专利名称：格隆溴铵手性对映体的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及外消旋药物毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵四种手性对映体的制备及它们对毒蕈碱受体拮抗作用的研究。
背景技术：
格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)为季铵类抗胆碱药,美国药典收载品种,是毒蕈碱型受体(M受体)拮抗剂。M受体拮抗剂又称M受体阻断剂，它能阻断神经节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，竞争性的 拮抗中枢和外周的M受体，通过阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动剂与受体结合而产生拮抗作用。M受体拮抗剂的药理作用主要作用在心脏、眼部、腺体、胃肠道、呼吸道、内脏平滑肌等主要器官。格隆溴铵口服给药后，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动作用，适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症；在手术麻醉前静注或肌注给药，则用于抑制术中腺体分泌，作用可以持续约7小时，国内上市剂型为片剂，商品名叫胃长宁。临床研究表明，本品具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，同时因结构为季铵盐，不能通过血脑屏障，故无中枢性抗胆碱活性。格隆溴铵结构中含有两个手性碳原子，存在两对对映异构体((3R,2' R)/(3S, 2' S)，(3S, 2' R) / (3R, 2' S))，即四个手性对映体，国内外己上市产品均为各对映体的混合物，即为外消旋药物，其结构如(I )所示。
权利要求
1.1.如结构式(II )-(V )所示的格隆溴铵手性对映体
2.如权利要求1所述的格隆溴铵手性对映体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)手性a-环戊基扁桃酸的制备； 以消旋a-环戊基扁桃酸(VI)为原料，采用化学拆分法制备手性a-环戊基扁桃酸； (2)手性甲基吡咯烷-3-醇的制备； 采用手性(L/D)-苹果酸为原料，与苄胺发生环合反应，继而还原、脱苄、烃化，制得(R/S)tV-甲基吡咯烷-3-醇； (3)格隆溴铵手性对映体的制备 米用制得的(R/S) - a -环戍基扁桃酸、(R/S)甲基卩比咯烧-3-醇为原料,经甲酯化、酯交换、季铵化制得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中包括如下步骤 (a)以消旋a-环戊基扁桃酸为原料，以L-酪氨酸甲酯为拆分试剂，采用的手性助剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈，经化学拆分得到(S)-c1-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物粗品，重结晶后得到的(S)-C1-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物； (b)将步骤(a)得到的(S)-C1-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物溶解于水中，然后再加入无机酸调PH值至酸性，抽滤得到白色固体(S)-C1-环戊基扁桃酸； (C)步骤(a)中的拆分母液用无机酸调pH值至酸性，抽滤得固体(R)-C1-环戊基扁桃酸粗品，以R-(+)_a -苯乙胺为拆分试剂进行化学拆分，采用甲苯为手性助剂，经化学拆分得到(R)-a-环戊基扁桃酸-(R)-苯乙胺配合物； (d)将步骤(C)得到的(R)-a-环戊基扁桃酸-(R)-苯乙胺配合物悬浮在乙醚中，无机酸调PH值至酸性，分出有机相，将有机相用碳酸钠水溶液萃取，合并水相，用无机酸调节pH值至酸性，得到白色固体(R)-a -环戊基扁桃酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中消旋a-环戊基扁桃酸(VI)与L-酪氨酸甲酯的比为1: 0.5 5。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(C)中(R)-a-环戊基扁桃酸粗品((R)-a-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物游离产物)与-(+)-a-苯乙胺的比为.1:1 5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中手性中间体(S)/(R)-N-甲基吡咯烷-3-醇通过如下方法制备 以L-苹果酸、苄胺为起始原料，经缩合反应制得(S)-N-苄基-3-羟基丁二酰亚胺，采用硼烷或金属复氢化合物制得(S) -N-苄基吡咯烷-3-醇，采用催化氢化或转移氢化制得(S)-3-羟基吡咯烷，最后采用还原烃化或卤代烷烃化反应制得(S)-N-甲基吡咯烷-3-醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，L/D-苹果酸与苄胺的摩尔配比为1:0. 5 3。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还原烃化反应的试剂为多聚甲醛，(S)/ (R) -3-羟基吡咯烷多聚甲醛=1: (I 15)。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，卤代烷烃化反应的试剂，选自氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，(S) / (R) -3-羟基吡咯烷卤代烷=1: (f 5)。
10.权利要求1所述的格隆溴铵手性对映体制备胆碱能拮抗剂中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种毒蕈碱受体拮抗剂外消旋药物格隆溴铵的(3S,2’S)、(3S,2’R)、(3R,2’R)及(3R,2’S)型四种手性单体的制备方法，以L-酪氨酸甲酯、(R)-α-苯乙胺为拆分试剂，采用化学拆分法对消旋α-环戊基扁桃酸进行拆分，分别制得(S)-α-环戊基扁桃酸、(R)-α-环戊基扁桃酸，酯化反应后分别得到手性中间体(S)/(R)-α-环戊基扁桃酸甲酯。分别以L/D-苹果酸为原料，采用手性合成的途径，经缩合、羰基还原、催化氢化或转移氢化还原脱苄、还原烃化或卤代烷烃化，共四步反应制得另一重要手性中间体(S)/(R)-N-甲基-3-羟基吡咯烷。以上手性中间体再经酯交换、季铵化反应分别制得四种(3S,2’S)、(3S,2’R)、(3R,2’R)及(3R,2’S)型格隆溴铵手性单体。结果表明(3R,2’S)-格隆溴铵具有最强的胆碱能拮抗作用。
文档编号C07D207/12GK103012231SQ20121054187
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者王钝, 于航, 毕璟璐, 陶润红, 毕洪书 申请人:沈阳药科大学, 辽宁药联制药有限公司