含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物的制作方法

本发明涉及含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物。本发明还涉及含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼的口服片剂的制造方法。本发明还涉及含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼的口服片剂的苦味的抑制方法。
背景技术：
：姜黄是以东南亚为中心在全世界的热带、亚热带地区栽培的姜科姜黄属的药用植物。在姜黄的根茎中含有油溶性的姜黄素(黄色色素)、水溶性的甜没药姜黄醇等各种有用成分。另一方面，已知源自姜黄的姜黄素等有用成分在口服时呈现苦味等令人不快的味道。特别是，在不饮用水而在口腔内溶解而服用的速溶性的颗粒、咀嚼而服用的咀嚼片、在口腔内溶解而服用的含片剂等中，可以特别显著地感觉到姜黄等呈现令人不快味道成分的令人不快的味道(专利文献1)。在专利文献1中，为了解决该课题，公开了一种口服用的被覆造粒物，其具备：造粒物，含有呈现令人不快味道的成分以及矫味物质；以及层，被覆该造粒物，并且含有在常温下表现出水难溶性的物质。在专利文献2中记载了，为了掩蔽苦味，在含有具有苦味的药物的口腔崩解片中配合规定量的乳酸钙。在专利文献2中还记载了在乳酸钙等原料中添加羟丙基纤维素水溶液进行造粒而得到压片粉末，对所得到的压片粉末进行压片而制造口腔崩解片。在专利文献3中，作为掩蔽了药物的令人不快的味道的制剂，记载了含有药物、硅酸类以及乳酸钙的粒状固态制剂。在专利文献3中记载了在药物与硅酸钙的混合物中添加混合乳酸钙溶液并进行造粒而得到粒状固态制剂。在专利文献4中，作为掩蔽了药物的令人不快的味道的制剂，记载了将药物以及规定量的低取代羟丙基纤维素进行湿式造粒而得到的口服制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2012-87064号公报专利文献2：日本特开2008-94837号公报专利文献3：日本特开平7-126188号公报专利文献4：日本特开2004-189756号公报技术实现要素：发明要解决的问题如专利文献1所记载的那样，含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物存在摄取时在口腔内强烈地感觉到源自姜黄的成分的苦味这样的课题。因此，本发明的目的在于，在含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物中，抑制摄取时的苦味。另外，在所述组合物为在口腔内咀嚼的口服片剂(咀嚼片)的情况下，要求在摄取时能够在口腔内容易地咬碎。因此，本发明的目的在于，在含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼的口服片剂中，抑制苦味，并且赋予能够在口腔内容易地咬碎的物理性质。用于解决问题的方案本发明人等发现，在含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物中，通过配合颗粒状的乳酸钙，能够抑制源自姜黄的成分的苦味。另外还发现，在含有源自姜黄的成分的咀嚼片中，通过配合颗粒状的乳酸钙，可以赋予能够在口腔内容易地咬碎的硬度。基于这些见解，完成了以下的本发明。需要说明的是，在专利文献2、3中，记载了为了掩蔽药物的苦味而配合了乳酸钙的制剂，但这些文献中记载的制剂是在使乳酸钙溶解于水中之后进行造粒而得到的制剂，因此在制剂中，乳酸钙不以颗粒的形态存在。本发明包含以下的发明。(1)一种在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物，含有：(a)源自姜黄的成分；以及(b)颗粒状的乳酸钙。(2)根据(1)记载的组合物，是一种在口腔内咀嚼的口服片剂。(3)根据(1)或(2)记载的组合物，所述(a)源自姜黄的成分包含：(a-1)用水和/或亲水性有机溶剂提取出的含有甜没药姜黄醇的姜黄提取物；以及(a-2)经被覆加工的含有姜黄素的姜黄色素。(4)根据(3)记载的组合物，相对于以钙换算计的乳酸钙1重量份，甜没药姜黄醇为0.017～1.7重量份，姜黄素为1.29～129重量份。(5)根据(1)至(4)中任一项所述的组合物，所述(b)颗粒状的乳酸钙的以乳酸钙五水合物计的含量为0.1～10％(w/w)。(6)一种在口腔内咀嚼的口服片剂的制造方法，包括对原料混合物进行干式压片的工序，所述原料混合物含有：(a)源自姜黄的成分；以及(b)颗粒状的乳酸钙。(7)一种含有(a)源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼的口服片剂的苦味的抑制方法，包括：在对含有所述(a)源自姜黄的成分的原料混合物进行干式压片而得到所述片剂时，在所述原料混合物中进一步添加(b)颗粒状的乳酸钙。本文包含成为本申请的优先权的基础的日本专利申请号2018-162454号的公开内容。发明效果本发明的含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物抑制了源自姜黄的成分的苦味。根据本发明的在口腔内咀嚼的口服片剂(咀嚼片)的制造方法，能够制造在摄取时能够在口腔内容易崩解、并且苦味被抑制的所述片剂。根据本发明的在口腔内咀嚼的口服片剂的苦味的抑制方法，能够抑制所述片剂中的源自姜黄的成分的苦味。附图说明图1表示在实施例中使用的乳酸钙颗粒的显微镜放大图像。在图1中画线的两粒的长度为445μm(上)、591μm(下)。图2表示无乳酸钙的咀嚼片的截面的照片。图3表示配合2％乳酸钙颗粒的咀嚼片的截面的照片。在图3中，用虚线包围的部分为颗粒，沿着直线的长度为634μm。具体实施方式＜源自姜黄的成分＞源自姜黄的成分是指源自姜科姜黄属植物的成分。作为姜科姜黄属植物，可以列举出curcumalonga(姜黄)、curcumaaromatica(郁金)、curcumazedoaria(莪术)、curcumaphaeocaulis(蓬莪术)、curcumakwangsiensis(广西莪术)、curcumawenyujin(温郁金)、curcumaxanthorrhiza(印尼姜黄)，特别优选curcumalonga(姜黄)。作为源自姜黄的成分，特别优选源自姜科姜黄属的植物的根茎的成分。源自根茎的成分可以是将根茎切割成适当的尺寸或形状而获得的成分，或者是制成粉碎物的形态而获得的成分，或者是将它们适当干燥而获得的成分。源自姜黄的成分也可以是姜黄属植物的根茎等部位通过适当的溶剂而提取的成分。作为特别优选的源自姜黄的成分，可以使用：(a-1)含有用水和/或亲水性有机溶剂提取出的甜没药姜黄醇的姜黄提取物；或者(a-2’)含有姜黄素的姜黄色素。在所述(a-1)中，“水和/或亲水性有机溶剂”包含水、热水、亲水性有机溶剂、水和亲水性有机溶剂的混合溶剂等，优选醇、水、醇和水的混合溶剂。作为醇，没有特别限定，优选乙醇。亲水性有机溶剂和水的混合溶剂的混合比没有特别限定，例如以重量比计优选为10：90～90：10的范围，更优选为20：80～50：50的范围。提取时的温度没有特别限定。作为所述(a-1)的姜黄提取物，能够直接使用通过从姜黄的部位、特别是从根茎提取而得到的提取物，还能够使用对该提取物进一步实施稀释、浓缩、干燥等处理而得到的提取物。稀释、浓缩、干燥等方法能够使用以往公知的方法。所述(a-1)的姜黄提取物可以是固体也可以是液体，优选为固体，固体的所述(a-1)的姜黄提取物可以是粒子、颗粒、粉末等任意的形状。所述(a-1)的姜黄提取物的特征在于，含有甜没药姜黄醇。优选含有0.15重量％以上的甜没药姜黄醇。姜黄提取物中的甜没药姜黄醇的量能够通过如下方式求出：将姜黄提取物与乙酸乙酯混合，从离心分离得到的上清液中减压蒸馏除去乙酸乙酯之后，将溶解于乙腈的液体作为分析样品，用于高效液相色谱(hplc)。所谓甜没药姜黄醇，是分类为没药烷型倍半萜类的化合物，是指具有下述的平面结构式的化合物或其盐。甜没药姜黄醇在平面结构式中由*标记所示的位置具有不对称碳，因此存在多种光学异构体，但本文中的甜没药姜黄醇是包含其中任一种光学异构体的概念。[化学式1]所述(a-2’)的姜黄色素是从含有姜黄素的姜黄属植物的根茎等部位提取的。作为从植物中提取含有姜黄素的姜黄色素的方法，能够使用公知的方法，例如能够使用以下方法：使用有机溶剂(丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲醇、乙醇等)，从姜黄属植物的根茎等部位提取并浓缩，从溶剂部分中蒸发除去溶剂后得到。另外，也能够使用通过使超临界状态的二氧化碳气体与所述部位接触而提取的方法。所述(a-2’)的姜黄色素可以是固体也可以是液体，优选为固体，固体的所述(a-2’)的姜黄色素可以是粒子、颗粒、粉末等任意的形状。所述(a-2’)的姜黄色素更优选为，(a-2)经被覆加工的含有姜黄素的姜黄色素。被覆加工通常是指出于防止在口服姜黄色素时舌头等染上颜色的目的而进行的加工。作为所述(a-2)的姜黄色素，特别优选使用通过例如羟丙基纤维素等可用作食品的纤维素衍生物进行了被覆加工的含有姜黄素的姜黄色素。所述(a-2)的姜黄色素是对粒子、颗粒、粉末等任意形状的所述姜黄色素进行被覆加工而形成的，被覆加工后的形状可以是粒子、颗粒、粉末等任意的形状。＜颗粒状的乳酸钙＞乳酸钙是出于强化钙、提高凝胶强度、保持果实、蔬菜的形状、防止褪色、抗氧化等目的而通常使用的食品添加物。乳酸钙可以是水合物、盐的形态。例如优选使用乳酸钙五水合物。在本发明中，其特征在于，使用颗粒状的乳酸钙作为乳酸钙。乳酸钙的颗粒优选为通过以水为粘合剂的流化床造粒对乳酸钙进行造粒、干燥而得到的颗粒。乳酸钙的颗粒的尺寸没有特别限定，优选通过激光散射式粒径分布测定装置测定时的中值粒径为200μm～700μm。＜口服组合物＞本发明的一个方式为，一种在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物，含有：(a)源自姜黄的成分；以及(b)颗粒状的乳酸钙。该组合物是在口腔内咀嚼和/或溶解而摄取的组合物。作为在口腔内咀嚼的口服组合物，可以列举出在口腔内咀嚼而摄取的片剂，即咀嚼片。作为在口腔内溶解的口服组合物，可以列举出在口腔内溶解而口服的含片剂、速溶性的颗粒剂、口腔崩解剂等。(a)含有源自姜黄的成分、在口腔内咀嚼和/或在口腔内溶解的口服组合物存在摄取时在口腔内强烈地感觉到源自姜黄的成分的苦味这样的课题，但在组合物中存在(b)颗粒状的乳酸钙的情况下，令人惊讶的是，苦味被显著抑制。由于存在(b)颗粒状的乳酸钙而产生的上述效果是通过非颗粒状的粉末状的乳酸钙无法发挥的显著效果。本发明的组合物中的颗粒状的乳酸钙的以乳酸钙五水合物计的含量优选为0.1～10％(w/w)，更优选为0.3～7％(w/w)，进一步优选为0.5～5.4％(w/w)。所述(a)源自姜黄的成分更优选为包含以下成分的混合物：(a-1)用水和/或亲水性有机溶剂提取出的含有甜没药姜黄醇的姜黄提取物；以及(a-2)经被覆加工的含有姜黄素的姜黄色素。所述(a-1)的姜黄提取物由于亲水性较高，因此在口服时立即表现出苦味。另一方面，所述(a-2)的姜黄色素的亲水性较低并且经被覆，因此从口服经过一定时间后表现出苦味。因此，所述(a-1)的姜黄提取物与所述(a-2)的姜黄色素的混合物从刚口服后至长时间呈现苦味，但通过含有颗粒状的乳酸钙，能够有效地抑制这样的经长时间的苦味。需要说明的是，即使在代替所述(a-2)而使用了未进行被覆加工的、含有姜黄素的姜黄色素作为源自姜黄的成分的情况下，也能够起到抑制苦味等本发明的效果。在所述(a)源自姜黄的成分为所述(a-1)的姜黄提取物的情况下，以以下方式含有所述(a-1)的姜黄提取物：相对于以钙换算计的乳酸钙1重量份，甜没药姜黄醇优选为0.017～1.7重量份，更优选为0.02～0.5重量份，更优选为0.03～0.35重量份。在所述(a)源自姜黄的成分为所述(a-2)的姜黄色素的情况下，以以下方式含有所述(a-2)的姜黄色素：相对于以钙换算计的乳酸钙1重量份，姜黄素优选为1.29～129重量份，更优选为2.0～30重量份，更优选为2.3～26重量份。除了所述(a)以及(b)以外，本发明的组合物还可以含有能够口服的其他成分。作为其他成分，可以例示出赋形剂、酸味剂、甜味剂、润滑剂、香料。作为赋形剂，能够使用麦芽糖等糖类、淀粉等多糖类、糖醇、膳食纤维等。作为酸味剂，能够使用柠檬酸、苹果酸等有机酸或其盐。作为甜味剂，能够使用甘草提取物等。作为润滑剂，能够使用蔗糖酯等。本发明的组合物更优选为在口腔内咀嚼的口服片剂(咀嚼片)。咀嚼片要求在摄取时能够在口腔内容易地咬碎，但在颗粒状的乳酸钙存在于咀嚼片中的情况下，令人惊讶的是，能够将咀嚼片的硬度降低到容易咬碎的适度的硬度。该效果是通过非颗粒状的粉末状的乳酸钙无法发挥的显著效果。另外，通过使咀嚼片含有颗粒状的乳酸钙，能够抑制在口腔内咀嚼时感觉到的源自姜黄的成分的苦味。咀嚼片的制造方法没有特别限定，但优选通过将含有所述(a)源自姜黄的成分以及所述(b)颗粒状的乳酸钙的原料混合物进行干式压片而制造，以使乳酸钙保持颗粒的形状而包含在咀嚼片中。干式压片是指将实质上不含水等粘合剂的干燥的原料混合物直接进行压片而成形咀嚼片。实施例＜咀嚼片＞含有甜没药姜黄醇的姜黄提取物通过用水提取姜黄(curcumalonga)的根茎部分，将所得到的提取液减压加热干燥后除去水分来制备。通过羟丙基纤维素进行了被覆加工的、含有姜黄素作为主要成分的姜黄色素是通过羟丙基纤维素对姜黄色素进行被覆加工而得到的，所述姜黄色素是通过用丙酮提取姜黄的根茎部分，对所得到的提取液进行减压加热干燥除去丙酮而制备的。作为乳酸钙颗粒，使用了太平化学产业株式会社的产品。该颗粒是通过以水为粘合剂的流化床造粒对乳酸钙进行造粒、干燥而得到的颗粒，乳酸钙作为乳酸钙五水合物而被包含。乳酸钙颗粒的中值粒径为336μm，显示了最大至约800μm的粒度分布(通过株式会社堀场制作所制造的激光散射式粒径分布测定装置la-950来测定)。乳酸钙颗粒的显微镜放大图像如图1所示。在图1中画线的两粒的长度为445μm(上)、591μm(下)。作为乳酸钙细颗粒，使用了太平化学产业株式会社的产品。在该细颗粒中，乳酸钙作为乳酸钙五水合物而被包含。乳酸钙细颗粒的中值粒径为60.7μm，显示了最大至约350μm的粒度分布。各咀嚼片的原料组成如下表所示。[表1](单位＝％(w/w))咀嚼片的制造是将赋形剂、姜黄提取物、姜黄色素、乳酸钙颗粒或乳酸钙细颗粒、酸味剂、甜味剂、香料、其他成分以成为规定的比例的方式混合，将该混合粉体进行干式压片而得到的。也可以在对混合粉体进行造粒等之后进行压片。在压片时，使用在片剂的成型中使用的单发片剂机、旋转式压片机等。图2表示无乳酸钙的咀嚼片的截面的照片，图3表示配合2％乳酸钙颗粒的咀嚼片的截面的照片。在图3中，用虚线包围的部分为颗粒，沿着直线的长度为634μm。在配合2％乳酸钙颗粒的咀嚼片中，确认到乳酸钙颗粒以原样保持。＜试验1＞测定了咀嚼片的崩解时间以及硬度。崩解时间的测定：按照日本药典15版崩解试验中记载的崩解性试验法。硬度的测定：使用kiya型硬度计从直径方向对咀嚼片施加力，测定了硬度。对无乳酸钙、配合2％乳酸钙颗粒、配合2％乳酸钙细颗粒的各咀嚼片的崩解时间测定了6次。结果如下表所示。通过在咀嚼片中配合乳酸钙，与未配合的情况相比，崩解时间延长。关于崩解时间，没有确认到由乳酸钙是颗粒还是细颗粒导致的显著差异。[表2]崩解时间测定1测定2测定3测定4测定5测定6无乳酸ca11:2111:3811:4011:5211:5812:10乳酸ca颗粒2％11:5412:0813:0013:2113:2913:30乳酸ca细颗粒2％12:2212:2513:0813:1413:1413:20(单位＝分钟:秒)对无乳酸钙、配合2％乳酸钙颗粒、配合2％乳酸钙细颗粒的各咀嚼片的硬度测定了5次。结果如下表所示。配合了乳酸钙颗粒的咀嚼片与未配合乳酸钙的咀嚼片相比硬度低，具有通过口腔内的咀嚼而容易崩解的物理性质。另一方面，确认到配合了乳酸钙细颗粒的咀嚼片与未配合乳酸钙的咀嚼片相比硬度高，不适合作为咀嚼片。[表3]硬度测定1测定2测定3测定4测定5平均无乳酸ca9.158.909.509.207.508.85乳酸ca颗粒2％7.506.558.106.906.507.11乳酸ca细颗粒2％10.758.9510.3010.809.7510.11(单位＝kgf)对配合0.5％、配合3％、配合5.4％乳酸钙颗粒的各咀嚼片的硬度测定了5次。结果如下表所示。确认到随着乳酸钙颗粒的配合量的增加，咀嚼片的硬度降低。通过适当调整乳酸钙颗粒的配合量，能够制造通过口腔内咀嚼而容易崩解的咀嚼片。[表4]硬度测定1测定2测定3测定4测定5平均乳酸ca颗粒0.5％8.608.908.859.108.908.87乳酸ca颗粒3％7.207.107.606.806.307.00乳酸ca颗粒5.4％5.404.806.105.355.255.38(单位＝kgf)＜试验2＞关于无乳酸钙、配合2％乳酸钙颗粒、配合2％乳酸钙细颗粒的各咀嚼片，通过对6名受试者(受试者1～6)进行感官评价试验，对开始咀嚼时的苦味(前苦味)、结束咀嚼时的苦味(后苦味)、咀嚼中感觉到的令人不快的味道，以1～5的5个等级(值越高苦味、令人不快的味道越强)进行了评价。结果如下表所示。确认到乳酸钙为颗粒时前苦味、后苦味、令人不快的味道中的任一种均最少。[表5]前苦味受试者1受试者2受试者3受试者4受试者5受试者6平均无乳酸ca4344454.00乳酸ca细颗粒2％2333343.00乳酸ca颗粒2％2223242.50后苦味受试者1受试者2受试者3受试者4受试者5受试者6平均无乳酸ca5454454.50乳酸ca细颗粒2％4443433.67乳酸ca颗粒2％2323342.83令人不快的味道受试者1受试者2受试者3受试者4受试者5受试者6平均无乳酸ca5343333.50乳酸ca细颗粒2％4223232.67乳酸ca颗粒2％2222232.17＜试验3＞关于配合0.5％、配合3％、配合5.4％乳酸钙颗粒的各咀嚼片，与试验2同样地，通过对6名受试者(受试者1～6)进行感官评价试验，对开始咀嚼时的苦味(前苦味)、结束咀嚼时的苦味(后苦味)、咀嚼中感觉到的令人不快的味道，以1～5的5个等级进行了评价。结果如下表所示。与配合0.5％乳酸钙颗粒相比，配合3％乳酸钙颗粒时前苦味、后苦味、令人不快的味道中的任一种均被抑制。在配合5.4％乳酸钙颗粒时前苦味进一步被抑制。与配合0.5％乳酸钙颗粒以及配合3％乳酸钙颗粒相比，在配合5.4％乳酸钙颗粒时后苦味反而增大，但推测这是由于乳酸钙颗粒自身的苦味引起的。[表6]前苦味受试者1受试者2受试者3受试者4受试者5受试者6平均乳酸ca颗粒0.5％2333343.00乳酸ca颗粒3％2123232.17乳酸ca颗粒5.4％1213142.00后苦味受试者1受试者2受试者3受试者4受试者5受试者6平均乳酸ca颗粒0.5％4333333.17乳酸ca颗粒3％2224222.33乳酸ca颗粒5.4％2444243.33令人不快的味道受试者1受试者2受试者3受试者4受试者5受试者6平均乳酸ca颗粒0.5％5335333.67乳酸ca颗粒3％2324232.67乳酸ca颗粒5.4％2333322.67本说明书引用的所有出版物、专利和专利申请均以直接引用的方式并入本说明书。当前第1页12