靶向IL-1R1和NLPR3的双特异性抗体

文档序号:25540924发布日期:2021-06-18 20:36阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种能够结合il-1r1和nlrp3两者的nlrp3炎症小体调节剂。

2.如权利要求1所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂还能够结合nlrp3的pyd结构域。

3.如权利要求1或2所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂选自包括以下的组:多克隆抗体、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、融合蛋白或适体分子、其组合以及其各自的片段。

4.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂为能够结合il-1r1和nlrp3两者的双抗体,其中任选地,所述调节剂为能够结合il-1r1和nlrp3两者的重组人源化双抗体。

5.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中调节剂为包含能够结合il-1r1的第一抗体的结合区中的一个或多个和能够结合nlrp3的第二抗体的结合区中的一个或多个的双抗体。

6.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂为包含能够结合il-1r1的第一抗体的一个或多个互补决定区(cdr)和能够结合nlrp3的第二抗体的一个或多个cdr的双抗体。

7.如权利要求5或6所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述第一抗体和/或所述第二抗体为单克隆抗体。

8.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂选自能够结合il-1r1和nlrp3两者的抗体片段,其中任选地,所述抗体片段选自以下中的一个或多个:fab、fv、fab’、(fab’)2、scfv、双-scfv、微抗体、fab2和fab3。

9.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂选自能够结合il-1r1和nlrp3两者的重组人源化抗体或抗体片段。

10.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中调节剂是针对选自il-1r1和nlrp3两者的一种或多种抗原而产生的抗体或抗体片段,任选地其中所述调节剂针对选自il-1r1和nlrp3两者中的全部或部分的一种或多种抗原而产生。

11.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂是针对选自以下的一种或多种抗原而产生的抗体或抗体片段:nlrp3,任选地缀合至载体蛋白诸如钥孔血蓝蛋白(klh)的nlrp3(在下文中为nlrp3免疫原);和il-1r1,任选地重组il-1r1。

12.如权利要求10或11所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中il-1r1包含il-1r1的细胞外结构域(在下文中为il-1r1免疫原),所述细胞外结构域包含以下序列:

mkvllrlicfiallissleadkckereekiilvssaneidvrpcplnpnehkgtitwykddsktpvsteqasrihqhkeklwfvpakvedsghyycvvrnssyclrikisakfvenepnlcynaqaifkqklpvagdgglvcpymeffknennelpklqwykdckpllldnihfsgvkdrlivmnvaekhrgnytchasytylgkqypitrviefitleenkptrpvivspanetmevdlgsqiqlicnvtgqlsdiaywkwngsvideddpvlgedyysvenpankrrstlitvlniseiesrfykhpftcfaknthgidaayiqliypvtnfqkleggpsvfifppnikdvlmisltpkvtcvvvdvseddpdvqiswfvnnvevhtaqtqthredynstirvvshlpiqhqdwmsgkefkckvnnkdlpspiertiskpkglvrapqvytlpppaeqlsrkdvsltclvvgfnpgdisvewtsnghteenykdtapvldsdgsyfiysklnmktskwektdsfscnvrheglknyylkktisrspgk*(seqidno:1)。

13.如权利要求10或11所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中nlrp3包含klh-edyppqkgciplprgqtekadhvd(seqidno:30),任选地klh-接头-edyppqkgciplprgqtekadhvd(seqidno:30),进一步任选地klh-酰肼-ahx-edyppqkgciplprgqtekadhvd(seqidno:30)。

14.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂为双抗体,所述双抗体包含针对并且包含以下序列的il-1r1免疫原可产生、任选地产生的第一抗体的结合区中的一个或多个:

mkvllrlicfiallissleadkckereekiilvssaneidvrpcplnpnehkgtitwykddsktpvsteqasrihqhkeklwfvpakvedsghyycvvrnssyclrikisakfvenepnlcynaqaifkqklpvagdgglvcpymeffknennelpklqwykdckpllldnihfsgvkdrlivmnvaekhrgnytchasytylgkqypitrviefitleenkptrpvivspanetmevdlgsqiqlicnvtgqlsdiaywkwngsvideddpvlgedyysvenpankrrstlitvlniseiesrfykhpftcfaknthgidaayiqliypvtnfqkleggpsvfifppnikdvlmisltpkvtcvvvdvseddpdvqiswfvnnvevhtaqtqthredynstirvvshlpiqhqdwmsgkefkckvnnkdlpspiertiskpkglvrapqvytlpppaeqlsrkdvsltclvvgfnpgdisvewtsnghteenykdtapvldsdgsyfiysklnmktskwektdsfscnvrheglknyylkktisrspgk*(seqidno:1),

以及针对包含以下序列的nlrp3免疫原产生的第二抗体的结合区中的一个或多个:

klh-酰肼-ahx-edyppqkgciplprgqtekadhvd(seqidno:30)。

15.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中调节剂为双抗体,所述双抗体包含针对并且包含以下序列的il-1r1免疫原可产生、任选地产生的第一抗体的一个或多个互补决定区(cdr):

mkvllrlicfiallissleadkckereekiilvssaneidvrpcplnpnehkgtitwykddsktpvsteqasrihqhkeklwfvpakvedsghyycvvrnssyclrikisakfvenepnlcynaqaifkqklpvagdgglvcpymeffknennelpklqwykdckpllldnihfsgvkdrlivmnvaekhrgnytchasytylgkqypitrviefitleenkptrpvivspanetmevdlgsqiqlicnvtgqlsdiaywkwngsvideddpvlgedyysvenpankrrstlitvlniseiesrfykhpftcfaknthgidaayiqliypvtnfqkleggpsvfifppnikdvlmisltpkvtcvvvdvseddpdvqiswfvnnvevhtaqtqthredynstirvvshlpiqhqdwmsgkefkckvnnkdlpspiertiskpkglvrapqvytlpppaeqlsrkdvsltclvvgfnpgdisvewtsnghteenykdtapvldsdgsyfiysklnmktskwektdsfscnvrheglknyylkktisrspgk*(seqidno:1),

以及针对包含以下序列的nlrp3免疫原产生的第二抗体的一个或多个cdr:

klh-酰肼-ahx-edyppqkgciplprgqtekadhvd(seqidno:30)。

16.如权利要求15所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述第一抗体的重链cdr包含:gypfttag(seqidno:60);mntqsevp(seqidno:61);和/或aksvyfnwryfdv(seqidno:62);且/或其中所述第一抗体的轻链cdr包含:qsisdy(seqidno:63);yas;和/或qhghsfplt(seqidno:64)。

17.如权利要求15或16所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述第二抗体的重链cdr包含:gftfsdyy(seqidno:65);isdggtyt(seqidno:66);和/或argwvstmvkllssfpy(seqidno:67);且/或其中所述第二抗体的轻链cdr包含:tgavttsny(seqidno:68);gtn;和/或alwysnywv(seqidno:69)。

18.如权利要求4至17中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述双抗体的轻链具有以下氨基酸序列:

mvssaqflgllllcfqgtrcdivmtqspatlsvtpgdrvslscrasqsisdylswyqqrshesprliikyasqsisgipsrfsgsgsgsdftlsinsvepedvgvyycqhghsfpltfgsgtklelkradaaptvsifppsseqltsggasvvcflnnfypkdinvkwkidgserqngvlnswtdqdskdstysmsstltltkdeyerhnsytceathktstspivksfnrnec**(seqidno:57)。

19.如权利要求4至18中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中双抗体的重链具有以下氨基酸序列:

mgwtlvflfllsvtagvhsqiqlvqsgpelrkpgetvrisckasgypfttaglqwvqkmsgkglkwigwmntqsevpkyaeefkgriafsletaastaylqinnlktedtatyfcaksvyfnwryfdvwgagttvtvssakttapsvyplapvcgdttgssvtlgclvkgyfpepvtltwnsgslssgvhtfpavlqsdlytlsssvtvtsstwpsqsitcnvahpasstkvdkkieprgptikpcppckcpapnllggpsvfifppkikdvlmislspivtcvvvdvseddpdvqiswfvnnvevhtaqtqthredynstlrvvsalpiqhqdwmsgkefkckvnnkdlpapiertiskpkgsvrapqvyvlpppeeemtkkqvtltcmvtdfmpediyvewtnngktelnykntepvldsdgsyfmysklrvekknwvernsyscsvvheglhnhhttksfsrtpgkgsaggsggdsevqlvesggglvkpggslklscaasgftfsdyymywvrqtpekrlewvatisdggtytyypdsvkgrftisrdnaknnlylqmnslksedtamyycargwvstmvkllssfpywgqgtlvtvsaggggsggggsggggsqavvtqesalttspgetvtltcrsstgavttsnyanwvqekpdhlftgliggtnnrapgvparfsgsligdkaaltitgaqtedeaiyfcalwysnywvfgggtkltvlgqpk**(seqidno:59)。

20.如前述权利要求中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,其中所述调节剂用于治疗或预防炎症相关病症,其中已知所述nlrp3炎症小体在所述疾病的发病机理中起关键作用。

21.一种用于治疗和/或预防炎症相关病症的方法,所述方法包括

提供治疗有效量的如权利要求1至19中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂,所述调节剂抑制所述nlrp3炎症小体的活化和/或信号传导,以及

向需要此种治疗的受试者施用所述治疗有效量的所述化合物。

22.如权利要求1至19中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂在制备用于治疗炎症相关病症的药物中的用途。

23.一种减少或预防或治疗受试者的炎症相关病症的至少一种症状的方法,所述方法包括通过使用如权利要求1至19中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂来选择性抑制和/或减少炎症小体通路的活化。

24.如权利要求23所述的方法,其中所述调节剂用于治疗或预防受试者的炎症相关病症的至少一种症状,包括通过使用所述调节剂来选择性抑制和/或减少所述炎症小体通路的活化。

25.根据权利要求20所述的所使用的nlrp3炎症小体调节剂、如权利要求21所述的用于治疗和/或预防炎症相关病症的方法、如权利要求22所述的如权利要求1至19中任一项所述的nlrp3炎症小体调节剂在制备药物中的用途、如权利要求23或24所述的减少或预防或治疗炎症相关病症的至少一种症状的方法,其中所述炎症相关病症包括但不限于动脉粥样硬化;炎症性眼部病状,诸如年龄相关性黄斑变性、干眼综合症、青光眼、舍格伦综合症;糖尿病;炎症性眼病;抑郁症;阿尔茨海默氏病;帕金森氏病;炎症性肠病;类风湿性关节炎;衰老;皮肤病状;和癌症。


技术总结
本公开涉及NLRP3炎症小体通路的调节剂,特别是能够结合IL‑1R1和NLRP3两者的NLRP3炎症小体调节剂。

技术研发人员:V·麦吉利根
受保护的技术使用者:阿尔斯特大学
技术研发日:2019.09.16
技术公布日:2021.06.18
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