经取代的c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r
6c
代表任选经取代的c
3-7
环烷基。在第三实施方式中，r
6c
代表任选经取代的c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基。在第四实施方式中，r
6c
代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，r
6c
代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第六实施方式中，r
6c
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第七实施方式中，r
6c
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基。在第八实施方式中，r
6c
代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，r
6c
代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基。
[0227]
r
6c
的典型值包括甲基，乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，2,2-二甲基丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环己基-甲基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡喃基-甲基，吡唑基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，咪唑基甲基和吡嗪基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0228]
r
6c
上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0229]
r
6c
上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基，三氟甲基，c
1-6
烷氧基和c
2-6
烷氧羰基。
[0230]
r
6c
上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰基-氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
[0231]
r
6c
上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，三氟甲基，甲氧基和叔丁氧羰基。
[0232]
r
6c
的典型值包括甲基，三氟乙基，甲氧基乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，2,2-二甲基丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环己基甲基，氧杂环丁烷基，甲基氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，叔丁氧羰基氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡喃基甲基，甲基吡唑基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，甲基咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
[0233]
在第一实施方式中，r7代表芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在第
二实施方式中，r7代表杂芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在第三实施方式中，r7代表螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0234]
r7的典型值包括苯基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，嘌呤基，吡啶基，哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基和螺[四氢吡喃基][吲哚]，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0235]
r7上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0236]
r7上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，c
1-6
烷基，二氟甲基，三氟甲基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0237]
r7上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
[0238]
r7上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，氧代，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基和二甲基氨基。
[0239]
r7的所选值包括苯基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，苯并噁唑基，氟苯并噁唑基，甲基苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，氟-苯并咪唑基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，嘌呤基，吡啶基，氰基吡啶基，甲基-吡啶基，甲氧基吡啶基，哒嗪基，氯哒嗪基，氰基哒嗪基，甲基-哒嗪基，乙基哒嗪基，异丙基哒嗪基，二氟甲基哒嗪基，三氟甲基哒嗪基，甲氧基哒嗪基，异丙氧基哒嗪基，二氟甲氧基-哒嗪基，二甲基氨基哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基，甲基-吡嗪基和螺[四氢吡喃基][氧代吲哚]。
[0240]
一般地，x1代表氢，卤素或c
1-6
烷基。
[0241]
适宜地，x1代表氢或卤素。
[0242]
在第一实施方式中，x1代表氢。在第二实施方式中，x1代表卤素。在该实施方式的第一方面中，x1代表氟。在该实施方式的第二方面中，x1代表氯。在第三实施方式中，x1代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0243]
x1的典型值包括氢，氟，氯和甲基。
[0244]
x1的适宜值包括氢和氟。
[0245]
在第一实施方式中，x2代表氢。在第二实施方式中，x2代表卤素。在该实施方式的第一方面中，x2代表氟。在该实施方式的第二方面中，x2代表氯。在第三实施方式中，x2代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0246]
一般地，x3代表氢或甲基。
[0247]
在第一实施方式中，x3代表氢。在第二实施方式中，x3代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0248]
一般地，x4代表氢或甲基。
[0249]
在第一实施方式中，x4代表氢。在第二实施方式中，x4代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0250]
一般地，y1代表氢，卤素或c
1-6
烷基。
[0251]
适宜地，y1代表氢或卤素。
[0252]
在第一实施方式中，y1代表氢。在第二实施方式中，y1代表卤素。在该实施方式的第一方面中，y1代表氟。在该实施方式的第二方面中，y1代表氯。在第三实施方式中，y1代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0253]
y1的典型值包括氢，氟，氯和甲基。
[0254]
y1的适宜值包括氢和氟。
[0255]
在第一实施方式中，y2代表氢。在第二实施方式中，y2代表卤素。在该实施方式的第一方面中，y2代表氟。在该实施方式的第二方面中，y2代表氯。在第三实施方式中，y2代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0256]
一般地，y3代表氢或甲基。
[0257]
在第一实施方式中，y3代表氢。在第二实施方式中，y3代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0258]
一般地，y4代表氢或甲基。
[0259]
在第一实施方式中，y4代表氢。在第二实施方式中，y4代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0260]
上述式(ia)化合物的一个子类别由式(iia)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0261][0262]
其中
[0263]
w代表o，s，s(o)，s(o)2，s(o)(nh)或n-r
17
；
[0264]
r
17
代表氢或c
1-6
烷基；和
[0265]
x，y，r2，r3，r5和r6如前文所定义。
[0266]
一般地，w代表o，s，s(o)，s(o)2或n-r
17
。
[0267]
适宜地，w代表o，s或n-r
17
。
[0268]
在第一实施方式中，w代表o。在第二实施方式中，w代表s。在第三实施方式中，w代表s(o)。在第四实施方式中，w代表s(o)2。在第五实施方式中，w代表s(o)(nh)。在第六实施方式中，w代表n-r
17
。
[0269]
适宜地，r
17
代表氢或甲基。
[0270]
在第一实施方式中，r
17
代表氢。在第二实施方式中，r
17
代表c
1-6
烷基。在该实施方
式的第一方面中，r
17
代表甲基。
[0271]
上述式(ia)化合物的又一子类别由式(iib)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0272][0273]
其中w，x，y，r2，r5和r6如前文所定义。
[0274]
按照本发明的具体新化合物包括其制备描述于所附实施例的每个化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0275]
本发明化合物在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0276]
本发明化合物用于治疗和/或预防由促炎性il-17细胞因子介导的或与促炎性il-17细胞因子的增加水平有关的病理学障碍。一般来说，病理学病症选自感染(病毒、细菌、真菌和寄生物)，与感染有关的内毒素休克，关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(jia)，系统性红斑狼疮(sle)，哮喘，慢性阻塞性气道病(coad)，慢性阻塞性肺病(copd)，急性肺损伤，盆腔炎性疾病，阿尔茨海默病，克罗恩病，炎性肠病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，castleman病，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，皮肤肌炎，心肌炎，葡萄膜炎，突眼，自身免疫性甲状腺炎，佩罗尼氏病，腹腔病，胆囊病，潜毛性疾病，腹膜炎，牛皮癣，特应性皮炎，血管炎，手术粘连，卒中，自身免疫糖尿病，i型糖尿病，莱姆关节炎，脑膜脑炎，免疫介导的中枢和周围神经系统炎性病症比如多发性硬化和格-巴二氏综合征，其它自身免疫障碍，胰腺炎，创伤(手术)，移植物抗宿主病，移植排斥，纤维化障碍包括肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，硬皮病或系统性硬化症，癌症(实体肿瘤比如黑色素瘤，肝胚细胞瘤，肉瘤，鳞状细胞癌，移行细胞癌，卵巢癌和血液学恶性和尤其是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，慢性淋巴性白血病，胃癌和结肠癌)，心脏病包括缺血疾病比如心肌梗死以及动脉粥样硬化，血管内凝血，骨吸收，骨质疏松症，牙周炎，胃酸过少和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
[0277]
wo 2009/089036揭示可以给予il-17活性的调节剂来抑制眼炎性病症、尤其是眼表炎性病症包括干眼综合征(des)或降低其严重性。因而，本发明化合物用于治疗和/或预防il-17-介导的眼炎性障碍，尤其是il-17-介导的眼表炎性障碍包括干眼综合征。眼表炎性病症包括干眼综合征，穿透角膜移植术，角膜移植，层间或部分厚度移植，选择性内皮移植，角膜新血管形成，人工角膜手术，角膜眼表炎性病况，结膜瘢痕形成障碍，眼自身免疫病况，类天疱疮综合征，史-约综合征，眼变态反应，严重变应性(特应性)眼病，结膜炎和微生物性角膜炎。具体类别的干眼综合征包括干燥性角结膜炎(kcs)，斯耶格伦氏综合征，斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，非斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，干性角膜炎，干燥综合征，干眼症，泪膜障碍，减少的眼泪产生，水液性泪液不足(atd)，睑板腺功能障碍和蒸发损失。
[0278]
示例性地，本发明化合物可以用于治疗和/或预防选自下述的病理学障碍：关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(jia)，系统性红斑狼疮(sle)，哮喘，慢性阻塞性呼吸道病，慢性阻塞性肺病，特应性皮炎，硬皮病，系统性硬化症，肺纤维化，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，癌症和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
[0279]
适宜地，本发明化合物用于治疗和/或预防牛皮癣，牛皮癣性关节炎或强直性脊柱炎。
[0280]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0281]
根据本发明的药物组合物可以呈适于口服，颊，肠胃外，鼻，局部，眼或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入法给药的形式。
[0282]
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂比如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法包覆。口服给药的液体制剂可以呈例如溶液、糖浆剂或悬浮液形式，或者它们可以作为在使用前用水或其它适宜媒介物构造的干燥产品存在。所述液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂比如助悬剂，乳化剂，非水媒介物或防腐剂来制备。制剂还可以酌情含有缓冲剂盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
[0283]
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的控释。
[0284]
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0285]
可以将本发明化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的配制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶中。用于注射的组合物可以呈比如油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液或乳液形式，并且可以含有配制用试剂比如助悬剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂。另选地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用适宜媒介物例如无菌无热原水构造。
[0286]
除了上述的制剂以外，还可以将本发明化合物配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入或通过肌内注射给予。
[0287]
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
[0288]
如果希望，组合物可以呈包装或分配装置，其可以含有含活性成分的一种或多种单元剂型。包装或分配装置可以伴随给药指导。
[0289]
对于局部施用，本发明化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，液体石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯，乳化蜡和水。备择地，本发明化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，苯甲醇，2-辛基十二烷醇和水。
[0290]
对于眼施用，本发明化合物可以方便地配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化混悬液，用或不用防腐剂比如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。备择地，对于眼施用，可以将本发明化合物配制在软膏剂比如矿脂中。
[0291]
对于直肠施用，本发明化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。所述物质包括例如可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
[0292]
预防或治疗特定病症所需要的本发明化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
[0293]
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
[0294]
其中r1代表-cor
a
的上述式(i)化合物可以通过下述过程制备，其包括将式r
a
co2h羧酸或其盐例如其锂盐与式(iii)化合物反应：
[0295][0296]
其中a，b，d，e，x，y和r
a
如前文所定义。
[0297]
反应在偶联剂存在下方便地实现。
[0298]
适宜的偶联剂包括2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)，在该情况下反应一般可以在碱存在下进行，所述碱可以适宜地包括有机胺，例如三烷基胺比如n,n-二异丙基乙胺或三乙胺。反应方便地在环境温度在适宜的溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷或者偶极非质子溶剂比如n,n-二甲基甲酰胺中进行。
[0299]
另选地，偶联剂可以是2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(丙基膦酸酐)，在该情况中反应可以一般在碱存在下进行，所述碱可以适宜地包括有机胺，例如三烷基胺比如三乙基胺或n,n-二异丙基乙胺，或芳族碱比如吡啶。反应方便地在环境温度或升高的温度在适宜溶剂例如有机酯比如乙酸乙酯(其一般与环醚比如四氢呋喃混合)或氯化溶剂比如二氯甲烷中进行。
[0300]
另选地，偶联剂可以是n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基-碳二亚胺盐酸盐，在该情况下反应一般可以在酸例如有机酸比如乙酸存在下进行。反应方便地在升高的温度、在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中进行。
[0301]
在r
a
代表-ch(r5)n(h)c(o)r6的情况下，式r
a
co2h中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将式r
6-co2h羧酸与式(iv)化合物反应：
[0302][0303]
其中alk1代表c
1-4
烷基，例如甲基，而r5和r6如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(iii)与式r
a
co2h羧酸之间的反应描述的那些；和(ii)通过用碱处理皂化所得物质。
[0304]
对于在化合物(iii)与式r
a
co2h羧酸之间的反应，步骤(i)中所用的偶联剂可以适宜地是hatu；或丙基-膦酸酐；或n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐。
[0305]
适宜地，偶联剂可以是n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的混合物，在该情况中反应可以一般地在碱例如有机胺比如n,n-二异丙基乙胺存在下进行。反应在环境温度在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如n,n-二甲基甲酰胺中方便地进行。
[0306]
步骤(ii)的皂化反应将一般地通过用碱处理引起。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂。在氢氧化锂用于上述程序步骤(ii)的情况下，产品可以是式r
a
co2h羧酸的锂盐。
[0307]
步骤(ii)在环境温度在水和适宜的有机溶剂中方便地引起，所述有机溶剂是例如环醚比如四氢呋喃，任选与c
1-4
烷醇比如甲醇混合。
[0308]
在又一程序中，其中r1代表-so2r
b
的上述式(i)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式r
b
so2cl化合物与如前文所定义的式(iii)化合物反应。
[0309]
反应在环境温度在碱例如有机碱比如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的烃溶剂比如二氯甲烷中方便地实现。
[0310]
在又一程序中，其中r1代表-cor
a
的上述式(i)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式r
a
conh2酰胺与式(v)化合物反应：
[0311][0312]
其中a，b，d，e，x，y和r
a
如前文所定义，和l1代表适宜的离去基团；反应在过渡金属催化剂存在下进行。
[0313]
离去基团l1适宜地是卤素原子，例如氯或溴。
[0314]
过渡金属催化剂适宜地是[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′-
三异丙基-1,1
′-
联苯)-2-(2
′-
氨基-1,1
′-
联苯)]钯(ii)甲烷磺酸盐(tbubrettphos pd g3)，在该情况中反应将一般在2-(二-叔丁基膦基)-2
′
,4
′
,6
′-
三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1
′-
联苯(tbubrettphos)存在下进行。反应在升高的温度在碱例如无机碱比如碳酸钾存在下，在适
宜的溶剂例如低级烷醇比如叔丁醇中方便地进行。
[0315]
另选地，过渡金属催化剂可以适宜地是三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)，在该情况中反应将一般地在2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)存在下进行。反应在升高的温度在碱例如碳酸盐比如碳酸钾或碳酸铯存在下，在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷或c
1-6
烷醇比如叔丁醇中方便地进行。
[0316]
在又一程序中，其中r1是芳基或杂芳基部分的上述式(i)化合物可以通过包括下述的过程制备：在过渡金属催化剂存在下将式r
1-nh2化合物与如前文所定义的式(v)化合物反应。
[0317]
过渡金属催化剂适宜地是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，在该情况中反应将一般地在2-(二-叔丁基)-膦基-2
′
,4
′
,6
′-
三异丙基联苯(叔-buxphos)存在下进行。反应在升高的温度在碱例如叔丁醇盐比如叔丁醇钠存在下，在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷中方便地进行。
[0318]
在又一程序中，上述式(ia)化合物可以通过如下方法制备，其包括将如前文所定义的式(iii)化合物与式(vi)化合物反应：
[0319][0320]
其中r5和r6如前文所定义。
[0321]
在化合物(iii)与(vi)之间的反应将一般地在乙酸存在下进行。反应方便地在升高的温度、在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中进行。
[0322]
类似地，上述式(if)化合物可以通过如下方法制备，其包括将如前文所定义的式(iii)化合物与式(vii)化合物反应：
[0323][0324]
其中r
5a
，r
5b
和r6如前文所定义；其反应条件类似上文对化合物(iii)与(vi)的反应描述的那些条件。
[0325]
在r5，r
5a
和r
5b
的各自值允许的情况下，式(vi)中间体可以通过常规催化氢化得自相应式(vii)中间体。
[0326]
上述式(vii)中间体可以制备如下：将式r
5a
c(o)r
5b
化合物与如前文所定义的式(vi)化合物反应，其中r5代表氢。
[0327]
反应通过用四氯化钛处理试剂方便地引起；随后用吡啶处理所得物质。
[0328]
在又一程序中，上述式(ia)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式r
6-co2h羧酸与式(viii)化合物反应：
[0329][0330]
其中a，b，d，e，x，y，r5和r6如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
a
co2h羧酸之间的反应所描述的那些。
[0331]
类似地，其中r6代表-nr
6a
r
6b
的上述式(ia)化合物可以通过包括下述的过程制备：将式l
2-c(o)nr
6a
r
6b
氨基甲酸酯衍生物，其中l2代表适宜的离去基团，与如前文所定义的式(viii)化合物反应。
[0332]
离去基团l2适宜地是卤素原子例如氯；或l2适宜地是苯氧基。
[0333]
在l2是卤素原子的情况下，反应在环境温度在碱例如有机胺比如三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
[0334]
在l2是苯氧基的情况下，反应在升高的温度在4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在适宜的溶剂例如腈溶剂比如乙腈中方便地进行。
[0335]
类似地，其中r6代表-or
6c
的上述式(ia)化合物可以通过包括下述的过程制备：将式l
3-c(o)or
6c
化合物，其中l3代表适宜的离去基团，与如前文所定义的式(viii)化合物反应。
[0336]
离去基团l3适宜地是卤素原子，例如氯。
[0337]
反应在环境温度在碱例如有机胺比如三乙胺(一般与吡啶混合)存在下，在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地进行。
[0338]
在又一程序中，上述式(ib)化合物可以通过包括下述的过程制备：将如前文所定义的式(viii)化合物与式l
4-s(o)2r6化合物反应，其中r6如前文所定义，和l4代表适宜的离去基团。
[0339]
离去基团l4适宜地是卤素原子，例如氯。
[0340]
反应在环境温度在碱例如有机胺比如n,n-二异丙基乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
[0341]
在又一程序中，上述式(ic)化合物可以通过包括下述的过程制备：将如前文所定义的式(viii)化合物与式l
5-r7化合物反应，其中r7如前文所定义，和l5代表适宜的离去基团。
[0342]
离去基团l5适宜地是卤素原子，例如氯或溴。
[0343]
反应在碱存在下方便地进行。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如n,n-二异丙基乙胺。反应一般地在升高的温度在适宜的溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷中进行。
[0344]
另选地，反应可以在过渡金属催化剂存在下进行。可用于该程序中的适宜过渡金属催化剂包括[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′-
三异丙基-1,1
′-
联苯)-2-(2
′-
氨基-1,1
′-
联苯)]钯(ii)甲磺酸盐(tbubrettphos pd g3)。反应在升高的温度在碱例如无机碱比如叔丁醇钾存在下，在适宜的溶剂或溶剂混合物中方便地进行。一种或多种溶剂可以适宜地选自环醚比如1,4-二噁烷，和亚砜溶剂比如二甲亚砜。
[0345]
上述式(viii)中间体可以制备如下：将如前文所定义的式(iii)化合物与式(ix)化合物或其盐例如其锂盐反应：
[0346][0347]
其中r5如前文所定义，和r
q
代表氢或n-保护基团；所用条件类似上文对化合物(iii)与式r
a
co2h羧酸之间的反应描述的那些；视需要随后除去n-保护基团r
q
。
[0348]
n-保护基团r
q
可以适宜地是苄氧基羰基。另选地，n-保护基团r
q
可以是叔丁氧羰基(boc)。
[0349]
在n-保护基团r
q
是苄氧羰基的情况下，随后将其除去可以通过催化氢化方便地引起，一般在氢化催化剂例如钯炭存在下用气态氢处理。
[0350]
在n-保护基团r
q
是boc的情况下，随后将其除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理方便地引起。
[0351]
在又一程序中，上述式(id)化合物可以通过如下方法制备，其包括将式r
7-nh2化合物与式(x)化合物反应：
[0352][0353]
其中a，b，d，e，x，y，r5和r7如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(iii)与式r
a
co2h羧酸之间的反应描述的那些。
[0354]
上述式(x)中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将如前文所定义的式(iii)化合物与式(xi)化合物或其盐例如其锂盐反应：
[0355][0356]
其中r5和alk1如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(iii)与式r
a
co2h羧酸之间的反应描述的那些；和(ii)通过用碱处理皂化所得物质。
[0357]
步骤(ii)的皂化反应将一般地通过用碱处理引起。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂。在上述程序步骤(ii)使用氢氧化锂的情况下，产品可以是式(x)羧酸的锂盐。
[0358]
步骤(ii)在环境温度在水和适宜的有机溶剂例如c
1-4
烷醇比如乙醇中方便地引起。
[0359]
其中在所希望的式(i)化合物中-x-y-含有-nh-部分的情况下，在上述式(iii)、(v)、(viii)或(x)中间体中的有关氮原子可以通过n-保护基团保护，一旦式(iii)、(v)、(viii)或(x)化合物已发生上文所指的反应或反应程序则可以随后除去所述保护基团，从而提供所希望的式(i)化合物。适宜的n-保护基团包括叔丁氧羰基(boc)，苄基，和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基(sem)。
[0360]
在n-保护基团是boc的情况下，随后将其除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理方便地引起。
[0361]
在n-保护基团是苄基的情况下，随后将其除去可以通过催化氢化方便地引起，一般在氢化催化剂例如钯炭存在下用气态氢处理。
[0362]
在n-保护基团是sem的情况下，随后将其除去可以如下方便地引起：用氟化物盐例如氟化四-n-丁基铵处理；或用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理。
[0363]
在它们不可商购的情况下，式(iii)，(iv)，(v)，(ix)和(xi)原料可以通过类似所附实施例中描述的那些的方法制备，或者通过本领域熟知的标准方法制备。
[0364]
应理解的是，最初得自任何上述过程的任何式(i)化合物可以酌情随后通过本领域已知的技术加工为另一种式(i)化合物。举例来说，包含n-boc部分(其中boc是叔丁氧羰基的缩写)的式(i)化合物可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理来转化为包含n-h部分的相应化合物。
[0365]
包含氨基(-nh2)部分的式(i)化合物可以通过用适宜酰卤例如乙酰氯处理而被酰化例如乙酰化，其一般地在碱例如有机碱比如n,n-二异丙基乙胺存在下进行。
[0366]
含有n-h部分的化合物可以通过用适当烷基卤例如碘甲烷处理而被烷基化例如甲基化，其一般地在环境温度在碱例如氢化钠存在下，在适宜的溶剂例如偶极非质子溶剂比如n,n-二甲基甲酰胺中进行。
[0367]
其中r2、r3或r4是氢的式(i)化合物可以通过用selectfluor
tm
处理转化为其中r2、r3或r4是氟的相应化合物。
[0368]
其中r2、r3或r4是氢的式(i)化合物可以通过用n-氯代琥珀酰亚胺处理转化为其中r2、r3或r4是氯的相应化合物，其一般地在乙酸存在下进行。
[0369]
在r5，r
5a
和r
5b
的各自值允许的情况下，式(ia)化合物可以通过常规催化氢化得自相应式(if)化合物，例如在氢化催化剂比如钯炭存在下用气态氢处理。
[0370]
含有部分-s-的化合物可以通过用3-氯过氧基苯甲酸处理转化为含有部分-s(o)-的相应化合物。类似地，含有部分-s-或-s(o)-的化合物可以通过用3-氯过氧基苯甲酸处理转化为含有部分-s(o)
2-的相应化合物。
[0371]
含有部分-s-的化合物可以通过用氨基甲酸铵和(二乙酰氧基碘)苯处理转化为含有部分-s(o)(nh)-的相应化合物。
[0372]
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是比如制备型hplc；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
[0373]
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(i)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规程序从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(i)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性hplc可以分离式(i)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。备择地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构地纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。
[0374]
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团实现，比如描述于greene's protective groups in organic synthesis,ed.p.g.m.wuts,john wiley&sons,5
th edition,2014的那些。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
[0375]
本发明化合物有效地抑制il-17a结合至il-17ra的能力。在描述如下的il-17fret测试中进行测试的情况下，本发明化合物展示的ic
50
值是10μm或更低，一般是5μm或更低，通常是1μm或更低，典型是500nm或更低，适宜是100nm或更低，理想是50nm或更低，和优选是25nm或更低(技术人员将理解ic
50
值越低表示化合物活性越高)。
[0376]
此外，某些本发明化合物有效地抑制il-17诱导il-6从人真皮成纤维细胞释放。实际上，在描述如下的hdf细胞系测试中测试的情况下，本发明化合物展示的ic
50
值是10μm或更低，一般是5μm或更低，通常是1μm或更低，典型是500nm或更低，适宜是100nm或更低，理想是50nm或更低，和优选是25nm或更低(同上，技术人员将理解ic
50
值越低表示化合物活性越高)。
[0377]
il-17fret测试
[0378]
该测试的意图是试验化合物破坏il-17a和可溶的il-17受体a(il-17ra)之间相互作用的能力。在该测试中测量化合物抑制il-17a结合至il-17ra的能力。
[0379]
il-17aa-tev-人类fc构建体在cho sxe细胞系统中表达并通过蛋白质a色谱法和
尺寸排阻纯化。该蛋白质用胺反应性的alexafluor 647染料(thermo fisher#a20006)按照生产商指示标记。
[0380]
可溶的il-17ra(33-317)-hkh-tev-fc在expi hek293细胞系统中表达并通过蛋白质a色谱法和尺寸排阻纯化。fc标签通过tev裂解，产生il-17ra(33-317)-hkh，该蛋白质用胺反应性铽(thermo fisher#pv3581)标记。
[0381]
在测试缓冲剂[dulbecco pbs(sigma#14190-094)，0.05％p20(thermo scientific#28320)，1mg/ml bsa(sigma#a2153-500g)]中制备下述溶液：
[0382]
对于il-17a测试
[0383]
·
il-17a-fc-af647，于5nm
[0384]
·
il-17ra-hkh-tb，于5nm
[0385]
化合物在dmso中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(greiner#781281)，提供25％dmso溶液。
[0386]
将il-17a(10μl)加入黑色低体积测试板(costar#4511)并从含水稀释板转移稀释的化合物(5μl)。允许细胞因子和化合物温育1小时，然后加入il-17ra(10μl)。将板包裹在箔材中，在室温下温育18-20小时并同时温和振摇(<400rpm)，随后在perkin elmer envision读板器(激发：330nm；发射615/645nm)上读数。
[0387]
最终测试浓度是il-17a-af647 2nm和il-17ra-tb 2nm，5％dmso。
[0388]
在il-17fret测试中测试的情况下，所附实施例的化合物全部经实测展示10μm或更佳的ic
50
值。
[0389]
在il-17fret测试中测试的情况下，所附实施例的化合物展示的ic
50
值一般是约0.01nm至约10μm，通常是约0.01nm至约5μm，典型是约0.01nm至约1μm，适宜是约0.01nm至约500nm，适当是约0.01nm至约100nm，理想是约0.01nm至约50nm，和优选是约0.01nm至约25nm。
[0390]
对il-17a诱导的il-6从真皮成纤维细胞细胞系释放的抑制
[0391]
该测试的意图是试验在人原代细胞系统中对il-17蛋白质的中和能力。用il-17单独刺激正常人真皮成纤维细胞(hdf)仅产生很弱的信号，但与某些其它细胞因子比如tnfα组合进行刺激则能观察到在炎性细胞因子即il-6的产生中的增效效果。
[0392]
用il-17a(50pm)和与之组合的tnf-α(25pm)刺激hdf。然后用cisbio的均匀时间分辨fret试剂盒测量所产生的il-6应答。该试剂盒使用两种单克隆抗体，一种标记eu-crypate(供体)和第二种标记d2或xl665(受体)。信号强度与样品中存在的il-6浓度成比例(665/620x104计算比率)。
[0393]
在该测试中测量化合物抑制il-17诱导的il-6从人真皮成纤维细胞释放的能力。
[0394]
hdf细胞(sigma#106-05n)在完全培养基(dmem+10％fcs+2mm l-谷氨酰胺)中培养和保持在组织培养烧瓶中，使用标准技术。在测试的上午用tryple(invitrogen#12605036)从组织培养烧瓶收获细胞。tryple用完全培养基(45ml)中和，细胞于300xg离心3分钟。将细胞再悬浮于完全培养基(5ml)，计数并调节至3.125x104细胞/ml的浓度，随后加至384孔测试板(corning#3701)，40
ì
l每孔。在37℃/5％co2将细胞放置最少3小时，使之贴壁至板。
[0395]
化合物在dmso中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(greiner#781281)，其中将5μl从滴定板转移至45μl完全培养基并混合以提供含有10％dmso的溶液。
[0396]
在完全培养基中制备tnfα和il-17细胞因子的混合物，最终浓度为tnfα25pm/il-17a 50pm，然后将30μl该溶液加至384孔试剂板(greiner#781281)。
[0397]
将10μl从含水稀释板转移至含有30μl稀释的细胞因子的试剂板，提供2.5％dmso溶液。在37℃将化合物与细胞因子混合物温育1小时。在温育之后，将10μl转移至测试板，提供0.5％dmso溶液，然后在37℃/5％co2温育18-20小时。
[0398]
从cisbio il-6fret试剂盒(cisbio#62il6peb)将铕穴状化合物和alexa 665在重构缓冲剂中稀释并1:1混合，按照试剂盒说明进行。向白色低体积384孔板(greiner#784075)加入fret试剂(10μl)，然后将上清液(10μl)从测试板转移至greiner试剂板。混合物在室温下温育3小时并温和振摇(<400rpm)，随后在synergy neo 2读板器(激发：330nm；发射：615/645nm)上读数。
[0399]
在上述测试中测试的情况下，所附实施例的化合物经实测展示10μm或更佳的ic
50
值。
[0400]
在上述测试中测试时，所附实施例的化合物展示的ic
50
值一般是约0.01nm至约10μm，通常是约0.01nm至约5μm，典型是约0.01nm至约1μm，适宜是约0.01nm至约500nm，适当是约0.01nm至约100nm，理想是约0.01nm至约50nm，和优选是约0.01nm至约25nm。
[0401]
下述实施例举例说明了根据本发明的化合物的制备。
实施例
[0402]
缩写
[0403]
dcm：二氯甲烷
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0404]
meoh：甲醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
thf：四氢呋喃
[0405]
dmso：二甲亚砜
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dipea：n,n-二异丙基乙胺
[0406]
etoac：乙酸乙酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
hobt：1-羟基苯并三唑
[0407]
edc.hcl：n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0408]
hatu：2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷
[0409]
酸盐
[0410]
pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0411]
h：小时
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温：室温
[0412]
m：质量
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
rt：保留时间
[0413]
hplc：高效液相色谱
[0414]
lcms：液相色谱法质谱
[0415]
es
+
：电喷雾正离子化
[0416]
ptfe：聚(四氟乙烯)
[0417]
分析条件
[0418]
化合物借助acd/name批处理(网络)版本11.01，和/或accelrys draw 4.2，和/或elemental，dotmatics和/或chemaxon来命名。
[0419]
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应在氮气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。
[0420]
nmr谱图在bruker avance iii hd 500mhz，400mhz，300mhz或250mhz光谱仪上记录。
[0421]
比旋光度用rudolph research analytical autopol 1旋光仪，s2系列32026测量。
[0422]
柱色谱法分离用isolera 4系统进行，配有snap kp-sil预填充硅胶柱。
[0423]
uplc-ms
[0424]
在waters acquity uplc系统联用waters acquity pda检测器，els检测器和msd(正相扫描：150-850)上进行。
[0425]
方法1
[0426]
phenomenex kinetex-xb，c18 2.1x100mm，1.7μm柱
[0427]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/水
[0428]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/乙腈
[0429]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速0.6ml/分；柱温40℃
[0430][0431]
hplc-ms
[0432]
1.在shimadzu lcms-2010ev系统联用spd-m20a pda和pl 2100检测器上进行。
[0433]
方法2
[0434]
hplc_x-bridge(碳酸氢铵)
[0435]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
x-bridge c18(4.6x150mm，3.5μm)
[0436]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm碳酸氢铵/水
[0437]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0438]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分；柱温40℃
[0439][0440]
方法3
[0441]
phenomenex kinetex核-壳c8 50x2.1mm，5μm柱，用phenomenex
‘
security guard’柱保护
[0442]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/水
[0443]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/乙腈
[0444]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1.2ml/分；柱温40℃
[0445][0446]
方法4
[0447]
waters atlantis dc18(2.1x100mm，3μm)柱
[0448]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/水
[0449]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/乙腈
[0450]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速0.6ml/分；柱温40℃
[0451][0452]
2.在agilent 1200-6120 lc-ms系统联用detection(230至400nm和215nm)和质谱检测agilent 6120质谱仪(es)m/z 120至800上进行。
[0453]
方法5
[0454]
x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0455]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm甲酸铵/水+0.1％甲酸
[0456]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％水+0.1％甲酸
[0457]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分
[0458][0459]
方法6
[0460]
x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0461]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10 nm甲酸铵/水+0.1％氨溶液
[0462]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％水+0.1％氨溶液
[0463]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分
[0464][0465]
自动化制备型反相hplc纯化
[0466]
用gilson系统进行，配有gilson 306泵，gilson 215自动注射器，gilson 215级分收集器和gilson 156 uv检测器。
[0467]
方法7
[0468]
x-bridge c18 waters 30x100mm，5μm柱
[0469]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水+0.2％氨溶液
[0470]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+0.2％氨溶液
[0471]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速40ml/分
[0472][0473]
手性sfc分离
[0474]
方法8
[0475]
waters thar 3100 sfc系统连接至waters 2998 pda检测器
[0476]
hplc-ms
[0477]
在waters zq系统联用waters 2996 pda和waters 2420检测器上进行。
[0478]
方法9
[0479]
phenomenex gemini-nx c18 2.0mmx50mm，3μm柱
[0480]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2mm nh4hco3，用nh4oh调节至ph 10
[0481]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0482]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分；柱温40℃
[0483][0484][0485]
方法10
[0486]
waters atlantis dc18 4.6 x 50 mm，3μm柱
[0487]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/水
[0488]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/乙腈
[0489]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速0.8 ml/分；柱温40℃
[0490][0491]
方法11
[0492]
hplc_x-bridge(碳酸氢铵)
[0493]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
x-bridge c18(4.6 x 150 mm，3.5μm)
[0494]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10 mm碳酸氢铵/水
[0495]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0496]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1.2 ml/分；柱温40℃
[0497][0498]
方法12
[0499]
waters atlantis dc18 4.6 x 50 mm，3μm柱
[0500]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/水
[0501]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/乙腈
[0502]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速0.6 ml/分；柱温40℃
[0503][0504]
方法13
[0505]
sunfire c18 waters 30x100mm，10μm柱
[0506]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水+0.1％甲酸
[0507]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+0.1％甲酸
[0508]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速40ml/分
[0509][0510]
hplc-ms
[0511]
1.在shimadzu lcms-2010ev系统联用spd-m20a pda和pl 2100检测器上进行。
[0512]
方法14
[0513]
phenomenex kinetex核-壳c8 50x2.1mm，2.6μm柱，用phenomenex
‘
security guard’柱保护
[0514]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/水
[0515]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1％甲酸/乙腈
[0516]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速0.6ml/分；柱温40℃
[0517][0518]
2.在agilent 1200-6120 lc-ms系统联用detection(230至400nm和215nm)和质谱检测agilent 6120质谱仪(es)m/z 120至800上进行。
[0519]
方法15
[0520]
x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0521]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm甲酸铵/水+0.1％甲酸
[0522]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％水+0.1％甲酸
[0523]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分
[0524][0525]
uplc-ms
[0526]
用waters i-class uplc系统联用pda和qda ms检测器进行方法16
[0527]
waters xbridge beh c18 xp 2.5μm，2.1x50mm柱
[0528]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm甲酸铵+0.1％nh3(ph 10)
[0529]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％h2o+0.1％nh3(ph 10)
[0530]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分
[0531][0532]
方法17
[0533]
柱：waters xbridge beh c18 xp 2.5μm，2.1x50mm
[0534]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm甲酸铵+0.1％甲酸(ph 3)
[0535]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％h2o+0.1％甲酸(ph 3)
[0536]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分
[0537][0538]
自动化制备型反相hplc纯化
[0539]
1.用gilson系统进行，其配有gilson 331&332泵，gilson gx281自动注射器，gilson gx281级分收集器和gilson 155&157 uv检测器
[0540]
方法18
[0541]
x-bridge c18 waters 30x100mm，10μm柱
[0542]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水+0.2％氨溶液
[0543]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+0.2％氨溶液
[0544]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速40ml/分
[0545][0546]
2.用gilson系统进行，其配有gilson 331&332泵，gilson gx281自动注射器，gilson gx281级分收集器和gilson 159 uv检测器
[0547]
方法19
[0548]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
sunfire c18 waters 30x100mm，10μm柱
[0549]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水+0.1％甲酸
[0550]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+0.1％甲酸
[0551]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速40ml/分
[0552][0553]
hplc-ms
[0554]
用agilent 1200rr-6140 lc-ms系统进行，其配有agilent二元泵和agilent dad(230-400 nm)模块6140质量检测(es)m/z 100-1000
[0555]
方法20
[0556]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
xbridge c18，2.1x20mm，2.5μm
[0557]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm甲酸铵/水+0.1％氨溶液
[0558]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％水+0.1％氨溶液
[0559]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速1ml/分
[0560][0561]
自动化制备型反相hplc纯化
[0562]
在waters fractionlynx lc-ms prep系统联用waters 2998 pda(230至400 nm)和mass spec detection waters 3100质谱(es)m/z 120至800上进行
[0563]
方法21
[0564]
柱：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
xbridge prep c18(19x100mm，5μm)
[0565]
流动相a：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mm碳酸氢铵/水+0.1％氨溶液
[0566]
流动相b：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈+5％水+0.1％氨溶液
[0567]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
流速19ml/分
[0568][0569]
sfc分离
[0570]
在配有2545四元泵的waters sfc prep 100 fractionlynx系统联用2998 pda(220-400 nm)和sqd2质谱m/z 150-800上进行。
[0571]
方法22
[0572]
waters viridis 2-ep 19x150mm，5μm柱
[0573]
柱温：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40℃
[0574]
流速：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100ml/分
[0575]
abpr：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
120巴
[0576]
梯度程序：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3-40％meoh(+0.1％nh4oh)，在6分钟内
[0577]
中间体1
[0578]
2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸甲酯
[0579]
在氮气氛下将dipea(35.4ml，214mmol)加至搅拌的2-氨基-乙酸甲酯盐酸盐(8.96ml，71.4mmol)，2-乙基吡唑-3-羧酸(10g，71.4mmol)和hatu(32.56g，85.6mmol)的无水dmf(90ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释。水层用叔丁基甲基醚(3x200ml)，随后9:1dcm/meoh(2x150ml)，然后4:1dcm/meoh(2x150ml)萃取。合并有机萃取物和真空浓缩。所得物质通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-80％)，提供标题化合物(20.9g，78％)，是黄色油状物。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.47(d，j 2.0hz，1h)，6.58(d，j 2.1hz，1h)，6.53(br s，1h)，4.59(q，j 7.2hz，2h)，4.18(d，j 5.2hz，2h)，3.80(s，3h)，1.43(t，j 7.2hz，3h)。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 212，rt 0.86分钟。
[0580]
中间体2
[0581]
2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸
[0582]
将一水合氢氧化锂(3.02g，72.0mmol)的水(60ml)溶液加至搅拌的中间体1(56％纯度，20.88g，55.36mmol)的thf(120ml)溶液。在50℃搅拌反应混合物3小时。减压除去挥发物和含水残余物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。水相用3m盐酸水溶液(ph 1-2)处理和用9:1dcm/meoh(2x100ml)，随后4:1dcm/meoh(2x200ml)萃取。合并有机萃取物和真空浓缩，提供标题化合物(7.85g，37％)，是黄色油状物。水相进一步用1:1异丙醇/dcm(4x150ml)萃取，提供第二批标题化合物(6.27g，40％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.53(d，j 2.0hz，1h)，6.61(d，j 2.0hz，1h)，6.59-6.51(m，1h)，4.63(q，j 7.2hz，2h)，4.26(d，j 5.2hz，2h)，1.47(t，j 7.2hz，3h)。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 198，rt 0.33分钟。
[0583]
中间体3
[0584]
2-(2-乙基吡唑-3-基)-4h-噁唑-5-酮
[0585]
向搅拌的中间体2(51％纯度，7.85g，20.3mmol)的无水dcm(50ml)溶液分批加入edc.hcl(1:1)(5.06g，26.39mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩。所
得橙色油状物用水稀释(50ml)和用叔丁基甲基醚(3x70ml)萃取。合并有机萃取物，用水(3x50ml)和盐水(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(2.8g，66％)，是橙色油状物。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.56(d，j 2.0hz，1h)，6.82(d，j 2.0hz，1h)，4.66(q，j 7.2hz，2h)，4.43(s，2h)，1.46(t，j 7.2hz，3h)。hplc-ms(方法3)：mh+m/z 180，rt 0.59分钟。
[0586]
中间体4
[0587]
4-(5-氯二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-亚基)-2-(1-乙基-1h-吡唑-5-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-酮
[0588]
在-10℃将四氯化钛/dcm(1m，2.62ml，2.62mmol)加至无水thf(3.5ml)。依次分批加入中间体3(178mg，0.85mmol)的无水thf(1.5ml)溶液和5-氯二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(100mg，0.66mmol)的无水thf(1.5ml)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在0℃在30分钟内滴加无水吡啶(0.46ml，5.69mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，和在室温下再进行16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(7ml)猝灭。继续搅拌又10分钟，然后溶液用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤(15ml)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(191mg，70％)，是黄色-橙色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)7.70(d，j 2.0hz，1h)，7.61-7.52(m，1h)，7.48(d，j 8.1hz，1h)，7.40(d，j 7.1hz，1h)，7.01(d，j 2.0hz，1h)，4.76(q，j 7.1hz，2h)，4.07(s，2h)，1.40(t，j 7.1hz，3h)。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 314和316，rt 2.07分钟。
[0589]
中间体5
[0590]
2-环辛基亚基-2-甲酰胺基乙酸甲酯
[0591]
在大约-65℃在氮下将叔丁醇钾的thf(1m，48ml，48mmol)溶液滴加至异氰基乙酸甲酯(4.0ml，41.8mmol)的无水thf(40ml)溶液。在搅拌5分钟之后，在-70℃缓慢加入环辛酮(5g，39.62mmol)的无水thf(20ml)溶液。在-70℃搅拌反应混合物30分钟，然后除去冷却浴和在氮下在搅拌下让混合物温热至20℃保持60小时。所得深红色溶液用水(100ml)淬灭和在20℃搅拌1小时。残余物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50ml)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和减压浓缩。所得粗制粘稠橙色油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-90％)，提供标题化合物(5.37g，58％)，是橙色粘稠油状物，其在放置后固化。主要旋转异构体：δ
h
(500mhz，dmso-d6)9.31(s，1h)，8.01(d，j 1.5hz，1h)，3.60(s，3h)，2.52-2.47(m，2h)，2.31-2.23(m，2h)，1.74-1.60(m，4h)，1.50-1.31(m，6h)。hplc-ms(方法5)：mna+m/z 248，rt 1.63分钟。
[0592]
中间体6
[0593]
2-环辛基-2-甲酰胺基乙酸甲酯
[0594]
在0℃在氮下将镁屑(3.15g，129.60mmol)仔细地加至搅拌的中间体5(2.91g，12.95mmol)的无水甲醇(65ml)溶液。在0℃搅拌悬浮液1小时，然后在2小时内温热至20℃。在20℃继续搅拌浑浊的悬浮液16小时。加入额外部分镁屑(1g，41.14mmol)，在氮下在20℃搅拌悬浮液3.5小时。仔细减压浓缩混合物。残余物悬浮于乙酸乙酯(100ml)和水(200ml)，然后冷却至0℃。仔细加入盐酸水溶液(1m，100ml)然后仔细加入浓盐酸(ph 5)帮助固体溶解。分离有机相，然后将含水悬浮液用浓盐酸(ph 4)处理，物质用乙酸乙酯(100ml)萃取。含
水悬浮液用浓盐酸(ph 2)处理，物质用乙酸乙酯(100ml)萃取。含水悬浮液进一步用浓盐酸(ph 1)处理，物质用乙酸乙酯(100ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50ml)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和减压浓缩。所得粗制橙色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-80％)，提供标题化合物(1.53g，48％)，是橙色粘稠油状物。主要旋转异构体：δ
h
(500mhz，dmso-d6)8.46(d，j 8.5hz，1h)，8.06(s，1h)，4.29(dd，j 8.6，6.1hz，1h)，3.64(s，3h)，2.04-1.93(m，1h)，1.73-1.19(m，14h)。hplc-ms(方法4)：mh+m/z 228，rt 3.94分钟。
[0595]
中间体7
[0596]
2-氨基-2-环辛基乙酸甲酯盐酸盐
[0597]
在0℃在氮下将乙酰氯(1.9ml，26.72mmol)仔细加入搅拌的中间体6(1.54g，6.77mmol)的甲醇(68ml)溶液。在搅拌5分钟之后，溶液在50℃加热2小时，然后真空浓缩挥发物。所得粗制橙色粉末从二乙醚(40ml)研磨和过滤收集固体，用二乙醚(2x20ml)洗涤。固体在50℃在真空中干燥6小时，提供标题化合物(1.43g，81％)，是黄褐色粉末。δ
h
(500mhz，dmso-d6)8.61(br s，3h)，3.86(d，j 4.4hz，1h)，3.73(s，3h)，2.19-2.09(m，1h)，1.68-1.37(m，13h)，1.32-1.20(m，1h)。hplc-ms(方法3)：mh+m/z 200，rt 0.75和0.86分钟。
[0598]
中间体8
[0599]
2-环辛基-2-(3-甲基异噁唑-4-甲酰胺基)乙酸甲酯
[0600]
在0℃向3-甲基异噁唑-4-羧酸(12.9g，66.1mmol)的无水dmf(100ml)溶液加入dipea(54.9g，424.6mmol)，edc.hcl(19.5g，101.9mmol)和hobt(13.8g，101.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体7(20.0g，84.9mmol)和在r.t.搅拌反应混合物48小时。将反应混合物倾至冰冷水(500ml)中，和用乙酸乙酯(2x400ml)萃取。分开有机层，然后用冰冷水(2x100ml)和1n hcl(2x50ml)洗涤。有机层在无水na2so4上干燥，然后过滤和真空蒸发。粗制残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用15％etoac/己烷作洗脱溶剂，提供标题化合物(7.9g，41.3％)，是淡黄色粘稠油状物。lc-ms(方法10)：mh+m/z 309，rt 5.5分钟。
[0601]
中间体9
[0602]
2-环辛基-2-(3-甲基异噁唑-4-甲酰胺基)乙酸锂
[0603]
在室温向中间体8(11.01g，35.7mmol)的thf(90ml)溶液加水(30ml)和一水合氢氧化锂(2.25g，53.6mmol)。搅拌反应混合物16小时，然后减压蒸发。向残余物加入二乙醚(50ml)。搅拌混合物10分钟，然后过滤。所得固体用二乙醚(50ml)和戊烷(50ml)洗涤，然后减压干燥，提供标题化合物(9.51g，91％)，是米白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)9.69(s，1h)，8.21(s，1h)，4.11(dd，j 8.0，4.0hz，1h)，2.35(s，3h)，2.05(br s，1h)，1.65-1.35(m，14h)。lc-ms(方法12)：mh+m/z 295，rt 5.4分钟。
[0604]
中间体10
[0605]
反式-(4-甲基环己基)甲醇
[0606]
在约1小时内向反式-4-甲基环己烷羧酸(68.5g，0.481mol)的thf(550ml)冷(-5℃至-20℃)溶液缓慢加入氢化铝锂(2.4m thf溶液，200ml，0.48mol)。在-20℃搅拌混合物1.5小时，然后温热至环境温度。混合物在冰盐浴中再冷却，随后缓慢且仔细地加入水(16ml)，氢氧化钠水溶液(15wt％，16ml)，和水(40ml)。搅拌所得粘稠混合物10分钟，然后加入二乙醚(500ml)。所得悬浮液过滤通过硅藻土垫。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(63.5g，
100％)，是透明无色流动性油状物。δ
h
(500mhz，cdcl3)3.44(d，j 6.3hz，2h)，1.79-1.69(m，4h)，1.47-1.23(m，3h)，1.04-0.89(m，4h)，0.88(d，j 6.6hz，3h)。
[0607]
中间体11
[0608]
反式-4-甲基环己烷甲醛
[0609]
向中间体10(30.31g，0.229mol)的dcm(250ml)、dipea(122ml，1.15mol)和dmso(81.4ml，0.688mol)冷(-10℃至-5℃)溶液分批加入固体吡啶-三氧化硫复合物(73g，0.458mol)，保持内部温度低于20℃。在环境温度搅拌反应混合物16小时，然后又用柠檬酸水溶液(1m，200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机层过滤通过分相滤纸。减压除去溶剂，提供标题化合物(34.9g，100％)，是淡黄色油状物。δ
h
(250mhz，cdcl3)9.61(d，j 1.6hz，1h)，2.28-2.03(m，1h)，1.95(m，2h)，1.80(m，2h)，1.56-1.14(m，3h)，1.07-0.80(m，5h，包括δ0.90(d，j 6.5hz)的me信号)。
[0610]
中间体12
[0611]
(s)-4-甲基-n-[(1e)-(反式-4-甲基环己基)甲亚基]苯亚磺酰胺
[0612]
向中间体11(34.9g，229mmol)和(s)-4-甲基苯-亚磺酰胺(35.6g，229mmol)的dcm(1.2l)溶液加入乙醇钛(iv)(85-90％纯度，174.5g，160ml)。所得溶液在回流下加热2小时。反应混合物冷却至环境温度，然后缓慢加水(300ml)。所得粘稠糊状物过滤通过硅藻土垫，然后用dcm(300ml)和水(300ml)冲洗。两相分开。dcm相在无水硫酸钠上干燥和过滤，然后蒸发溶剂，提供标题化合物(55.7g，78％)，是黄色油状物，其在放置后部分固化。δ
h
(250mhz，cdcl3)8.11(d，j 4.9hz，1h)，7.70-7.49(m，2h)，7.29(m，2h)，2.40(s，2h)，2.38-2.24(m，1h)，2.06-1.66(m，4h)，1.53-1.16(m，4h)，1.07-0.91(m，2h)，0.89(d，j 6.5hz，3h)。
[0613]
中间体13
[0614]
n-[(s)-氰基(反式-4-甲基环己基)甲基]-(s)-4-甲基苯亚磺酰胺
[0615]
在-78℃向氰化二乙基铝(1m甲苯溶液，103ml，103mmol)的thf(400ml)溶液加入无水异丙醇(5.3ml，69mmol)。在-78℃搅拌混合物30-60分钟，然后在-78℃在约45分钟内通过导管加入中间体12(90％纯度，20.2g，69mmol)的thf(800ml)溶液。让混合物温热至室温，然后搅拌过夜。混合物在冰水浴中冷却，然后加入饱和氯化铵水溶液(300ml)；产生一些气体且内部温度增加至约30℃。在1小时之后，混合物过滤通过硅藻土垫，然后用水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗涤垫。分开有机层，水层用更多乙酸乙酯洗涤。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和过滤，然后蒸发溶剂。所得淡黄色油状物，其在放置后固化，分散于热庚烷-乙酸乙酯中，然后让其结晶，提供标题化合物(7.78g，38％)，是白色固体。蒸发残余物和通过自动化柱色谱法纯化，提供两种非对映异构体的干净混合物。使该混合物从乙酸乙酯-庚烷重结晶，用第一批料中的一些进行种晶，提供又一批料的标题化合物(4.05g，20％)。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.61(d，j 8.3hz，2h)，7.36(d，j 8.2hz，3h)，4.50(d，j 7.8hz，1h)，3.95(dd，j 7.9，5.8hz，1h)，2.43(s，3h)，2.25-1.78(m，3h)，1.44-0.91(m，5h)，0.89(d，j 6.5hz，3h)。
[0616]
中间体14
[0617]
[(s)-氰基(反式-4-甲基环己基)甲基]氯化铵
[0618]
向搅拌的中间体13(6.6g，22.73mmol)的无水甲醇(130ml)溶液在2分钟内逐滴加入4m氯化氢/1,4-二噁烷(60ml)，此时已发生放热达到26℃。外部冷却反应混合物，在3分钟
内加入4m氯化氢(60ml)/1,4-二噁烷。在5分钟之后，塞上烧瓶和在环境温度搅拌反应混合物2小时。真空浓缩挥发物。加入二乙醚(100ml)，然后将混合物超声和搅拌15分钟。滤出固体和用二乙醚(3x100ml)洗涤，然后在氮气流下干燥，提供标题化合物(4.10g，96％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)9.20(s，3h)，4.50(d，j 5.5hz，1h)，1.92-1.77(m，3h)，1.77-1.67(m，2h)，1.29(ddp，j 11.4，6.8，3.4hz，1h)，1.18-1.01(m，2h)，0.95-0.83(m，5h)。hplc-ms(方法1)：mh
+
m/z 153，rt 0.46分钟(100％)。手性lc(方法8，amylose-2 25cm，80％庚烷-20％2-丙醇，1ml/min)：rt 8.84分钟(s，93％)。
[0619]
中间体15
[0620]
[(s)-羧基(反式-4-甲基环己基)甲基]氯化铵
[0621]
将搅拌的中间体14(4.05g，21.46mmol)在乙酸(17ml)和浓盐酸(85ml)混合物中的溶液加热至外部温度130℃(105℃内部温度)。在3小时之后，加入又一部分浓盐酸(25ml)，随后再过2小时加入又一部分(25ml)。加热反应混合物1小时，然后冷却。过滤沉淀的固体和用叔丁基甲基醚冲洗，然后在真空中干燥，提供标题化合物(3.04g，68％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)8.35(s，3h)，3.69(d，j 4.2hz，1h)，1.82-1.65(m，4h)，1.64-1.54(m，1h)，1.32-1.18(m，2h)，1.15-1.02(m，1h)，0.93-0.80(m，5h)。hplc-ms(方法3)：mh+m/z 172，rt 0.63分钟。
[0622]
中间体16
[0623]
4-(4-溴-2-甲基苯基)氧杂环己烷-4-腈
[0624]
在0℃将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的thf溶液(1m，19.5ml，19.5mmol)滴加至2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(3.75g，17.85mmol)的thf(90ml)溶液。在搅拌0.5小时之后，除去冷却浴和在20℃搅拌反应混合物0.5小时。滴加1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(2.8ml，19.67mmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的thf溶液(1m，19.5ml，19.5mmol)。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后用饱和氯化铵水溶液(25ml)淬灭和用水(25ml)稀释。水层用etoac(3x50ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50ml)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得褐色油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-25％)的梯度，提供标题化合物(2.3g，45％)，是黄色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.47-7.36(m，2h)，7.16(d，j 8.4hz，1h)，4.16-4.06(m，2h)，4.06-3.91(m，2h)，2.65(s，3h)，2.33-2.21(m，2h)，2.17-1.99(m，2h)。hplc-ms(方法9)：[m+水]+m/z297和299，rt 1.80分钟。
[0625]
中间体17
[0626]
5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-2-酮
[0627]
在-78℃将二异丙基氨基锂的thf/庚烷/乙基苯溶液(2m，6ml，12.0mmol)滴加至中间体16(2.3g，8.05mmol)的thf(80ml)溶液。在-78℃搅拌反应混合物3小时，然后用盐酸水溶液(2m，20ml)淬灭和在20℃搅拌25分钟。水层用dcm(2x50ml)萃取。经合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得淡褐色固体通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(2.1g，88％)，是淡褐色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.56-7.43(m，2h)，7.24-7.18(m，1h)，4.18-4.01(m，2h)，3.98-3.82(m，2h)，3.60(s，2h)，2.00-1.82(m，2h)，1.82-1.67(m，2h)。hplc-ms(方法9)：mh+m/z 281和283，rt 1.73分钟。
[0628]
中间体18
[0629]
5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-2-醇
[0630]
在0℃将硼氢化钠(0.262g，6.94mmol)分批加至中间体17(0.65g，2.31mmol)的meoh(10ml)溶液。让反应混合物缓慢温热至r.t.，然后在r.t.搅拌18小时。真空浓缩溶剂。残余物在dcm(25ml)与水(10ml)间分配。水层用dcm(25ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(10ml)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(0.67g，99％)，是粘稠的黄色油状物，其放置后固化。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.46-7.33(m，2h)，7.21-7.10(m，1h)，4.64-4.51(m，1h)，4.05-3.88(m，2h)，3.86-3.69(m，2h)，3.40-3.26(m，1h)，2.86(dd，j 16.9，1.6hz，1h)，2.12-1.89(m，2h)，1.78-1.64(m，1h)，1.53-1.41(m，1h)。hplc-ms(方法9)：mh+m/z 283和285，rt 1.60分钟。
[0631]
中间体19
[0632]
5-溴螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]
[0633]
将对-甲苯磺酰氯(0.38ml，2.02mmol)分批加至中间体18(470mg，1.62mmol)和吡啶(0.2ml，2.43mmol)的thf(15ml)溶液。在r.t.搅拌反应混合物2.5小时。滴加叔丁醇钾的thf溶液(1m，5.7ml，5.7mmol)。在20℃搅拌混合物20小时，然后冷却至0℃和用盐水(20ml)淬灭。水层用dcm(2x50ml)萃取。经合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得膏状固体通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-25％)的梯度，提供标题化合物(413mg，95％)，是米白色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.48(d，j 1.7hz，1h)，7.37(dd，j 8.0，1.7hz，1h)，7.25(d，j 8.0hz，1h)，7.01(d，j 5.7hz，1h)，6.75(d，j 5.7hz，1h)，4.17-4.03(m，2h)，3.87-3.70(m，2h)，2.27-2.10(m，2h)，1.36-1.25(m，2h)。
[0634]
中间体20
[0635]
n-(螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0636]
向管中加入中间体19(413mg，1.56mmol)，氨基甲酸叔丁酯(365mg，3.12mmol)和碳酸铯(863mg，2.64mmol)。试剂悬浮于甲苯(4.4ml)中。向反应混合物加入乙酸钯(ii)(10.5mg，46.72μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)-联苯-2-基]膦(44.6mg，93.46μmol)。反应混合物用氮吹扫和超声5分钟。将管密封和在90℃加热18小时。反应混合物用水(20ml)淬灭，然后用etoac(40ml)萃取和过滤。分层。水层用etoac(40ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20ml)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得黄色固体通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(480mg，95％)，是米白色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.53-7.45(m，1h)，7.33-7.24(m，1h)，7.09(dd，j 8.1，2.0hz，1h)，6.96(d，j 5.7hz，1h)，6.75(d，j 5.7hz，1h)，6.50(s，1h)，4.17-4.01(m，2h)，3.89-3.68(m，2h)，2.27-2.06(m，2h)，1.55(s，9h)，1.36-1.25(m，2h)。hplc-ms(方法9)：mh+m/z 302，rt 1.82分钟。
[0637]
中间体21
[0638]
螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-胺
[0639]
将三氟乙酸(1.6ml，20.91mmol)加至中间体20(0.48g，1.48mmol)的dcm(10ml)溶液。在20℃搅拌反应混合物3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)淬灭和在20℃搅拌15分钟。分层，水层用dcm(2x20ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(0.29g，95％)，是褐色固
体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.17(d，j 7.9hz，1h)，6.93(d，j 5.7hz，1h)，6.75-6.65(m，2h)，6.58(dd，j 7.9，2.2hz，1h)，4.15-4.02(m，2h)，3.85-3.72(m，2h)，2.22-2.06(m，2h)，1.37-1.27(m，2h)。hplc-ms(方法9)：mh+m/z 202，rt 1.45分钟。
[0640]
中间体22
[0641]
螺[茚满-1,4'-四氢吡喃]-5-胺
[0642]
将10％钯/碳(50％润湿，90mg，0.04mmol)加至中间体21(90mg，0.42mmol)的乙醇(2ml)溶液。将反应混合物置于氢气氛下和在20℃搅拌18小时。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，滤饼用乙醇(2x5ml)冲洗。真空浓缩溶剂，提供标题化合物(103mg，定量)，是褐色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.17-7.07(m，1h)，7.07-6.87(m，2h)，4.04-3.89(m，2h)，3.73-3.55(m，2h)，2.97-2.80(m，2h)，2.20-2.06(m，2h)，2.06-1.84(m，3h)，1.52-1.37(m，3h)。hplc-ms(方法3)：mh+m/z 204，rt 0.71分钟。
[0643]
中间体23
[0644]
5-溴-2-氟螺[茚-1,4'-四氢吡喃]
[0645]
在0℃将二乙基氨基硫三氟化物(1.8ml，13.62mmol)加至中间体17(750mg，2.67mmol)的dcm(7.5ml)溶液。让反应混合物温热，然后在20℃搅拌18小时。反应混合物冷却至0℃和用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)缓慢猝灭。让混合物温热至20℃，然后用dcm(25ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。所得橙色油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-25％)的梯度。所得淡橙色固体溶于thf(4ml)，和在0℃滴加二(三甲基-甲硅烷基)氨基锂的thf溶液(1m，0.57ml，0.57mmol)。让反应混合物在1小时内缓慢温热至20℃，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)淬灭。水层用dcm(2x10ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(10ml)和过滤通过疏水筛板。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(150mg，定量)，是褐色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.29(d，j 1.7hz，1h)，7.24(dd，j 8.0，1.8hz，1h)，7.19-7.14(m，1h)，5.90(s，1h)，3.96-3.87(m，4h)，1.94-1.81(m，2h)，1.77-1.64(m，2h)。
[0646]
中间体24
[0647]
n-(2-氟螺[茚-1,4'-四氢吡喃]-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0648]
向管中加入中间体23(182mg，0.64mmol)，氨基甲酸叔丁酯(150mg，1.28mmol)和碳酸铯(355mg，1.09mmol)。试剂悬浮于甲苯(2ml)。向反应混合物加入乙酸钯(ii)(4.32mg，19.23μmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)-联苯-2-基]膦(18.34mg，38.46μmol)。混合物用氮吹扫和超声5分钟。将管密封，和在90℃加热混合物3小时。冷却之后，反应混合物在水(10ml)与etoac(20ml)间分配，然后过滤。分开水层和用etoac(20ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(10ml)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得褐色固体通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(155mg，73％)，是淡褐色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.35-7.29(m，1h)，7.24-7.20(m，1h)，6.93(dd，j 8.2，2.1hz，1h)，6.37(s，1h)，5.90(s，1h)，3.98-3.87(m，4h)，1.90-1.78(m，2h)，1.77-1.67(m，2h)，1.45(s，9h)。hplc-ms(方法9)：mh+m/z 320，rt 1.88分钟。
[0649]
中间体25
[0650]
2-氟螺[茚-1,4'-四氢吡喃]-5-胺
[0651]
将三氟乙酸(0.5ml，6.45mmol)加至中间体24(155mg，0.47mmol)的dcm(7.5ml)溶
液。在20℃搅拌反应混合物2.5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭和在20℃搅拌15分钟。分层。水层用dcm(2x15ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，然后过滤通过疏水筛板。真空浓缩有机滤液，提供标题化合物(110mg，100％)，是褐色固体。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.10(d，j 8.0hz，1h)，6.52(d，j 2.2hz，1h)，6.41(dd，j 8.0，2.2hz，1h)，5.83(s，1h)，3.96-3.86(m，4h)，3.58(br s，2h)，1.82-1.71(m，4h)。hplc-ms(方法9)：mh+m/z 220，rt 1.52分钟。
[0652]
中间体26
[0653]
6-溴螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0654]
将二碳酸二叔丁酯(1.22g，5.59mmol)加至搅拌的6-溴螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃](1g，3.73mmol)和碳酸氢钠(1.10g，13.1mmol)的thf(20ml)悬浮液。在20℃搅拌反应混合物72小时。过滤除去固体，和真空浓缩反应混合物。残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(1.35g，98％)，是黄色油状物。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.85(d，j 230.4hz，1h)，7.11(dd，j 8.0，1.8hz，1h)，6.98(d，j 8.0hz，1h)，3.98(dd，j 11.8，3.8hz，2h)，3.90(s，2h)，3.54(td，j 12.3，1.9hz，2h)，1.95(td，j 13.3，4.7hz，2h)，1.64-1.55(m，11h)。hplc-ms(方法3)：[m+2h-t
bu]+m/z 312，314，rt 1.36分钟。
[0655]
中间体27
[0656]
6-氨基螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0657]
将中间体26(1.27g，3.46mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(158mg，0.17mmol)和(2-联苯基)二环己基膦(145mg，0.41mmol)在无水thf(12.7ml)中的混合物用氮吹扫2分钟。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的thf溶液(1m，3.8ml，3.8mmol)。在65℃在氮下搅拌反应混合物18小时，然后冷却至20℃。加入氟化四丁基铵的thf溶液(1m，10.4ml，10.4mmol)。搅拌混合物0.5小时，用etoac(40ml)稀释，和用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(468mg，44％)，是黄色胶状物。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.33(s，1h)，6.93(d，j 8.0hz，1h)，6.34(dd，j 8.0，2.1hz，1h)，3.99(dd，j 12.0，3.5hz，2h)，3.87(s，2h)，3.67(s，2h)，3.56(td，j 12.2，1.9hz，2h)，1.96(td，j 13.4，4.6hz，2h)，1.59-1.53(m，11h)。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 305，rt 1.65分钟。
[0658]
中间体28
[0659]
6-({2-环辛基-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酰基}氨基)螺-[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0660]
将edc.hcl(42.3mg，0.22mmol)加至搅拌的中间体9(65mg，0.22mmol)的无水dcm(0.5ml)溶液。在20℃搅拌反应混合物0.5小时，然后加入无水thf(1ml)，中间体27(44mg，0.14mmol)和乙酸(0.12ml，2.17mmol)。在60℃在氮下搅拌反应混合物1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(5ml)中和。水相用etoac(3x20ml)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(15ml)，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-100％)的梯度，提供标题化合物(51mg 58％)，是米白色固体。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 581.3，rt 2.10分钟。
[0661]
中间体29
[0662]
(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(反式-4-甲基环己基)乙酸
[0663]
将氯甲酸苄酯(3.44ml，24.07mmol)加至中间体15(1g，4.81mmol)溶于1m氢氧化钠水溶液(10ml)和1,4-二噁烷(10ml)中的溶液。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后真空浓缩。含水残余物用盐酸(1m)酸化至ph 2和用氯仿(2x50ml)萃取。合并有机萃取物和真空浓缩，然后通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(461mg，31％)，是米白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)7.89(d，j 7.9hz，1h)，7.40-7.28(m，5h)，5.06(s，2h)，4.06(t，j 7.1hz，1h)，1.79-1.51(m，5h)，1.31-1.07(m，3h)，0.92-0.77(m，5h)。
[0664]
中间体30
[0665]
6-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(反式-4-甲基环己基)乙酰基]-氨基}螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0666]
将hatu(299.8mg，0.79mmol)加至中间体27(200mg，0.66mmol)和中间体29(334mg，0.99mmol)的无水dcm(3.5ml)和dipea(0.23ml，1.38mmol)溶液。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后用水稀释(10ml)和用dcm(3x20ml)萃取。合并有机萃取物和过滤通过疏水筛板，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-50％)的梯度，提供标题化合物(393mg，97％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)9.96(s，1h)，7.99(s，1h)，7.48-7.11(m，8h)，5.02(s，2h)，3.98(t，j 8.1hz，1h)，3.85(d，j 15.8hz，4h)，3.44(t，j 11.6hz，2h)，1.88-1.70(m，3h)，1.69-1.44(m，15h)，1.20-1.12(m，2h)，1.07-0.96(m，1h)，0.87-0.81(m，5h)。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 592.2，rt 2.17分钟。
[0667]
中间体31
[0668]
6-{[(2s)-2-氨基-2-(反式-4-甲基环己基)乙酰基]氨基}螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0669]
将10％钯炭(50％润湿，424mg，199μmol)加至搅拌的中间体30(393mg，0.66mmol)在thf(15ml)和乙醇(15ml)混合物中的悬浮液。反应混合物置于氢气氛下和在20℃搅拌18小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，用meoh(2x15ml)冲洗滤饼。真空浓缩滤液，提供标题化合物(234mg，77％)，是无色胶状物。δ
h
(500mhz，dmso-d6)9.74(s，1h)，8.00(s，1h)，7.46-6.97(m，2h)，3.87-3.79(m，4h)，3.44(t，j 11.6hz，2h)，3.17(s，2h)，3.11-3.04(m，1h)，1.87-1.62(m，6h)，1.55-1.46(m，12h)，1.28-1.15(m，2h)，1.06-0.95(m，1h)，0.91-0.76(m，5h)。hplc-ms(方法3)：mh+m/z 458.1，rt 1.14分钟。
[0670]
中间体32
[0671]
6-({(2s)-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]-2-(反式-4-甲基环己基)-乙酰基}氨基)螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0672]
将hatu(291mg，0.76mmol)加至中间体31(200mg，0.44mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(91.9mg，0.66mmol)的无水dcm(9ml)和dipea(433μl，2.62mmol)溶液。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后用水(15ml)稀释和用dcm(3x30ml)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(15ml)，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-100％)的梯度，提供标题化合物(211mg，77％)，是黄色胶状物。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.85(s，1h)，7.50(d，j 2.0hz，3h)，7.11(d，j 8.2hz，1h)，6.67(d，j 8.3hz，1h)，6.60(d，j 1.9hz，1h)，4.61(q，j 7.2hz，2h)，4.43(t，j 7.6hz，1h)，4.09-3.83
(m，4h)，3.57(t，j 11.4hz，2h)，2.03-1.95(m，2h)，1.94-1.82(m，3h)，1.80-1.72(m，2h)，1.58(s，9h)，1.46(t，j 7.2hz，3h)，1.33(s，2h)，1.20-1.09(m，2h)，1.02-0.93(m，1h)，0.90(t，j 5.6hz，5h)。hplc-ms(方法3)：mh+m/z 580.2，rt 2.10分钟。
[0673]
中间体33
[0674]
2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯
[0675]
在0℃向氢化钠(1.80g，74.9mmol)的1,4-二噁烷(50ml)溶液加入丙二酸二乙酯(12.0g，74.9mmol)。在r.t.搅拌反应混合物1小时。加入cubr(10.7g，74.9mmol)和1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(5.74g，24.7mmol)。在r.t.搅拌反应混合物1小时，然后在回流下加热12小时。反应混合物倾至水中(150ml)，然后过滤通过c盐垫。滤液用etoac(2x100ml)萃取。分离有机层和用盐水洗涤(100ml)，然后在无水na2so4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(0至10％etoac/己烷)，提供标题化合物(6.00g，78％)，是黄色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.18(t，j 7.09hz，6h)，3.92(s，3h)，4.17(q，j 7.34hz，4h)，5.12(s，1h)，7.50(d，j 8.31hz，1h)，7.82(d，j 1.96hz，1h)，7.88(dd，j 8.31，1.96hz，1h)。hplc-ms(方法6)：mh-m/z 310.1，rt 2.01分钟。
[0676]
中间体34
[0677]
2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸乙酯
[0678]
向中间体33(1.00g，3.21mmol)的dmso(7ml)和水(0.1ml)溶液加入licl(0.15g，3.53mmol)。反应混合物在微波辐射下在140℃加热1小时，然后用水(100ml)稀释和用etoac(3x100ml)萃取。分离有机层，用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过快速色谱法在二氧化硅上纯化(0-20％丙酮/己烷)，提供标题化合物(0.17g，65％)，是黄色油状物。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.17(t，j 7.20hz，3h)，3.74(s，2h)，3.89(s，3h)，4.08(q，j 7.34hz，2h)，7.51(d，j 8.31hz，1h)，7.76(d，j 1.96hz，1h)，7.83(dd，j 8.07，2.20hz，1h)。
[0679]
中间体35
[0680]
4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸乙酯
[0681]
在0℃向中间体34(2.60g，10.9mmol)的dmf(20ml)溶液加入氢化钠(1.04g，21.7mmol)。在r.t.搅拌反应混合物30分钟，然后加入1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(5.31g，16.3mmol)。反应混合物在80℃加热16小时，然后倾至冰中和用etoac(3x100ml)萃取。分开经合并的有机层，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和真空浓缩。粗制残余物通过快速色谱法在二氧化硅上纯化(0-20％etoac/己烷)，提供标题化合物(2.00g，60％)，是黄色油状物。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.06(t，j 7.09hz，3h)，1.95-2.02(m，2h)，2.17-2.22(m，2h)，3.64-3.71(m，2h)，3.72-3.80(m，2h)，3.85(s，3h)，4.05(q，j 6.85hz，2h)，7.66(d，j 8.80hz，1h)，7.75(s，1h)，7.83-7.88(m，1h)。
[0682]
中间体36
[0683]
4-(2-羟基-4-硝基苯基)四氢-2h-吡喃-4-羧酸
[0684]
在0℃向中间体35(1.00g，3.23mmol)加入1m的bbr3的dcm溶液(12.9ml，12.9mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2小时，然后用水(50ml)淬灭和用dcm(3x50ml)萃取。分离有机层，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后真空浓缩。残余物溶于thf:水(5:1，30ml)，然后加入lioh.h2o(0.41g，9.70mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2小时和真空浓缩。残余物溶
于水(5ml)和用dcm(3x30ml)萃取。水层用hcl(2n水溶液)酸化至ph 2，然后用etoac(3x30ml)萃取。分离有机层，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和真空浓缩，提供标题化合物(0.60g，59％)，是米白色固体，其不加进一步纯化地使用。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.98-2.08(m，2h)，2.21-2.26(m，2h)，3.61-3.69(m，2h)，3.72-3.80(m，2h)，7.53(d，j 8.31hz，1h)，7.59(d，j 2.45hz，1h)，7.67(dd，j 8.80，2.45hz，1h)，10.68(br s，1h)，12.25(br s，1h)。hplc-ms(方法6)：mh-m/z 266.0，rt 1.43分钟。
[0685]
中间体37
[0686]
6-硝基-2',3',5',6'-四氢-2h-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]-2-酮
[0687]
向中间体36(0.50g，1.87mmol)的thf(10ml)溶液加入edc.hcl(0.72g，3.74mmol)，随后加入dipea(0.98ml，5.61mmol)。在r.t.搅拌反应混合物16小时，然后用水(15ml)淬灭和用etoac(3x25ml)萃取。分离经合并的有机层和在无水na2so4上干燥，然后真空浓缩，提供标题化合物(0.25g，54％)，是褐色液体，其不加进一步纯化地使用。δ
h
(400mhz，dmso-d6)2.08-2.17(m，1h)，2.20-2.30(m，1h)，2.54-2.58(m，1h)，2.61-2.72(m，1h)，4.13-4.24(m，1h)，4.43-4.57(m，3h)，7.43(d，j 8.31hz，1h)，7.62(d，j 1.96hz，1h)，7.75(dd，j 8.31，2.45hz，1h)。
[0688]
中间体38
[0689]
6-氨基-2',3',5',6'-四氢-2h-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]-2-酮
[0690]
向中间体37(0.23g，0.92mmol)的甲醇(15ml)溶液加入pd/c(0.02g，0.19mmol)。在r.t.在氢压力下搅拌反应混合物2小时，然后过滤通过c盐垫。真空浓缩滤液，提供标题化合物(0.12g，59％)，是无色浆液，其不加进一步纯化地使用。hplc-ms(方法6)：mh+m/z 220.0，rt 1.51分钟。
[0691]
中间体39
[0692]
2-[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]-5-硝基酚
[0693]
在0℃在惰性条件下向纯中间体36(0.60g，2.25mmol)加入硼烷二甲基硫醚复合物的thf溶液(2m，9.00ml，18.0mmol)。在r.t.搅拌反应混合物16小时，然后用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭和用etoac(3x100ml)萃取。经合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和真空浓缩，提供标题化合物(0.55g，97％)，是米白色固体，其不加进一步纯化地使用。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.85-1.92(m，2h)，2.25-2.29(m，2h)3.35-3.42(m，2h)，3.67-3.69(m，2h)，3.72(d，j 5.38hz，2h)，4.58(t，j 5.38hz，1h)，7.39(d，j 9.29hz，1h)，7.61-7.65(m，2h)，10.49(s，1h)。hplc-ms(方法2)：mh-m/z 251.9，rt 1.47分钟。
[0694]
中间体40
[0695]
6-硝基螺[2h-苯并呋喃-3,4'-四氢吡喃]
[0696]
向中间体39(0.70g，2.76mmol)的甲苯(15ml)溶液加入氰基甲基三丁基正膦(1.33g，5.53mmol)。反应混合物在100℃加热3小时，然后真空浓缩。粗制残余物通过快速色谱法在二氧化硅上纯化(0-10％etoac/己烷)，提供标题化合物(0.50g，77％)，是米白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.60-1.65(m，2h)，1.91-1.99(m，2h)，3.39-3.49(m，2h)，3.83-3.89(m，2h)，4.66(s，2h)7.54-7.59(m，2h)，7.79(dd，j 8.31，1.96hz，1h)。
[0697]
中间体41
[0698]
螺[2h-苯并呋喃-3,4'-四氢吡喃]-6-胺
[0699]
向中间体40(0.50g，2.13mmol)的甲醇(10ml)溶液加入sncl2.2h2o(1.44g，6.38mmol)。在r.t.搅拌反应混合物16小时，然后用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭和用etoac(2x100ml)萃取。真空浓缩经合并的有机层。粗制残余物通过快速色谱法在二氧化硅上纯化(0-20％etoac/己烷)，和进行sfc纯化(方法8，用chiralpak ic 250x30mm，5μm柱，用0.1％nh3/甲醇/co2洗脱，流速80.0ml/分)，提供标题化合物(0.165g，38％)，是米白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.45-1.49(m，2h)，1.73-1.81(m，2h)，3.34-3.44(m，2h)，3.77-3.85(m，2h)，4.33(s，2h)，4.95(s，2h)，5.98(d，j 1.75hz，1h)，6.06(dd，j 7.89，1.75hz，1h)，6.83(d，j 7.89hz，1h)。hplc-ms(方法2)：mh+m/z 206.0，rt 1.48分钟。
[0700]
中间体42
[0701]
6-溴-4-氟-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
[0702]
将二碳酸二叔丁酯(853.88mg，3.91mmol)/thf(8ml)滴加至搅拌的6-溴-4-氟吲哚啉-2-酮(900mg，3.91mmol)和nahco3(1.15g，13.69mmol)的thf(10ml)悬浮液。在50℃搅拌加热反应混合物4.5小时，然后过滤除去固体和真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-20％)的梯度，提供标题化合物(1.04g，80％)，是黄色固体。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.86(s，1h)，7.07(dd，j 7.9，1.5hz，1h)，3.60(s，2h)，1.64(s，9h)。hplc-ms(es+)(方法14)：mh+m/z 328.2，330.0，rt 2.05分钟。
[0703]
中间体43
[0704]
6-溴-4-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0705]
将搅拌的中间体42(0.8g，2.42mmol)和1-碘-2-(2-碘-乙氧基)乙烷(0.38ml，2.67mmol)的无水dmf(16ml)溶液冷却至-15℃和用氮吹扫5分钟，然后加入碳酸铯(3.16g，9.69mmol)。搅拌反应混合物2小时，温热至20℃。加水(30ml)，水层用叔丁基甲基醚(3x30ml)萃取。经合并的有机层用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。所得粗制物质通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-15％)的梯度，提供标题化合物(927.9mg，86％)，是黄色固体。δ
h
(500mhz，cdcl3)7.90(d，j 1.3hz，1h)，7.06(dd，j 9.1，1.6hz，1h)，4.26(t，j 11.8hz，2h)，3.89(dd，j 11.9，3.6hz，2h)，2.45-2.33(m，2h)，1.75-1.69(m，2h)，1.65(s，9h)。hplc-ms(es+)(方法14)：[m+h-boc]+m/z 300.0，302.0，rt 2.11分钟。
[0706]
中间体44
[0707]
6-溴-4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
[0708]
在r.t.在2分钟内向搅拌的中间体43(10.0g，25mmol)的无水dcm(100ml)溶液分批加入三氟乙酸(18.56ml，250mmol)。再搅拌反应混合物1小时。真空除去挥发物，提供油状物，其经放置结晶。加入二乙醚(50ml)，超声混合物直至产生细结晶固体。过滤收集固体和用庚烷(2x50ml)洗涤，然后干燥。固体在etoac(～200ml)、饱和nahco3水溶液(～100ml)和2m氢氧化钠水溶液(20ml)的混合物中研磨10分钟。过滤收集固体，用水(2x50ml)，etoac(2x25ml)和庚烷(50ml)冲洗滤饼。在真空中干燥残余物，提供标题化合物(6.72g，90％)，是米白色固体。δ
h
(250mhz，dmso-d6)7.08(dd，j 9.6，1.6hz，1h)，6.86(d，j 1.6hz，1h)，4.07(t，j 10.6hz，2h)，3.74(dt，j 11.3，3.7hz，2h)，2.03(ddd，j 15.0，10.7，4.6hz，2h)，1.75-1.64(m，2h)。δ
f
(235mhz，dmso-d6)-117.19。hplc-ms(es+)(方法15)：mh+m/z 300，rt 1.73分
钟。
[0709]
中间体45
[0710]
6-溴-4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]
[0711]
在r.t.向搅拌的中间体44(7.30g，24.3mmol)的无水thf(140ml)悬浮液加入1m硼烷/thf(85ml，85.0mmol)。在加入之后，反应混合物在回流下加热1小时，然后冷却至r.t.和用meoh(40ml)缓慢猝灭。再继续搅拌10分钟，然后真空浓缩混合物。所得黄色残余物在etoac(400ml)与饱和nahco3水溶液(100ml)间分配。收集有机层，用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供标题化合物(6.80g，98％)，是白色固体。δ
h
(250mhz，dmso-d6)6.48(dd，j 9.6，1.6hz，1h)，6.43(d，j 1.6hz，1h)，6.24(s，1h)，3.79(dd，j 11.6，4.3hz，2h)，3.52(d，j 1.5hz，2h)，3.40(t，j 12.0hz，2h)，2.04(td，j 13.0，4.8hz，2h)，1.61-1.51(m，2h)。δ
f
(235mhz，dmso-d6)-121.83。hplc-ms(es+)(方法6)：mh+m/z 286，rt 2.73分钟。
[0712]
中间体46
[0713]
6-溴-4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0714]
向搅拌的中间体45(6.80g，23.8mmol)的无水thf(120ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯(15.56g，71.3mmol)，随后叔丁醇(5.0ml，52.3mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.29g，2.38mmol)。反应混合物在50℃加热16小时。加入第二等分试样的二碳酸二叔丁酯(5.19g，23.8mmol)和叔丁醇(5.0ml，52.3mmol)，在50℃继续搅拌2小时。加入第三等分试样的二碳酸二叔丁酯(5.19g，23.8mmol)，在60℃再继续搅拌3小时。反应混合物冷却至r.t.，真空浓缩溶剂。黄色残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用5-20％叔丁基甲基醚/庚烷的梯度，提供标题化合物(8.34g，91％)，是白色固体。δ
h
(250mhz，dmso-d6)7.67(s，1h)，7.08(dd，j 9.7，1.6hz，1h)，3.95(s，2h)，3.83(dd，j 11.9，4.2hz，2h)，3.41(t，j 12.3hz，2h)，2.07(td，j 13.0，4.6hz，2h)，1.61(d，j 13.3hz，2h)，1.52(s，9h)。δ
f
(235mhz，dmso-d6)-119.85。hplc-ms(es+)(方法6)：[m-t
bu]+m/z 330，rt 3.64分钟。
[0715]
中间体47
[0716]
6-氨基-4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0717]
向搅拌的中间体46(7.3g，18.71mmol)的无水thf(124ml)溶液加入1m的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的thf溶液(22.45ml，22.45mmol)。反应混合物通过氮气鼓泡5分钟脱气，然后加入pd2(dba)3(0.857g，0.94mmol)和(2-联苯基)二环己基膦(0.79g，2.25mmol)。在65℃搅拌反应混合物4.5小时，然后冷却至r.t.。加入1m的氟化四丁基铵的thf溶液(58.4ml，58.4mmol)。混合物在r.t.搅拌25分钟，然后过滤通过硅藻土垫。滤液用etoac(400ml)稀释。有机相用水(150ml)和盐水(2x100ml)洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用5-100％叔丁基甲基醚/庚烷的梯度。除去溶剂，然后残余物在环己烷(20ml)中研磨，过滤和在真空中干燥，提供标题化合物(3.74g，62％)，是米白色固体。δ
h
(250mhz，dmso-d6)6.83(s，1h)，5.90(dd，j 12.9，1.7hz，1h)，5.33(s，2h)，3.82(s，2h)，3.80(dd，j 11.2，4.1hz，2h)，3.37(t，j 12.1hz，2h)，2.04(td，j 13.0，4.5hz，2h)，1.50(s，9h)，1.49-1.42(m，2h)。δ
f
(235mhz，dmso-d6)-123.48。hplc-ms(es+)(方法6)：mh+m/z 323，rt 2.68分钟。
[0718]
中间体48
4-甲基环己基)乙酰基]氨基}-4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-1-羧酸叔丁酯
[0732]
向搅拌的中间体49(48mg，0.099mmol)的dcm(2ml)溶液加入3-{[二甲基(氧代)-λ
6-硫亚基]氨基}苯甲酸(23mg，0.11mmol)，hatu(52mg，0.13mmol)和三乙胺(43μl，0.31mmol)。在r.t.搅拌反应混合物4小时，然后用dcm(6ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(6ml)洗涤。真空浓缩有机层。粗制物质通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-100％etoac/异己烷的梯度，提供标题化合物(53mg，80％)，是白色固体。hplc-ms(es+)(方法6)：mh+m/z 671.2，rt 1.48分钟。
[0733]
中间体53
[0734]
6-{(2s)-2-[(1-乙基-1h-吡唑-5-基)甲酰胺基]-2-(反式-4-甲基-环己基)乙酰氨基}-4-氟-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-1-羧酸叔丁酯
[0735]
向搅拌的1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸(47mg，0.34mmol)和hatu(127mg，0.34mmol)的dcm(2ml)溶液加入dipea(95μl，0.54mmol)。在r.t.搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体49(146mg，0.26mmol)。在r.t.搅拌反应混合物18小时，然后用dcm(10ml)稀释并用饱和nahco3水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤。有机层过滤通过疏水ptfe筛板，和真空浓缩。深黄色残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-75％叔丁基甲基醚/庚烷的梯度，提供标题化合物(140mg，84％)，是黄色油状物。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.79-7.63(m，1h)，7.61-7.51(m，1h)，7.47(d，j 2.0hz，1h)，6.67-6.59(m，1h)，6.58(d，j 2.1hz，1h)，4.58(q，j 7.1hz，2h)，4.45-4.33(m，1h)，4.03-3.94(m，2h)，3.91(s，2h)，3.59-3.42(m，2h)，2.47-2.28(m，2h)，1.85-1.71(m，4h)，1.58(s，9h)，1.51(s，1h)，1.43(t，j 7.2hz，3h)，1.37-1.22(m，3h)，1.17-0.94(m，4h)，0.89-0.86(m，3h)。hplc-ms(es+)(方法3)：mh+m/z 598，rt 1.40分钟。
[0736]
中间体54
[0737]
(2s)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(反式-4-甲基环己基)乙酸
[0738]
向搅拌的中间体15(25.1g，120.8mmol)的水(350ml)悬浮液加入碳酸钠(55g，0.52mol)，随后二碳酸二叔丁酯(39.6g，181mmol)/1,4-二噁烷(500ml)。在r.t.机械搅拌反应混合物4小时。真空除去挥发物，然后冷却悬浮液和仔细加入1n盐酸以实现ph为1。混合物用etoac(3x250ml)萃取。合并有机层，又用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，然后过滤通过分相纸和真空浓缩。所得固体在庚烷(500ml)中研磨，过滤，然后用庚烷(2x100ml)洗涤，炉干，提供标题化合物(28.8g，87％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)12.40(s，1h)，6.89(d，j 8.5hz，1h)，3.81-3.74(m，1h)，1.69-1.53(m，5h)，1.37(s，9h)，1.28-1.19(m，1h)，1.09(dp，j 22.9，12.6，11.6hz，2h)，0.91-0.76(m，5h)。hplc-ms(es+)(方法1)：mh+m/z 271，rt 3.34分钟。手性sfc(方法8，chiralpak as-h 25cm，10％甲醇-90％co2，4ml/分)：rt 2.61分钟(100％)。[α]
20
28.3
°
(c 3.202，氯仿)。
[0739]
中间体55
[0740]
n-{(s)-[(反式-4-甲基环己基)(螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-基)氨基甲酰基]-甲基}氨基甲酸叔丁酯
[0741]
在r.t.向搅拌的中间体54(166mg，0.61mmol)、中间体21(129mg，0.64mmol)和hatu(279mg，0.73mmol)的dcm(2ml)溶液加入dipea(0.21ml，1.28mmol)。在r.t.搅拌反应混合物3天，然后用dcm(10ml)稀释和用水洗涤(5ml)。用疏水ptfe筛板分离有机相，和真空浓缩。所得橙色沫状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-75％叔丁基甲基醚/庚烷的梯度，
提供标题化合物(293mg，96％)，是乳白色沫状物。δ
h
(250mhz，cdcl3)7.85(s，1h)，7.65(d，j 1.6hz，1h)，7.33(d，j 7.9hz，1h)，7.28-7.23(m，1h)，6.98(d，j 5.7hz，1h)，6.76(d，j 5.7hz，1h)，5.22-5.00(m，1h)，4.17-4.04(m，2h)，4.03-3.94(m，1h)，3.88-3.70(m，2h)，2.28-2.08(m，2h)，1.95-1.68(m，5h)，1.48(s，9h)，1.34-1.26(m，3h)，1.20-0.94(m，4h)，0.90(d，j 6.4hz，3h)。hplc-ms(es+)(方法3)：mh+m/z 455，rt 1.35分钟。
[0742]
中间体56
[0743]
(2s)-2-氨基-2-(反式-4-甲基环己基)-n-(螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-基)乙酰胺
[0744]
在r.t.将三氟乙酸(0.7ml，9.2mmol)加至搅拌的中间体55(293mg，0.61mmol)的dcm(5ml)溶液。搅拌反应混合物22小时，然后用饱和nahco3水溶液(15ml)淬灭。加入dcm(10ml)，和用疏水ptfe筛板分相。水相用dcm(2x10ml)萃取。经合并的有机相用饱和nahco3水溶液(10ml)处理，然后用疏水ptfe筛板分离和真空浓缩，提供标题化合物(233mg，99％)，是黄色油状物。δ
h
(250mhz，dmso-d6)9.44(s，1h)，7.74-7.63(m，1h)，7.43-7.29(m，2h)，7.12(d，j 5.6hz，1h)，6.80(d，j 5.6hz，1h)，5.76(s，2h)，4.04-3.85(m，2h)，3.83-3.61(m，2h)，3.10(d，j 5.4hz，1h)，2.12-2.00(m，2h)，1.79-1.41(m，6h)，1.29-0.92(m，6h)，0.85(d，j 6.5hz，3h)。hplc-ms(es+)(方法3)：mh+m/z 355，rt 0.99分钟。
[0745]
中间体57
[0746]
2-[(6-氯吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基(三甲基)硅烷
[0747]
将6-氯-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶(15g，98.30mmol)溶于无水dmf(200ml)，然后在0℃加入氢化钠(60％矿物油分散液，4.7g，120mmol)。溶液在0℃搅拌1小时，然后加入2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基甲基氯(22ml，117.83mmol)。在r.t.搅拌反应混合物18小时，然后用etoac(100ml)稀释和用水洗涤(30ml)。分开的有机层用硫酸钠干燥，和真空浓缩。所得粗制油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-100％etoac/庚烷的梯度，提供标题化合物(27g，97％)，是白色固体。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 283.0，rt 1.21分钟。
[0748]
中间体58
[0749]
6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-3h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
[0750]
向搅拌的中间体57(27g，95.47mmol)的1,4-二噁烷(400ml)溶液分批加入吡啶鎓三溴化物(135g，379.90mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2小时，然后用水稀释(400ml)和用etoac(2x400ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(3x500ml)，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。所得粗制6-氯-3,3-二溴-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(56.5g)不加进一步纯化地使用。
[0751]
向冷却至0℃的搅拌的粗制6-氯-3,3-二溴-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮的thf(500ml)溶液加入锌粉(63g，943.89mmol)，随后滴加饱和氯化铵水溶液(160ml)。反应混合物温热至r.t.和搅拌30分钟，然后过滤通过c盐，用etoac(100ml)稀释和用盐水洗涤(3x100ml)。真空浓缩经合并的有机层。所得粗制油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-50％etoac/异己烷的梯度，提供标题化合物(10.5g)，是黄色油状物。水层过滤通过c盐和真空浓缩，然后通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-50％etoac/异己烷的梯度，提供额外的标题化合物(1.9g)，是黄色油状物(合并量12.4g，43.5％)。δ
h
(300mhz，dmso-d6)8.17(d，j 0.8hz，1h)，7.23(d，j 0.7hz，1h)，5.10
(s，2h)，3.75(d，j 0.8hz，2h)，3.63-3.47(m，2h)，1.18(t，j 7.1hz，1h)，0.95-0.80(m，1h)，-0.06(d，j 3.4hz，9h)。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 299.0，rt 1.12分钟。
[0752]
中间体59
[0753]
6-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢-吡喃]-2-酮
[0754]
向冷却至0℃的搅拌的中间体58(4.3g，14mmol)的无水dmf(100ml)溶液加入碳酸铯(14g，42.92mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后在0℃滴加1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(4.3ml，29.00mmol)。在r.t.搅拌反应混合物18小时，然后真空除去溶剂。褐色残余物溶于etoac(100ml)，用盐水洗涤(3x30ml)。分离的有机层用硫酸钠干燥，和真空浓缩。所得粗制油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-100％etoac/异己烷的梯度，提供标题化合物(3.6g，68％)，是红色油状物。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 369.0，rt 1.20分钟。
[0755]
中间体60
[0756]
6-氯螺[吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-2-酮
[0757]
向搅拌的中间体59(4.6g，12mmol)的dcm(50ml)溶液加入三氟乙酸(20ml，264.50mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩。将残余物溶于etoac(100ml)和用饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤两次。真空浓缩有机层。粗制黄色固体溶于乙腈(30ml)，加入氨水溶液(5ml，60.6mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。残余物溶于etoac(100ml)和用水(20ml)洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥，然后过滤和真空浓缩，提供标题化合物(2.4g，81％)，是黄色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)11.10(s，1h)，8.56(s，1h)，7.32(s，1h)，4.01(ddd，j 16.3，7.1，3.8hz，2h)，3.84(ddt，j 11.6，7.5，3.4hz，2h)，1.79(dddd，j 26.6，16.6，9.7，4.2hz，4h)。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 239.0，rt 0.87分钟。
[0758]
中间体61
[0759]
6-氯螺[1,2-二氢吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]
[0760]
将中间体60(1.7g，7.10mmol)溶于硼烷-thf复合物的thf(60ml)溶液和在70℃加热2小时。溶液冷却至r.t.，然后加入甲醇(20ml)。反应混合物在回流温度下加热2小时，然后真空浓缩。过滤所得固体，真空干燥，提供标题化合物(1.23g，75％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)7.79(s，1h)，6.89(s，1h)，6.34(s，1h)，3.81(ddd，j 11.9，4.4，2.5hz，2h)，3.55(d，j 1.1hz，2h)，3.45(td，j 11.8，2.3hz，2h)，1.83(ddd，j 13.4，11.7，4.6hz，2h)，1.56(dq，j 13.3，2.4hz，2h)。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 225.0，rt 0.97分钟。
[0761]
中间体62
[0762]
2-[(6-氯螺[2h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-1-基)甲氧基]乙基-(三甲基)硅烷
[0763]
将中间体61(1.23g，5.47mmol)溶于无水dmf(15ml)和加入dipea(1.9ml，11.00mmol)，随后2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.22ml，6.55mmol)。在r.t.搅拌反应混合物18小时，然后用etoac(50ml)稀释和用盐水(10ml)洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩，然后通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-100％etoac/异己烷的梯度，提供标题化合物(1.4g，72％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)7.90(s，1h)，6.72(s，1h)，4.75(s，2h)，3.83(ddd，j 12.0，4.6，2.3hz，2h)，3.67(s，2h)，3.60-3.40(m，4h)，1.93-1.71
(m，2h)，1.55(dd，j 13.4，2.1hz，2h)，0.95-0.77(m，2h)，-0.03(s，9h)。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 356.0，rt 1.61分钟。
[0764]
中间体63
[0765]
1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺[2h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢-吡喃]-6-胺
[0766]
将中间体62(1.4g，3.90mmol)溶于thf(20ml)和加入pd2(dba)3(190mg，0.20mmol)和(2-联苯基)二环己基膦(170mg，0.47mmol)，随后在r.t.加入1m的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的thf(4.7ml，4.70mmol)溶液。所得深褐色溶液在70℃加热5小时，然后真空浓缩。粗制油状物用etoac(50ml)稀释和用盐水(20ml)洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩，提供标题化合物(1.6g，80％纯度)，是褐色固体。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 336.0，rt 0.96分钟。
[0767]
中间体64
[0768]
n-[(1s)-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代-2-({1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[2h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-氨基甲酸苄酯
[0769]
将中间体63(80％纯度，450mg，1.34mmol)溶于dmf(6ml)，和加入中间体29(514mg，1.68mmol)，hatu(683mg，1.74mmol)和dipea(1ml，5.75mmol)。在r.t.搅拌反应混合物1小时，然后用etoac(100ml)稀释和用盐水(20ml)洗涤。分离的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-100％etoac/异己烷的梯度，提供标题化合物(640mg，77％)，是褐色油状物。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 623.0，rt 1.49分钟。
[0770]
中间体65
[0771]
(2s)-2-氨基-2-(反式-4-甲基环己基)-n-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]螺-[2h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}乙酰胺
[0772]
将中间体64(640mg，1.3mmol)溶于乙醇(20ml)和thf(20ml)，加入钯/碳(10％质量，500mg)。排空烧瓶，然后用氢气填充和在r.t.搅拌2小时。反应混合物过滤通过c盐，和用甲醇(20ml)洗涤。真空浓缩有机层，提供标题化合物(700mg)，是粗制褐色油状物，其不加进一步纯化地使用。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 489.0，rt 1.40分钟。
[0773]
中间体66
[0774]
2-乙基-n-[(1s)-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代-2-({1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基]螺[2h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基}氨基)乙基]-吡唑-3-甲酰胺
[0775]
将中间体65(500mg，1.02mmol)溶于dcm(3ml)和加入1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸(225mg，1.52mmol)和hatu(521mg，1.32mmol)，随后是dipea(0.7ml，4.00mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2小时，然后用盐水洗涤(3ml)。真空浓缩分离的有机层。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用0-100％etoac/异己烷的梯度，提供标题化合物(83mg，13％)，是褐色油状物。hplc-ms(es+)(方法5)：mh+m/z 611.0，rt 1.74分钟。
[0776]
实施例1
[0777][0778]
2-环辛基-2-[(3-甲基异噁唑-4-基)甲酰胺基]-n-(螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-基)-乙酰胺
[0779]
向管中加入edc.hcl(70mg，0.37mmol)和中间体9(108mg，0.37mmol)/dcm(1.5ml)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。用氮流除去溶剂，然后加入中间体21(50mg，0.24mmol)/thf(1.5ml)，随后乙酸(0.21ml，3.65mmol)。将管密封，反应混合物在60℃加热1小时。冷却之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭。水层用etoac(2x20ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得橙色油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，使用etoac/庚烷梯度(0-50％)。所得淡橙色固体与dcm(3ml)研磨和过滤，然后用dcm洗涤，在冻干后提供标题化合物(34mg，26％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，cd3od)9.02(s，1h)，7.51-7.47(m，1h)，7.28-7.23(m，2h)，6.97(d，j 5.7hz，1h)，6.67(d，j 5.7hz，1h)，4.42(d，j 8.3hz，1h)，3.99-3.90(m，2h)，3.77-3.65(m，2h)，2.34(s，3h)，2.17-2.01(m，3h)，1.75-1.64(m，3h)，1.63-1.51(m，4h)，1.50-1.35(m，7h)，1.18-1.11(m，2h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 478，rt 3.94分钟。
[0780]
实施例2
[0781][0782]
2-(5-氯二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-亚基)-2-[(1-乙基-1h-吡唑-5-基)-甲酰胺基]-n-(螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-基)乙酰胺
[0783]
向管中加入中间体4(20mg，0.06mmol)和中间体21(15mg，0.07mmol)/thf(1ml)，随后乙酸(48.70μl，0.84mmol)。将管密封，反应混合物在60℃加热3小时。冷却之后，真空浓缩反应混合物。所得橙色沫状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，用etoac/庚烷(0-75％)的梯度，在冻干之后提供标题化合物(27mg，84％)，是米白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)10.15(s，1h)，10.11(s，1h)，7.77(d，j 1.7hz，1h)，7.55(d，j 1.9hz，1h)，7.52-7.47(m，1h)，7.41(d，j 8.1hz，1h)，7.40-7.35(m，1h)，7.34-7.27(m，2h)，7.18-7.10(m，2h)，6.83(d，j5.6hz，1h)，4.52(q，j 7.1hz，2h)，4.02-3.88(m，4h)，3.80-3.66(m，2h)，2.12-2.04(m，2h)，1.30(t，j 7.1hz，3h)，1.20-1.11(m，2h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 515和517，rt 3.51分钟。
[0784]
实施例3
[0785][0786]
n-[1-环辛基-2-氧代-2-(螺[茚满-1,4'-四氢吡喃]-5-基氨基)乙基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
[0787]
向管中加入edc.hcl(70.3mg，0.37mmol)和中间体9(108mg，0.37mmol)/dcm(1.5ml)。在20℃搅拌反应混合物1.5小时。用氮流除去溶剂，然后加入中间体22(59mg，0.24mmol)/thf(1.5ml)，随后乙酸(0.21ml，3.65mmol)。将管密封，反应混合物在60℃加热45分钟。冷却至r.t.之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭。水层用etoac(2x20ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得橙色油状物通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，使用etoac/庚烷梯度(0-60％)。所得淡黄色固体通过与dcm研磨进一步纯化，然后过滤和用dcm洗涤，在冻干之后提供标题化合物(44mg，34％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)10.11(s，1h)，9.43(s，1h)，8.45(d，j 8.7hz，1h)，7.55-7.50(m，1h)，7.40-7.36(m，1h)，7.15(d，j 8.2hz，1h)，4.47(t，j 8.7hz，1h)，3.88-3.78(m，2h)，3.58-3.46(m，2h)，2.84(t，j 7.3hz，2h)，2.38(s，3h)，2.14-2.02(m，3h)，1.85-1.77(m，2h)，1.73-1.61(m，3h)，1.59-1.45(m，7h)，1.44-1.31(m，6h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 480，rt 4.03分钟。
[0788]
实施例4
[0789][0790]
n-{1-环辛基-2-[(2-氟螺[茚-1,4'-四氢吡喃]-5-基)氨基]-2-氧代-乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
[0791]
向管中加入edc.hcl(70mg，0.37mmol)和中间体9(108mg，0.37mmol)/dcm(1.5ml)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时。用氮流除去溶剂，然后加入中间体25(50mg，0.21mmol)/thf(1.5ml)，随后乙酸(0.18ml，3.16mmol)。将管密封，反应混合物在60℃加热1小时。冷却之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭。水层用etoac(2x20ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得淡褐色固体通过快速柱色谱法在二氧化硅上分离，使用etoac/庚烷梯度(0-100％)。所得米白色固体与dcm(3ml)研磨，然后过滤和用dcm洗涤，在冻干之后提供标题化合物(41mg，38％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，cd3od)9.14(s，1h)，7.55(d，j 1.9hz，1h)，7.45(d，j 8.2hz，1h)，7.35(dd，j 8.2，2.0hz，1h)，6.10(s，1h)，4.53(d，j 8.3hz，1h)，4.08-4.02(m，2h)，4.01-3.94(m，2h)，2.46(s，3h)，2.26-2.17(m，1h)，1.97-1.88(m，2h)，1.85-1.75(m，5h)，1.74-1.56(m，8h)，1.55-1.50(m，3h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 496，rt 4.06分钟。
[0792]
实施例5
[0793][0794]
n-[1-环辛基-2-氧代-2-(螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基氨基)乙基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
[0795]
在20℃将三氟乙酸(1ml，12.28mmol)加至中间体28(51mg，0.09mmol)的dcm(2ml)溶液。在20℃搅拌反应混合物1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭和用dcm(3x20ml)萃取。合并有机萃取物，过滤通过疏水过滤片和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-100％)的梯度、随后甲醇/叔丁基甲基醚(0-20％)的梯度，在冻干之后提供标题化合物(14mg，37％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，cdcl3)8.68(s，1h)，7.63(s，1h)，6.96-6.90(m，2h)，6.60(dd，j 7.9，1.9hz，1h)，6.57(d，j 8.7hz，1h)，4.37(t，j 8.1hz，1h)，3.92-3.84(m，2h)，3.84-3.64(m，1h)，3.50-3.41(m，4h)，2.43(s，3h)，2.13-2.03(m，1h)，1.91-1.80(m，2h)，1.72-1.52(m，7h)，1.44-1.27(m，9h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z481.3，rt 2.96分钟。
[0796]
实施例6
[0797][0798]
2-乙基-n-[(1s)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-2-(螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基氨基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
[0799]
在20℃将三氟乙酸(3.81ml，46.75mmol)加至中间体32(211mg，0.33mmol)的dcm(7.5ml)溶液。在20℃搅拌反应混合物1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭和用dcm(3x30ml)萃取。合并有机萃取物，过滤通过疏水过滤片和真空浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，使用甲醇/叔丁基甲基醚梯度(0-20％)。所得不纯的物质通过制备型hplc(方法13)进一步纯化，合并有关级分和用etoac(3x50ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤(20ml)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和真空浓缩。所得粉色固体溶于dcm(2ml)和乙醇(2ml)。该溶液用盐酸(水溶液，12m，1ml)处理和在20℃搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭和用dcm(3x20ml)萃取。合并有机萃取物和过滤通过疏水筛板，然后真空浓缩和冻干，提供标题化合物(95mg，71％)，是米白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)9.98(s，1h)，8.44(d，j 8.2hz，1h)，7.47(d，j 2.0hz，1h)，7.12(s，1h)，7.06-6.99(m，2h)，6.93-6.83(m，1h)，4.46(q，j 7.1hz，2h)，4.34(t，j 8.6hz，1h)，3.82(d，j 10.1hz，2h)，3.49-3.43(m，4h)，1.88-1.64(m，6h)，1.57(d，j 12.8hz，1h)，1.50(d，j 12.7hz，2h)，1.33-1.23(m，4h)，1.23-1.13(m，1h)，1.08-0.96(m，1h)，0.93-0.79(m，5h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 480.2，rt 2.84分钟。
[0800]
实施例7
[0801][0802]
n-{1-环辛基-2-氧代-2-[(2-氧代-2',3',5',6'-四氢-2h-螺[苯并呋喃-3,4'-吡喃]-6-基)氨基]乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
[0803]
在0℃向中间体38(0.12g，0.55mmol)和中间体9(0.16g，0.55mmol)的dcm(10ml)溶液加入丙基膦酸酐(50％etoac溶液)(0.24ml，0.82mmol)，随后加入三乙胺(0.24ml，1.64mmol)。在r.t.搅拌反应混合物16小时，然后用dcm(20ml)稀释和用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。分开有机层，在无水na2so4上干燥和减压浓缩。粗制残余物通过制备型hplc(方法7)纯化，提供标题化合物(0.015g，6％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.36-1.59(m，12h)，1.62-1.73(m，2h)，1.85-1.88(m，4h)，2.06-2.14(m，1h)，2.37(s，3h)，3.80-3.87(m，2h)，3.88-3.98(m，2h)，4.47(t，j 8.56hz，1h)，7.34(dd，j 8.31，1.47hz，1h)，7.58(d，j 8.31hz，1h)，7.66(d，j 1.96hz，1h)，8.52(d，j 8.80hz，1h)，9.43(s，1h)，10.46(s，1h)。hplc-ms(方法5)：mh+m/z 494.0，rt 3.10分钟。
[0804]
实施例8
[0805][0806]
n-[1-环辛基-2-氧代-2-(螺[2h-苯并呋喃-3,4'-四氢吡喃]-6-基氨基)乙基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
[0807]
向中间体41(0.05g，0.24mmol)的thf(2ml)溶液加入中间体9(0.08g，0.27mmol)，随后加入丙基膦酸酐(50％etoac溶液)(0.72ml，2.44mmol)。反应混合物在60℃加热12小时，然后真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(15％etoac/己烷)，随后进行sfc纯化(方法8，用二氧化硅-2-乙基吡啶250x30mm，5μm柱，用0.1％nh3/甲醇/co2洗脱，流速80.0ml/分)，提供标题化合物(0.04g，34％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)1.33-1.35(m，3h)，1.42-1.45(m，3h)，1.49-1.53(m，5h)，1.60-1.64(m，3h)，1.78-1.85(m，2h)，2.02-2.05(m，1h)，2.33(s，3h)，3.35-3.41(m，2h)，3.80(d，j 11.3hz，2h)，4.37-4.46(m，3h)，7.01(d，j 7.9hz，1h)，7.13(d，j 7.9hz，1h)7.17(d，j 1.0hz，1h)，8.44(d，j 8.9hz，1h)，9.40(s，1h)，10.15(s，1h)(2h被溶剂峰掩蔽)。hplc-ms(方法11)：mh+m/z 482.0，rt 2.99分钟。
[0808]
实施例9
[0809][0810]
3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-n-{(1s)-2-[(4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢-吡喃]-6-基)氨基]-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代乙基}苯甲酰胺
[0811]
向搅拌的中间体49(38mg，0.077mmol)的dcm(1.5ml)溶液加入3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)苯甲酸(21mg，0.088mmol)，hatu(45mg，0.12mmol)和三乙胺(32μl，0.23mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2小时，然后用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。真空浓缩分离的有机相。所得粗制物质再溶于dcm(1ml)，加入三氟乙酸(146μl，1.91mmol)。在r.t.搅拌反应混合物6小时，然后用dcm(10ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭。经由疏水ptfe筛板分相。真空浓缩有机层。所得粗制物质通过制备型hplc(方法21)纯化，提供标题化合物(19mg，41％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)10.04(s，1h)，8.53(d，j 8.1hz，1h)，7.66(dt，j 7.7，1.3hz，1h)，7.63-7.61(m，1h)，7.46(t，j 7.9hz，1h)，7.39(ddd，j 8.2，2.4，1.1hz，1h)，6.67(dd，j 12.5，1.6hz，1h)，6.62(d，j 1.6hz，1h)，6.00(s，1h)，4.35(t，j 8.6hz，1h)，3.85-3.74(m，4h)，3.53(t，j 7.4hz，2h)，3.46(d，j 1.8hz，2h)，3.40(t，j 12.1hz，2h)，2.42(p，j 6.9hz，2h)，2.10-1.99(m，2h)，1.90-1.73(m，2h)，1.72-1.64(m，2h)，1.59-1.49(m，3h)，1.35-1.25(m，1h)，1.22-1.12(m，1h)，1.09-0.96(m，1h)，0.93-0.77(m，5h)。uplc-ms(方法17)：mh+m/z 599.4，rt 2.01分钟。
[0812]
实施例10
[0813][0814]
n-{(1s)-2-[(4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-2-氧代乙基}-3-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
[0815]
向搅拌的中间体49(38mg，0.077mmol)的dcm(1.5ml)溶液加入3-(甲磺酰基甲基)苯甲酸(20mg，0.088mmol)，hatu(41mg，0.11mmol)和三乙胺(32μl，0.23mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2小时，然后用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。真空浓缩分离的有机相。所得粗制物质溶于dcm(1ml)，和加入三氟乙酸(146μl，1.91mmol)。在r.t.搅拌反应混合物6小时，然后用dcm(10ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭。经由疏水ptfe筛板分相。真空浓缩有机层。所得粗制物质通过制备型hplc(方法21)纯化，提供标题化合物(15mg，34％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)10.04(s，1h)，8.50(d，j 8.1hz，1h)，7.96-7.87(m，2h)，7.57(dt，j 7.7，1.5hz，1h)，7.50(t，j 7.6hz，1h)，6.67(dd，j 12.5，1.6hz，1h)，6.62
(d，j 1.6hz，1h)，6.00(s，1h)，4.55(s，2h)，4.37(t，j 8.5hz，1h)，3.79(dd，j11.7，4.3hz，2h)，3.46(d，j 1.8hz，2h)，3.40(t，j 12.1hz，2h)，2.93(s，3h)，2.11-1.97(m，2h)，1.92-1.74(m，2h)，1.72-1.64(m，2h)，1.60-1.49(m，3h)，1.28(s，1h)，1.22-1.11(m，1h)，1.09-0.97(m，1h)，0.93-0.79(m，5h)。uplc-ms(方法17)：mh+m/z 572.2，rt 1.90分钟。
[0816]
实施例11
[0817][0818]
n-{(1s)-2-[(4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-2-氧代乙基}-3-(甲烷磺酰氨基)苯甲酰胺
[0819]
向搅拌的中间体50(54mg，0.074mmol)的dcm(1.5ml)溶液加入三氟乙酸(170μl，2.22mmol)。在r.t.搅拌反应混合物2.5小时，然后用dcm(6ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(6ml)淬灭。真空浓缩分离的有机层。粗制物质通过制备型hplc(方法7)纯化，提供标题化合物(21mg，47％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)10.03(s，1h)，9.87(s，1h)，8.46(d，j 8.2hz，1h)，7.68-7.60(m，2h)，7.46-7.34(m，2h)，6.70-6.60(m，2h)，6.00(s，1h)，4.34(t，j 8.5hz，1h)，3.80(dd，j 11.3，4.1hz，2h)，3.47(s，2h)，3.41(t，j 12.1hz，2h)，3.00(s，3h)，2.11-2.00(m，2h)，1.91-1.74(m，2h)，1.73-1.64(m，2h)，1.54(d，j 12.9hz，3h)，1.34-1.25(m，1h)，1.18(qd，j 12.8，2.8hz，1h)，1.10-0.97(m，1h)，0.94-0.78(m，5h)。uplc-ms(方法17)：mh+m/z573.0，rt 1.63分钟。
[0820]
实施例12
[0821][0822]
4-乙基-n-{(1s)-2-[(4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代乙基}-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0823]
向搅拌的中间体51(25mg，0.036mmol)的dcm(0.7ml)溶液加入三氟乙酸(210μl，2.7mmol)。在r.t.搅拌反应混合物20小时，然后用dcm(6ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(6ml)淬灭。真空浓缩分离的有机层。粗制物质通过制备型hplc(方法7)纯化，提供标题化合物(8mg，44％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)10.08(s，1h)，9.12(d，j 8.2hz，1h)，6.67-6.58(m，2h)，6.02(s，1h)，4.39(t，j 8.2hz，1h)，3.84-3.74(m，2h)，3.50-3.44(m，2h)，3.40(t，j 12.1hz，2h)，2.88(q，j 7.5hz，2h)，2.11-1.98(m，2h)，1.84-1.72(m，2h)，1.72-1.63(m，2h)，1.61-1.48(m，3h)，1.32-1.26(m，1h)，1.23(t，j 7.5hz，3h)，1.20-1.11(m，1h)，
1.04(qd，j 12.6，12.0，2.8hz，1h)，0.85(t，j 7.0hz，5h)。uplc-ms(方法16)：mh+m/z 500.0，rt 2.67分钟。
[0824]
实施例13
[0825][0826]
3-{[二甲基(氧代)-λ
6-硫亚基]氨基}-n-{(1s)-2-[(4-氟螺[吲哚啉-3,4'-四氢吡喃]-6-基)氨基]-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代乙基}苯甲酰胺
[0827]
向搅拌的中间体52(53mg，0.079mmol)的dcm(1.5ml)溶液加入三氟乙酸(300μl，3.9mmol)。在r.t.搅拌反应混合物7小时，然后用dcm(10ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(6ml)淬灭。真空浓缩分离的有机层。所得粗制物质通过制备型hplc(方法7)纯化，提供标题化合物(13mg，29％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)9.98(s，1h)，8.32(d，j 8.1hz，1h)，7.42-7.36(m，2h)，7.26(t，j 8.0hz，1h)，7.08(ddd，j 7.9，2.2，1.1hz，1h)，6.66(dd，j 12.5，1.6hz，1h)，6.62(d，j 1.6hz，1h)，5.99(s，1h)，4.31(t，j 8.5hz，1h)，3.79(dd，j 11.7，4.2hz，2h)，3.49-3.44(m，2h)，3.40(t，j 12.2hz，2h)，3.22(d，j 1.9hz，6h)，2.10-1.98(m，2h)，1.90-1.74(m，2h)，1.72-1.62(m，2h)，1.53(d，j 12.9hz，3h)，1.34-1.23(m，1h)，1.16(qd，j 12.8，12.3，3.1hz，1h)，1.00(s，1h)，0.93-0.78(m，5h)。uplc-ms(方法16)mh+m/z 571.0，rt 2.11分钟。
[0828]
实施例14
[0829][0830]
(2s)-2-[(1-乙基-1h-吡唑-5-基)甲酰胺基]-n-(4-氟-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-氧杂环己烷]-6-基)-2-(反式-4-甲基环己基)乙酰胺
[0831]
在r.t.将三氟乙酸(1ml，13.46mmol)加至搅拌的中间体53(140.0mg，0.22mmol)的dcm(2ml)溶液。搅拌反应混合物1小时，然后用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭和用dcm(2x10ml)萃取。经合并的有机相过滤通过疏水ptfe筛板，和真空浓缩。残余物通过制备型hplc(方法19)纯化。经合并的级分用饱和nahco3水溶液调节至ph 8，和用dcm(1x50ml，然后2x10ml)萃取。经合并的有机相用饱和nahco3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，提供标题化合物(70mg，65％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)10.01(s，1h)，8.45(d，j 8.1hz，1h)，7.51-7.42(m，1h)，7.04-6.95(m，1h)，6.65(dd，j 12.4，1.5hz，1h)，6.62(d，j 1.6hz，1h)，5.99(s，1h)，4.45(q，j 7.2hz，2h)，4.34-4.25(m，
1h)，3.84-3.74(m，2h)，3.48-3.44(m，2h)，3.43-3.37(m，2h)，2.11-1.97(m，2h)，1.87-1.79(m，1h)，1.79-1.63(m，3h)，1.59-1.49(m，3h)，1.31-1.23(m，4h)，1.20-1.10(m，1h)，1.06-0.96(m，1h)，0.92-0.79(m，5h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 498，rt 3.52分钟。
[0832]
实施例15
[0833][0834]
(2s)-2-{[1-(丙-2-基)-1h-吡唑-5-基]甲酰胺基}-2-(反式-4-甲基环己基)-n-(螺[茚-1,4'-氧杂环己烷]-5-基)乙酰胺
[0835]
在r.t.将dipea(94μl，0.57mmol)加至搅拌的中间体56(70mg，0.19mmol)，1-(丙-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸(44mg，0.28mmol)和hatu(112mg，0.29mmol)的dcm(2.5ml)溶液。在r.t.搅拌反应混合物18小时，然后用水稀释(5ml)和用dcm(3x15ml)萃取。经合并的有机相用疏水ptfe筛板分离，和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用叔丁基甲基醚/庚烷(0-80％)的梯度，提供标题化合物(61mg，65％)，是白色固体。δ
h
(250mhz，dmso-d6)10.12(s，1h)，8.45(d，j 8.2hz，1h)，7.70-7.66(m，1h)，7.50(d，j 1.9hz，1h)，7.43-7.33(m，2h)，7.12(d，j 5.6hz，1h)，6.95(d，j 2.0hz，1h)，6.81(d，j 5.7hz，1h)，5.44-5.34(m，1h)，4.37(t，j 8.5hz，1h)，3.99-3.90(m，2h)，3.77-3.67(m，2h)，2.11-2.01(m，2h)，1.91-1.75(m，2h)，1.74-1.65(m，2h)，1.63-1.56(m，1h)，1.37(d，j 6.6hz，3h)，1.34(d，j 6.6hz，3h)，1.32-1.26(m，1h)，1.25-1.18(m，1h)，1.16-1.10(m，2h)，1.10-1.01(m，1h)，0.92-0.81(m，5h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 491，rt 4.06分钟。
[0836]
实施例16
[0837][0838]
3-{[二甲基(氧代)-λ
6-硫亚基]氨基}-n-[(1s)-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代-2-(螺[茚-1,4'-四氢吡喃]-5-基氨基)乙基]苯甲酰胺
[0839]
将3-{[二甲基(氧代)-λ
6-硫亚基]氨基}苯甲酸(53mg，0.25mmol)加至搅拌的hatu(103mg，0.27mmol)和dipea(0.15ml，0.90mmol)的dcm(2ml)悬浮液。在r.t.搅拌混合物30分钟，然后加入中间体56(80mg，0.23mmol)的dcm(1ml)溶液。在r.t.搅拌反应混合物3天，然后在dcm(20ml)与水(20ml)间分配。分开水层和用dcm(2x20ml)洗涤。经合并的有机相用盐水洗涤(20ml)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法在二氧化
硅上纯化，用meoh/dcm(0-20％)的梯度，然后进行制备型hplc(方法18)，提供标题化合物(65mg，52％)，是白色固体。δ
h
(500mhz，dmso-d6)10.08(s，1h)，8.32(d，j 8.2hz，1h)，7.67(s，1h)，7.43-7.39(m，2h)，7.39-7.35(m，2h)，7.26(t，j 8.0hz，1h)，7.11(d，j 5.6hz，1h)，7.09(ddd，j 8.0，2.1，1.0hz，1h)，6.79(d，j 5.7hz，1h)，4.38(t，j 8.5hz，1h)，3.98-3.89(m，2h)，3.71(td，j 11.6，1.7hz，2h)，3.23(s，3h)，3.22(s，3h)，2.05(td，j 12.9，4.1hz，2h)，1.91-1.85(m，1h)，1.85-1.77(m，1h)，1.73-1.64(m，2h)，1.60(d，j 12.5hz，1h)，1.35-1.25(m，1h)，1.20(qd，j 13.0，3.4hz，1h)，1.13(d，j 12.5hz，2h)，1.04(qd，j 12.6，2.8hz，1h)，0.93-0.87(m，1h)，0.87-0.82(m，4h)。uplc-ms(方法1)：mh+m/z 550，rt 3.46分钟。
[0840]
实施例17
[0841][0842]
2-乙基-n-[(1s)-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代-2-(螺[1,2-二氢吡咯并[3,2-c]-吡啶-3,4'-四氢吡喃]-6-基氨基)乙基]吡唑-3-甲酰胺
[0843]
将中间体66(83mg，0.13mmol)溶于dcm(1ml)，和加入三氟乙酸(0.1ml)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于乙腈(2ml)，加入氨水溶液(0.1ml，1.00mmol)。在r.t.搅拌反应混合物1小时，然后真空浓缩和通过制备型hplc(方法21)纯化，提供标题化合物(4mg，6％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)10.07(s，1h)，8.40(d，j 8.2hz，1h)，7.76(s，1h)，7.48(d，j 2.0hz，1h)，7.22(s，1h)，6.97(d，j 2.0hz，1h)，6.60(d，j 4.9hz，1h)，4.52-4.35(m，3h)，3.81(dt，j 11.6，3.6hz，2h)，3.53-3.39(m，4h)，1.93-1.61(m，7h)，1.61-1.50(m，3h)，1.27(m，5h)，0.92-0.79(m，5h)。hplc-ms(es+)(方法20)：mh+m/z 481.0，rt 2.05分钟。
[0844]
实施例18
[0845][0846]
n-[(1s)-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代-2-(螺[茚-1,4'-四氢吡喃]-5-基氨基)乙基]-1-(四氢吡喃-4-基)吡唑-4-甲酰胺
[0847]
将1-(四氢吡喃-4-基)吡唑-4-羧酸(19mg，0.099mmol)加至中间体56(35mg，0.099mmol)，hatu(46mg，0.12mmol)和dipea(0.07ml，0.39mmol)溶于dcm(2ml)的溶液。在r.t.搅拌反应混合物1小时，然后用dcm(5ml)稀释和用水(1ml)洗涤。用疏水ptfe筛板分离
有机相，和真空浓缩。所得粗制混合物通过制备型hplc(方法22)纯化，提供标题化合物(27mg，51％)，是白色固体。δ
h
(400mhz，dmso-d6)10.13(d，j 4.5hz，1h)，8.40(d，j 4.6hz，1h)，8.07(dd，j 8.6，4.5hz，1h)，7.97(d，j 4.6hz，1h)，7.67(d，j 4.3hz，1h)，7.38(d，j 4.3hz，2h)，7.13(t，j 5.2hz，1h)，6.81(t，j 5.3hz，1h)，4.42(dt，j 10.1，6.0hz，2h)，4.20-3.85(m，4h)，3.83-3.61(m，2h)，2.25-1.82(m，8h)，1.74-1.53(m，4h)，1.35-1.08(m，2h)，1.18-1.09(m，4h)，0.91-0.79(m，5h)。hplc-ms(es+)(方法20)：mh+m/z 533.4，rt 1.99分钟。