多晶型化合物和其用途的制作方法

本发明涉及适用于调节mtorc1活性的化合物和方法。本发明涉及适用于选择性调节mtorc1活性的化合物和方法。本发明涉及适用于活化mtorc1的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
：雷帕霉素复合体1(rapamycincomplex1，mtorc1)蛋白激酶的机理标靶是感知多样化环境暗示的主生长调节剂，环境暗示例如生长因子、细胞应激以及营养物和能量水平。mtorc1在活化时使加强如mrna翻译和脂质合成的合成代谢过程的底物磷酸化并限制如自体吞噬的分解代谢过程。在广泛范围的疾病中出现了mtorc1调节异常，所述疾病尤其包括糖尿病、癫痫症、神经变性、免疫反应、骨骼肌生长被抑制以及癌症(豪厄尔(howell)等人,(2013)生化学会会刊(biochemicalsocietytransactions)41,906-912；金姆(kim)等人,(2013)分子与细胞(moleculesandcells)35,463-473；拉普兰特(laplante)和萨巴蒂尼(sabatini),(2012)细胞(cell)149,274-293)。对于与mtorc1相关的疾病、病症或病况的更有效治疗，存在急切且迫切的未满足的医疗需求。技术实现要素：现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为mtorc1调节剂。此类化合物由以下化学结构表示，标示为化合物a：本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种疾病、病症或病况，包括本文所述的疾病、病症或病况。本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗各种与mtorc1相关的疾病、病症或病况。这些疾病、病症或病况包括糖尿病、癫痫症、神经变性、免疫反应、骨骼肌生长被抑制以及细胞增殖性病症(例如癌症)，例如本文所述的那些。附图说明图1描绘化合物a的形式a的xrpd图。图2描绘化合物a的形式a的tga迹线。图3描绘化合物a的形式a的dsc迹线。图4描绘化合物a的形式b的xrpd图。图5描绘化合物a的形式b的tga迹线。图6描绘化合物a的形式b的dsc迹线。图7描绘化合物a的形式c的xrpd图。图8描绘化合物a的形式c的tga迹线。图9描绘化合物a的形式c的dsc迹线。图10描绘化合物1的形式a的单位晶胞。图11描绘化合物1的形式a的模拟xrpd图。具体实施方式本发明的某些方面的一般描述在2016年10月21日以美国专利申请序号u.s.15/331,362形式提交且以美国专利申请公开案第u.s.2017/0114080号(“'080公开案”)形式公布的美国专利第10,100,066号(“'066专利”)(各自的全部内容以引用的方式并入本文中)描述某些mtorc1调节化合物。此类化合物包括化合物a：化合物a((s)-2-氨基-5,5-二氟-4,4-二甲基戊酸)在'066专利中指定为化合物i-90，且化合物a的合成详细描述于'066专利的实例90处。期望提供化合物a的固体形式(例如其游离碱或其水合物的形式)，其赋予例如改进的水性溶性、稳定性和易于调配的特征。因此，本发明提供化合物a的游离碱形式和水合物形式。化合物a的游离碱形式预期化合物a可以多种物理形式存在。举例来说，化合物a可呈溶液、悬浮液或呈固体形式。在某些实施例中，化合物a呈固体形式。在化合物a呈固体形式时，所述化合物可以是非晶形的、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。在一些实施例中，本发明提供基本上不含杂质的化合物a的形式。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量外来物质。此类外来物质可包括化合物a的不同形式、残余溶剂或可由化合物a的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物a的形式。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物a的形式。根据一个实施例，化合物a的形式以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量％的量存在，其中百分比按组合物的总重量计。根据另一实施例，相对于hplc色谱图的总面积，化合物a的形式含有不超过约3.0面积百分比hplc的总有机杂质，并且在某些实施例中，不超过约1.5面积百分比hplc总有机杂质。在其它实施例中，相对于hplc色谱图的总面积，化合物a的形式含有不超过约1.0％面积百分比hplc的任何单一杂质；不超过约0.6面积百分比hplc的任何单一杂质，并且在某些实施例中，不超过约0.5面积百分比hplc的任何单一杂质。关于化合物a的形式所描绘的结构还意图包括化合物a的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个同位素增浓原子的情况下不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经13c或14c增浓碳置换外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。已发现化合物a可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型物，例如本文所述的多晶型物。如本文所使用，术语“多晶型物”是指不同晶体结构，化合物、或其盐或溶剂合物可结晶成所述不同晶体结构。在某些实施例中，化合物a是结晶固体。在其它实施例中，化合物a是基本上不含非晶形化合物a的结晶固体。如本文所使用，术语“基本上不含非晶形化合物a”意指所述化合物不含大量非晶形化合物a。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物a。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物a。已发现化合物a可以至少三种不同多晶形式存在。在某些实施例中，本发明提供化合物a的多晶形式，其在本文中称为形式a。在某些实施例中，本发明提供化合物a的多晶形式，其在本文中称为形式b。在某些实施例中，本发明提供化合物a的多晶形式，其在本文中称为形式c。在一些实施例中，化合物a是非晶形的。在一些实施例中，化合物a是非晶形的，并且基本上不含结晶化合物a。化合物a的形式a在一些实施例中，化合物a的形式a具有至少1、2、3、4或5个选自下表1中所列的峰的光谱峰。表1-化合物a的形式a的xrpd峰位置1在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。在一些实施例中，化合物a的形式a的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约4.4、约16.2和约17.7°2θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式a的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约4.4、约16.2和约17.7°2θ处的峰的两个或更多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式a的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约4.4、约16.2和约17.7°2θ处的峰的全部三个峰。如本文中所使用，术语“约”在提及°2θ值使用时是指所述值±0.2°2θ。在某些实施例中，x射线粉末衍射图基本上类似于图1中所提供的xrpd。制备化合物a的形式a的方法见下文描述。化合物a的形式b在一些实施例中，化合物a的形式b具有至少1、2、3、4或5个选自下表2中所列的峰的光谱峰。表2-化合物a的形式b的xrpd峰位置1在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。在一些实施例中，化合物a的形式b的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约5.0、约15.2和约17.5°2θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式b的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约5.0、约15.2和约17.5°2θ处的峰的两个或更多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式b的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约5.0、约15.2和约17.5°2θ处的全部三个峰。在某些实施例中，x射线粉末衍射图基本上类似于图4中所提供的xrpd。制备化合物a的形式b的方法见下文描述。化合物a的形式c在一些实施例中，化合物a的形式c具有选自下表3中所列的峰的至少1、2、3、4或5个光谱峰。表3-化合物a的形式c的xrpd峰位置1在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。在一些实施例中，化合物a的形式c的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约7.0、约16.1和约16.3°2θ处的峰的一或多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式c的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约7.0、约16.1和约16.3°2θ处的峰的两个或更多个峰。在一些实施例中，化合物a的形式c的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约7.0、约16.1和约16.3°2θ处的峰的全部三个峰。在某些实施例中，x射线粉末衍射图基本上类似于图7中所提供的xrpd。制备化合物a的形式c的方法见下文描述。在一些实施例中，本发明提供化合物a：其中所述化合物是结晶。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物基本上不含非晶形化合物a。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物基本上不含杂质。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约4.4、约16.2和约17.7°2θ处的峰的一或多个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约4.4、约16.2和约17.7°2θ处的峰的至少两个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有形式a。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有基本上类似于图1中所描绘的xrpd的xrpd。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.0、约15.2和约17.5°2θ处的峰的一或多个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约5.0、约15.2和约17.5°2θ处的峰的至少两个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有形式b。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有基本上类似于图4中所描绘的xrpd的xrpd。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约7.0、约16.1和约16.3°2θ处的峰的一或多个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约7.0、约16.1和约16.3°2θ处的峰的至少两个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有形式c。在一些实施例中，本发明提供化合物a，其中所述化合物具有基本上类似于图7中所描绘的xrpd的xrpd。在一些实施例中，本发明提供一种包含化合物a和药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物。在一些实施例中，本发明提供一种化合物，其选自：化合物a，形式a；化合物a，形式b；和化合物a，形式c。在一些实施例中，本发明提供一种调节患者中的mtorc1活性的方法，其包含向所述患者施用化合物a或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种选择性调节患者中的mtorc1活性的方法，其包含向所述患者施用化合物a或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种活化患者中的mtorc1的方法，其包含向所述患者施用化合物a或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的疾病、病症或病况的方法：难治性抑郁症、溶酶体贮积症、jncl、胱氨酸病、法布里病(fabrydisease)、mliv、智力迟钝或自闭症的遗传形式，所述方法包含向患者施用化合物a或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种用于制备化合物a的固体形式的方法，所述方法包含一或多个去除溶剂和添加溶剂的步骤。在一些实施例中，所添加的溶剂与所去除的溶剂相同。在一些实施例中，所添加的溶剂与所去除的溶剂不同。溶剂去除的方法在合成和化学领域中已知并且包括但不限于本文中和例证中所描述的那些方法中的任一种。在一些实施例中，用于制备化合物a的固体形式的方法包含一或多个加热或冷却制剂的步骤。在一些实施例中，用于制备化合物a的固体形式的方法包含一或多个搅动或搅拌制剂的步骤。在一些实施例中，用于制备化合物a的固体形式的方法包含将合适的酸添加至化合物a的溶液或浆液中的步骤。在一些实施例中，用于制备化合物a的固体形式的方法包含加热步骤。在某些实施例中，化合物a的固体形式从混合物中沉淀。在另一实施例中，化合物a的固体形式从混合物中结晶。在其它实施例中，化合物a的固体形式在溶液接种(即将化合物a的晶体添加到溶液中)之后从溶液中结晶。化合物a的固体形式可从反应混合物中沉淀出来，或通过经由例如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超过滤)、逆渗透、吸收和反应的方法去除部分或所有溶剂、通过添加反溶剂(例如庚烷)、通过冷却或通过这些方法的不同组合而生成。如上文一般所述，任选地分离化合物a的固体形式。应了解，化合物a的固体形式可通过所属领域的普通技术人员已知的任何合适的物理方式来分离。在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离沉淀的化合物a的固体形式。在其它实施例中，通过倾析上清液从上清液中分离沉淀的化合物a的固体形式。在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离化合物a的固体形式。在某些实施例中，在空气中干燥分离的化合物a的固体形式。在其它实施例中，在减压下，任选地在高温下干燥分离的化合物a的固体形式。适用于本发明的合适溶剂的实例包括但不限于质子溶剂、非质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在某些实施例中，合适溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在一些实施例中，溶剂是一或多种有机醇。在一些实施例中，溶剂是氯化的。在一些实施例中，溶剂是芳香族溶剂。在某些实施例中，合适溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水或庚烷组合。在一些实施例中，合溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，合适溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适溶剂是无水乙醇。在一些实施例中，合适溶剂是mtbe。在一些实施例中，合适溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。在一些实施例中，合适溶剂是乙腈和水的混合物。在某些实施例中，合适溶剂是乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃。在某些实施例中，合适溶剂是二乙醚。在某些实施例中，合适溶剂是水。在某些实施例中，合适溶剂是甲基乙基酮。在某些实施例中，合适溶剂是甲苯。化合物a的水合形式在一些实施例中，水和化合物a经离子键合或氢键合以形成下文所述的化合物1。预期化合物1可以多种物理形式存在。举例来说，化合物1可呈溶液、悬浮液或呈固体形式。在某些实施例中，化合物1呈固体形式。在化合物1呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。化合物1的例示性此类固体形式更详细地描述于下文。化合物1(化合物a的水合物)根据一个实施例，本发明提供一种化合物a的水合物，由化合物1表示：其中0<x≤约1。所属领域的普通技术人员应了解，使水和化合物a离子键合或氢键合以形成化合物1。预期化合物1可以多种物理形式存在。举例来说，化合物1可呈溶液、悬浮液或呈固体形式。在某些实施例中，化合物1呈固体形式。在化合物1呈固体形式时，所述化合物可为非晶形、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。在一些实施例中，本发明提供基本上不含杂质的化合物1。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指化合物不含大量外来物质。此类外来物质可包括过量1,2-乙二磺酸、过量化合物a、残余溶剂或可由化合物1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物1。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物1。根据一个实施例，在百分比按组合物的总重量计时，化合物1以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在。根据另一实施例，相对于hplc色谱图的总面积，化合物1含有不超过约3.0面积百分比hplc的总有机杂质，并且，在某些实施例中，不超过约1.5面积百分比hplc总有机杂质。在其它实施例中，相对于hplc色谱图的总面积，化合物1含有不超过约1.0％面积百分比hplc的任何单一杂质；不超过约0.6面积百分比hplc的任何单一杂质，并且在某些实施例中，不超过约0.5面积百分比hplc的任何单一杂质。关于化合物1所描绘的结构还意图包括化合物1的所有互变异构形式。另外，本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个同位素增浓原子的情况下不同的化合物。举例来说，除了氢经氘或氚置换或碳经13c或14c增浓碳置换外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。已发现化合物1可以多种固体形式存在。例示性此类形式包括多晶型物，例如本文所述的多晶型物。在一些实施例中，化合物a和水的比率为约1:1。在一些实施例中，水和化合物a的比率为约1:2。在一些实施例中，水和化合物a的比率为约3:4。在一些实施例中，水和化合物a的比率为约1:4。在一些实施例中，水和化合物a的比率为约2:3。在一些实施例中，水和化合物a的比率为约1:3。在一些实施例中，化合物1的x为约1/4。在一些实施例中，化合物1的x为约1/2。在一些实施例中，化合物1的x为约3/4。在一些实施例中，化合物1的x为约2/3。在一些实施例中，化合物1的x为约1/3。在一些实施例中，化合物1的x为约1。在某些实施例中，化合物1为结晶固体。在其它实施例中，化合物1是基本上不含非晶形化合物1的结晶固体。如本文所使用，术语“基本上不含非晶形化合物1”意指所述化合物不含大量非晶形化合物1。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物1。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物1。已发现化合物1可以至少一种不同多晶形式存在。在一些实施例中，本发明提供化合物1的多晶形式，其在本文中称为形式a。在某些实施例中，化合物1的形式a包含约3:4比率的水和化合物a。在某些实施例中，化合物1的形式a的x为约3/4。在一些实施例中，化合物1为非晶形的。在一些实施例中，化合物1为非晶形的，且基本上不含结晶化合物1。化合物1的形式a在一些实施例中，化合物1的形式a具有至少1、2、3、4或5个选自下表4中所列的峰的光谱峰。表4-化合物1的形式a的xrpd峰位置1在此表和所有后续表中，位置2θ在±0.2内。在一些实施例中，化合物1的形式a的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约17.1、约17.3和约18.3°2θ处的一或多个峰。在一些实施例中，化合物1的形式a的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约17.1、约17.3和约18.3°2θ处的两个或更多个峰。在一些实施例中，化合物1的形式a的特征在于，其在x射线粉末衍射图中具有选自在约17.1、约17.3和约18.3°2θ处的全部三个峰。在某些实施例中，x射线粉末衍射图基本上类似于图11中所提供的xrpd。在某些实施例中，化合物1的形式a包含约3:4比率的水和化合物a。在某些实施例中，化合物1的形式a的x为约3/4。制备化合物1的形式a的方法见下文描述。在一些实施例中，本发明提供化合物1：其中0<x≤约1。在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物为结晶。在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物为基本上不含非晶形化合物1的结晶固体。在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物基本上不含杂质。在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约17.1、约17.3和约18.3°2θ处的峰的一或多个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物在其xrpd中具有选自在约17.1、约17.3和约18.3°2θ处的峰的至少两个峰。在一些此类实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物具有形式a。在一些实施例中，本发明提供化合物1，其中所述化合物具有基本上类似于图11中所描绘的xrpd的xrpd。在一些实施例中，本发明提供一种包含化合物1和药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物。在一些实施例中，本发明提供一种化合物，其选自：化合物1，形式a。在一些实施例中，本发明提供一种调节患者中的mtorc1活性的方法，其包含向所述患者施用化合物1或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种选择性调节患者中的mtorc1活性的方法，其包含向所述患者施用化合物1或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种活化患者中的mtorc1的方法，其包含向所述患者施用化合物1或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的疾病、病症或病况的方法：难治性抑郁症、溶酶体贮积症、jncl、胱氨酸病、法布里病、mliv、智力迟钝或自闭症的遗传形式，所述方法包含向患者施用化合物1或其组合物。在一些实施例中，本发明提供一种用于制备化合物1的固体形式的方法，所述方法包含一或多个去除溶剂和添加溶剂的步骤。在一些实施例中，所添加的溶剂与所去除的溶剂相同。在一些实施例中，所添加的溶剂与所去除的溶剂不同。溶剂去除的方法在合成和化学领域中已知并且包括但不限于本文中和例证中所描述的那些方法中的任一种。在一些实施例中，用于制备化合物1的固体形式的方法包含一或多个加热或冷却制剂的步骤。在一些实施例中，用于制备化合物1的固体形式的方法包含一或多个搅动或搅拌制剂的步骤。在一些实施例中，用于制备化合物1的固体形式的方法包含将合适的酸添加至化合物1的溶液或浆液中的步骤。在一些实施例中，用于制备化合物1的固体形式的方法包含加热步骤。在某些实施例中，化合物1的固体形式从混合物中沉淀。在另一实施例中，化合物1的固体形式从混合物中结晶。在其它实施例中，化合物1的固体形式在溶液加晶种(即，将化合物1的晶体添加至溶液中)之后从溶液中结晶。化合物1的固体形式可从反应混合物中沉淀出来，或通过经由例如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超过滤)、逆渗透、吸收和反应的方法去除部分或所有溶剂、通过添加反溶剂(例如庚烷)、通过冷却或通过这些方法的不同组合而生成。如上文一般所述，任选地分离化合物1的固体形式。应了解，化合物1的固体形式可通过所属领域的普通技术人员已知的任何合适的物理方式来分离。在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离沉淀的化合物1的固体形式。在其它实施例中，通过倾析上清液从上清液中分离沉淀的化合物1的固体形式。在某些实施例中，通过过滤从上清液中分离化合物1的固体形式。在某些实施例中，在空气中干燥分离的化合物1的固体形式。在其它实施例中，在减压下，任选地在高温下干燥分离的化合物1的固体形式。适用于本发明的合适溶剂的实例包括但不限于质子溶剂、非质子溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在某些实施例中，合适溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在一些实施例中，溶剂是一或多种有机醇。在一些实施例中，溶剂是氯化的。在一些实施例中，溶剂是芳香族溶剂。在某些实施例中，合适溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水或庚烷组合。在一些实施例中，合溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，合适溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适溶剂是无水乙醇。在一些实施例中，合适溶剂是mtbe。在一些实施例中，合适溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。在一些实施例中，合适溶剂是乙腈和水的混合物。在某些实施例中，合适溶剂是乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃。在某些实施例中，合适溶剂是二乙醚。在某些实施例中，合适溶剂是水。在某些实施例中，合适溶剂是甲基乙基酮。在某些实施例中，合适溶剂是甲苯。药学上可接受的组合物根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量为使得有效地可测量地调节生物样品或患者中的mtorc1活性。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量为使得有效地可测量地活化生物样品或患者中的mtorc1。在某些实施例中，本发明组合物经调配用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明组合物经调配用于向患者经口施用。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本发明组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮存器施用。如本文中所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹膜内或经静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。例如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(tweens)、司盘(spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。本发明的药学上可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口使用而需要水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可以通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一个的局部调配物。对下部肠道的局部施用可以按直肠栓剂调配物(参看上文)或以适合灌肠剂调配物实现。也可以使用局部经皮贴片。对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中适合软膏形式调配。用于本发明化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏形式调配。适合载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无如氯苄烷铵的防腐剂存在下，调配为于ph值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于ph值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以在例如矿脂等软膏中调配。本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻气雾剂或吸入施用。所述组合物是根据医药调配领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂在生理盐水中制备为溶液形式。最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口施用。此类调配物可以在存在或不存在食品的情况下施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在食物不存在的情况下施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在食物存在的情况下施用。可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，所提供的组合物应该调配成使得能够向接受这些组合物的患者施用剂量在0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。还应了解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，这些因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重强度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。化合物和药学上可接受的组合物的用途本文所述的化合物和组合物一般适用于调节mtorc1活性。在一些实施例中，所提供的化合物或其组合物是mtorc1的活化剂。如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一或多种症状后施用。在其它实施例中，治疗可在不存在症状下施用。举例来说，治疗可以在症状发作之前向易感个体(例如，根据症状史和/或根据遗传学或其它易感性因素)施用。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。如本文中所用，如本文中所用的术语“mtorc1介导的”病症、疾病和/或病况意指已知mtorc1起作用的任何疾病或其它有害的病况。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗一或多种已知mtorc1起作用的疾病或减轻其严重程度。在一些实施例中，使用mtorc活化方法来治疗或预防抑郁症。(参见伊格纳西奥(ignácio)等人,(2015)英国临床药理学杂志(brjclinpharmacol.)11月27日)。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗或预防有需要的患者的抑郁症的方法，所述方法包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，抑郁症为难治性抑郁症(“trd”)。在一些实施例中，难治性抑郁症对一线治疗具有抗性。在一些实施例中，难治性抑郁症对二线治疗具有抗性。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的抑郁症的方法，其中所述患者经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的少于六周内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的少于四周内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的两周内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的少于两周内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的一周内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的七天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的六天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的五天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的四天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的三天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的两天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的一天内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，患者在施用化合物或药学上可接受的组合物的二十四小时内经历抑郁症量表评分的50％降低。在一些实施例中，抑郁症量表评分选自蒙哥马利-艾森贝格抑郁症评分量表(montgomery-asbergdepressionratingscale，madrs)、汉密尔顿抑郁症评分量表(hamiltondepressionratingscale，hamd-6)、抑郁症症状自评量表(ids-sr)和临床总体印象严重度量表(cgi-s)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的抑郁症的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤，其中所述患者经历与经由腹膜内注射施用的氯胺酮相当的抑郁症量表评分的降低。在一些实施例中，抑郁症量表评分的降低由单次口服施用产生。在一些实施例中，抑郁症量表评分的降低由多次口服施用产生。在一些实施例中，使用mtorc1活化方法来引发快速起效的抗抑郁剂活性。因此，在一些实施例中，本发明提供一种在罹患trd的有需要的患者中引发快速起效的抗抑郁剂活性的方法，所述方法包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的两周内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的一周内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的七天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的六天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的五天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的四天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的三天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的两天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的一天内发生。在一些实施例中，快速起效的抗抑郁剂活性在施用所述化合物或组合物的小于二十四小时内发生。在一些实施例中，本发明提供一种在罹患抑郁症的有需要的患者中引发持久、持续的抗抑郁剂活性的方法，所述方法包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，有需要的患者罹患trd。在一些实施例中，在单次施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物之后，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少二十四小时。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续超过一天。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少两天。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少三天。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少四天。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少五天。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少六天。在一些实施例中，持久、持续的抗抑郁剂活性持续至少七天。在一些实施例中，本发明提供引发快速起效且持久、持续的抗抑郁剂活性的方法。在一些实施例中，本发明提供一种在个体中引发积极行为反应的方法，其包含向所述个体施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，积极行为反应与情绪的改善相关。在一些实施例中，积极行为反应与焦虑的减少相关。在一些实施例中，积极行为反应对应于情绪的改善。在一些实施例中，积极行为反应与改善的应对压力的能力相关。在一些实施例中，本发明提供一种在个体中引发快速起效的积极行为反应的方法，其包含向所述个体施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，积极行为反应在施用的二十四小时内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的一天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的两天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的三天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的四天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的五天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的六天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的七天内发生。在一些实施例中，积极行为反应在施用的一周内发生。在一些实施例中，本发明提供在个体中引发持久、持续的积极行为反应的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续超过一天。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续至少两天。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续至少三天。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续至少四天。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续至少五天。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续至少六天。在一些实施例中，持久、持续的积极行为反应持续至少七天。在一些实施例中，本发明提供引发快速起效且持久、持续的积极行为反应的方法。在一些实施例中，本发明提供一种改善和/或逆转有需要的患者的由慢性不可预见性应激(cus)引起的行为和突触缺陷的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，方法改善和/或逆转由cus引起的行为缺陷。在一些实施例中，方法改善和/或逆转由cus引起的突触缺陷。在一些实施例中，由cus引起的突触缺陷为突触后蛋白质表达的降低。在一些实施例中，突触后蛋白质表达的降低为glur1或psd95表达的降低。在一些实施例中，使用mtorc1活化方法来治疗或预防多种形式的自闭症。(参见纳瓦里诺(novarino)等人,(2012)科学10月19日,338:6105,第394-397页)。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗或预防有需要的个体的一种形式的自闭症的方法，所述方法包含向所述个体施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，自闭症为自闭症的遗传形式。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的自闭症的遗传形式的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。shank3单倍剂量不足是费-麦二氏综合症(phelan-mcdermidsyndrome，pmds)的神经特征的病因，包括自闭症谱系障碍的高风险(比迪诺斯特(bidinosti)等人(2016)科学报告(sciencereports)351,1199-1203)。shank3缺陷神经元中mtorc1的下调是由于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2a(pp2a)调节亚基b56b的激酶cdc2样激酶2增强了其磷酸化和活化(比迪诺斯特等人(2016)科学报告351,1199-1203)。shank3突变小鼠表现出自闭症特征(杨(yang)等人(2012)神经科学杂志(thejournalofneuroscience)32,6525-6541)。具有自闭症特征和运动迟缓的患者在slc7a5基因中携带有害的纯合突变。溶质载体转运蛋白7a5(slc7a5)是位于血脑屏障(bbb)上的大型中性氨基酸转运蛋白，在维持正常脑bcaa水平中具有重要作用。亮氨酸脑室内施用可改善成年突变小鼠的异常行为(塔伦根(tarlungeanu)等人(2016)细胞(cell)167,1481-1494)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的溶酶体贮积病或病症(“lsd”)的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。lsd是由溶酶体功能缺陷引起的一组遗传性代谢病症。溶酶体贮积病症是由溶酶体功能障碍引起的，通常是由脂质、糖蛋白(含糖蛋白质)或所谓的粘多糖代谢所需的单一酶缺乏所致。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的脂质贮积病症的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，脂质贮积病症选自鞘脂贮积症(sphingolipidose)(例如神经节苷脂贮积症(gangliosidosis)、戈谢病(gaucher)、尼曼匹克病(niemann-pickdisease)或异染性脑白质营养不良(metachromaticleukodystrophy))。在一些实施例中，本发明提供一种治疗神经节苷脂贮积症(例如泰-萨二氏病(tay-sachsdisease)或脑白质营养不良)的方法。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的粘多糖贮积症(mucopolysaccharidose)的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，粘多糖贮积症为亨特综合症(huntersyndrome)或贺氏病(hurlerdisease)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的jncl(贝敦氏病(battendisease))的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。jncl由cln3基因的外显子7和外显子8的缺失引起，产生非功能性蛋白质。由cln3编码的全长蛋白质贝氏蛋白(battenin)是定位于晚期内体和溶酶体的跨膜蛋白质，其已被证实有助于调节ph、氨基酸平衡和囊泡运输(皮尔斯(pearce)等人(1999)自然·遗传学(naturegenetics)22,1；福萨尔(fossale)等人(2004)bmc神经科学(bmcneuroscience)10,5)。mtor活化需要自噬提供的细胞内养分，自噬在jncl的体外和体内模型中由于缺乏功能性贝氏蛋白而降低(曹(cao)等人(2006)生物化学杂志(journalofbiologicalchemistry)281,29)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的胱氨酸病的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。胱氨酸病是一种常染色体隐性疾病，其影响cstn基因中有两个等位基因突变的人；溶酶体胱氨酸转运体胱氨酸素(cystinosin)在从溶酶体流出胱氨酸方面存在缺陷，导致在肾上皮小管中形成胱氨酸晶体并丧失肾功能。研究已显示在缺乏cstn和错位的mtor的细胞中，mtorc1信号传导有缺陷或减少(伊万诺瓦(ivanova)等人(2016)遗传代谢疾病杂志(jinheritmetabdis.)39(3),457-64；安德热耶夫斯卡(andrzejewska)等人(2016)美国肾脏病学会杂志(jamsocnephrol.)27(6),1678-1688e)。半胱胺无法挽救这些缺陷(伊万诺瓦等人(2016)遗传代谢疾病杂志39(3),457-64；安德热耶夫斯卡等人(2016)美国肾脏病学会杂志27(6),1678-1688e)。还发现胱氨酸素结合mtorc1途径成分v-atp酶、rags和ragulator(安德热耶夫斯卡等人(2016)美国肾脏病学会杂志27(6),1678-1688e)。ctns缺陷细胞展示和自噬体数目增加且伴侣蛋白介导的自噬减少(纳波利塔诺(napolitano)等人(2015)embo分子医学(embomolmed.)7(2),158-74)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的法布里病的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在法布里病中，α-半乳糖苷酶的缺乏导致球形三酰神经酰胺(globotriaosylceramide)脂质的溶酶体积聚。在α-半乳糖苷酶被shrna减弱的法布里病的细胞模型中，在体外和体内观察到降低的mtor活性和增加的自噬(利鲍(liebau)等人(2013)公共科学图书馆(plos)8,e63506)。在α-半乳糖苷酶被敲除的小鼠的大脑中也观察到过度活跃的自噬(纳尔逊(nelson)等人(2014)神经病理学通讯学报(actaneuropathologicacommunications)2,20)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的iv型粘脂贮积症(mliv)的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在mliv中，trpml1溶酶体ca(2+)通道的突变引起无序溶酶体膜运输。果蝇中的mliv敲除引起自噬上调和mtor活性降低，这两者均可以通过遗传活化mtorc1或通过向动物喂饲高蛋白质饮食而逆转(王(wong)等人(2012)当代生物学(currbiol.)22(17),1616-1621)。也在来自mliv患者的成纤维细胞中观察到增加的自噬(维加拉贾雷吉(vergarajauregui)等人(2008)人类分子遗传学(humanmoleculargenetics)17,2723-2737)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的智力迟钝的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在智人中，小脑蛋白(cereblon)突变与常染色体隐性非综合征性智力迟钝的轻度形式有关。在智力迟钝的小鼠小脑蛋白敲除模型中，小脑蛋白损失会活化ampk、抑制mtor且降低小脑中的蛋白质翻译(李(lee)等人(2014)生物化学杂志(jbiolchem.)289,23343-52；许(xu)等人(2013)生物化学杂志288,29573-85)。在一些实施例中，本发明提供一种增加个体的神经元蛋白质表达的方法，其包含向所述个体施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，神经元蛋白质表达的增加发生在突触后神经元中。在一些实施例中，神经元蛋白质表达的增加包括脑源性神经营养因子(bdnf)表达的增加。在一些实施例中，神经元蛋白质表达的增加包括谷氨酸受体1(glur1)表达的增加。在一些实施例中，神经元蛋白质表达的增加包括突触蛋白表达的增加。在一些实施例中，神经元蛋白质表达的增加包括psd95表达的增加。在一些实施例中，本发明提供一种增加个体的突触发生的方法，其包含向所述个体施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，增加的突触发生涉及突触重塑。在一些实施例中，增加的突触发生涉及树突棘的诱导。在一些实施例中，树突棘的诱导使得树突棘的密度增加。在一些实施例中，树突棘为细棘。在一些实施例中，树突棘为蘑菇棘。在一些实施例中，本发明提供一种增强个体的天气功能的方法，其包含向所述个体施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，个体中增强的天气功能涉及兴奋性突触后电流(epsc)的增加。本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物施用，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，本发明化合物可以经口或肠胃外以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重的剂量水平一天一或多次施用，以获得所要治疗效果。用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液、u.s.p.和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在一种油媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮存形式。依据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物诱捕在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮存可注射调配品。供直肠或阴道施用的组合物优选是可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂--、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物调配技术中众所周知的其他包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可以需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。根据一个实施例，本发明涉及一种调节或选择性调节生物样品中的mtorc1活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。如本文中所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。本发明的另一实施例涉及一种活化患者中的mtorc1的方法，其包含向所述患者施用本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据另一实施例，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的由mtorc1介导的病症的方法，所述方法包含向所述患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述于本文中。与其它治疗剂的组合取决于待治疗的特定病况或疾病，通常施用以治疗所述病况的其它治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。在一些实施例中，所提供的化合物与抗抑郁治疗剂组合施用。抗抑郁治疗剂为所属领域的一般技术人员所熟知，且包括选择性血清素再摄取抑制剂(“ssri”，例如舍曲林(sertraline)、依地普兰(escitalopram)、西它普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine))、抗抑郁剂(例如安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、米氮平(mirtazapine)、度洛西汀(duloxetine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、司来吉兰(selegiline)、去甲替林(nortriptyline)、曲唑酮(trazodone)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)和阿立哌唑(aripiprazole))。在一些实施例中，所提供的化合物与适用于治疗一或多种lsd的额外治疗剂或方法组合施用。在一些实施例中，所提供的化合物与以下者组合施用：酶替代疗法、化学伴侣疗法、骨髓移植、底物减少疗法、α-l-艾杜糖醛酸酶、重组人类n-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶(芳基硫酸酯酶b)、鞘糖脂生物合成抑制剂、n-丁基脱氧野尻霉素(美格鲁特(miglustat))、疏水性亚氨基糖或α-半乳糖苷酶a的抑制剂(例如1-脱氧半乳野尻霉素)。那些额外的药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多次给药方案的一部分施用，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。如本文中所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在如上所述包含额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定施用模式。优选地，应调配本发明组合物以使得可以施用剂量为0.01-100毫克/千克体重/天的本发明化合物。在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用剂量为0.01-1,000毫克/千克体重/天的额外治疗剂。存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式施用的量。优选地，本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。本发明化合物或其药物组合物也可以并入到用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人工血管、支架和导管。血管支架例如已经用以克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂布所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。涂布有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。本发明各方面的所有特点作必要的修正即适用于所有其它方面。为了可以更全面地了解本文中所述的本发明，阐述了以下实例。应该了解，这些实例仅用于说明性目的并且不应该理解为以任何方式限制本发明。范例如下文实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类。一般程序使用标准aptuit方法，在具有x'celerator检测器的帕纳科(panalytical)x'pertpro或恩必用(empyrean)仪器上，以透射模式进行x射线粉末衍射(xrpd)分析。使用highscoreplus软件评估数据。使用的仪器参数列于下表5中。表5.用于x射线粉末衍射(xrpd)分析的参数。在配备有具有pixel3d检测器的安东帕(anton-paar)chc+室的帕纳科恩必用仪器上以反射模式收集受控环境条件下的xrpd分析。使用highscoreplus软件评估数据。使用的仪器参数列于下表6中。表6.用于受控条件下的x射线粉末衍射(xrpd)分析的参数。使用taq5000ir仪器进行热解重量分析(tga)。方法参数列于下表7中。表7.用于热解重量分析的参数。仪器参数值平衡吹扫气体[ml/min]10样品吹扫气体[ml/min]25气体氮气温度-时间-速率通常以10℃/min自室温至350℃典型样品量[mg]通常2mg至20mg盘[pt/al]密封铝(冲压)使用taq2000mdsc仪器进行差示扫描热量测定(dsc)分析。方法参数列于下表8中。表8.用于差示扫描热量测定分析的参数。仪器参数值冷却[开/关]开气体氮气温度-时间-速率自0℃至约280℃。以10℃/min匀变。典型样品量[mg]通常0.5mg至2.5mg盘铝以下表9中列出的参数进行手性hplc分析。表9.用于手性hplc分析的参数。仪器参数值柱类型chiralpakzwix(+)(25x0.4cm)3μm移动相甲醇/乙腈/水(42/56/2％v/v)+0.1％异丙胺+0.1％甲酸流动速率[ml/min]0.8dad-elsdp＝3.5巴；t＝40c循环10μl对映异构体1滞留时间11.1min对映异构体2滞留时间13.1min通过hidenanalytical在igasorp仪器上进行重量蒸气吸附(gvs)分析。方法参数列于下表10中。表10.用于重量蒸气吸附分析的参数。化合物a可根据美国专利第10,100,066号中所描述的方法制备，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。实例1--化合物a的游离碱形式a的制备化合物a的形式a如下文所述制备化合物a的形式a。化合物a的形式a-制备方法1通过称量约65mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.8ml的丙酮中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式a-制备方法2通过称量约55mg的化合物a并将化合物a悬浮在1.0ml的乙腈中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式a-制备方法3通过称量约60mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.8ml的1-丁醇中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式a-制备方法4通过称量约60mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.5ml的2-丁酮(mek)中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式a-制备方法5通过称量约55mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.7ml的乙酸乙酯中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式a-制备方法6通过称量约55mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.9ml的异丙醇中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。上文表1在下文中再现并阐述关于化合物a的形式a观察到的x射线衍射峰。表1.化合物a的形式a的xrpd峰位置。图1描绘化合物a的形式a的xrpd图。图2描绘化合物a的形式a的dsc迹线。图3描绘化合物a的形式a的tga迹线。实例2-化合物a的游离碱形式b的制备化合物a的形式b如下文所述制备化合物a的形式b。化合物a的形式b-制备方法1将约4g化合物a悬浮于50mleasymax反应器中的ipa/水70:30，5vol(20ml；总体积24ml，167mg/ml)中，所述反应器配备有fbrm探针以监测结晶进程。将内容物加热到系统所允许的最大温度(79℃)。用螺旋桨叶片进行搅拌。化合物倾向于缓慢溶解。由于未实现溶解，所以添加1vol溶剂混合物。观察到澄清溶液，其中带有一些重的片状颗粒，并且在反应器的上部空间中结壳。再添加0.5vol溶剂混合物；颗粒消失但一些结壳保留(总体积30ml，133mg/ml)。以0.5k/min将内容物冷却至76℃。几分钟后，将晶种(30mg，按预期产量计算的1％w/w)以ipa/水70/30(0.2ml)中新鲜制备的悬浮液形式添加，但其立即溶解。以0.5k/min将内容物冷却至72℃。几分钟后，再次添加干晶种(30mg，按预期产量计算的1％w/w)。将内容物保持在此温度下4小时以验证晶种续存性且接着以0.2k/min冷却至20℃。最初结晶的材料在1小时内似乎完全溶解，并且在冷却匀变期间在50℃下自结晶。在20℃下，观察到沿溶剂上方的壁以及在反应器底部上的显著结壳。用刮勺将结壳推入浆液中，且在一段之后，浆液变得均匀。收集取样用于xrpd分析，其产生形式b。由于涉及的体积大，因此在100ml反应器中继续进行实验。将反应器快速加热至内部80℃。需要约1ml溶剂来补偿其蒸发。溶液看起来澄清，但仍存在一圈结壳。以0.5k/min将内容物冷却至74℃。几分钟后，添加干晶种(a/2919/27/3-30mg，按预期产量计算的1％w/w)。晶种在1小时内未溶解。以0.3ml/min(3小时)的速率添加ipa(13vol，52ml)。在此期间，将内容物保持在74℃下。加入ipa引起大量沉淀，产生果冻状的浆液，叶轮无法搅拌。以0.2k/min将内容物冷却至20℃。搅拌后的第二天，发现静态固体物质局限于叶轮的中心部分。通过用刮勺移动固体物质，浆液变得流动且均匀。通过在过滤器注射器(ptfe玻璃料，孔隙率20μm)上过滤来分离固体。在此操作期间，需要一些母液再循环以从反应器完全回收材料。在脱液后在洗涤前收集样品用于xrpd分析，其产生形式b加上一些额外的反射。接着施加洗涤液(ipa/水90/10，10ml，约1个滤饼体积)并且在真空中干燥固体1小时。在洗涤后收集样品用于xrpd分析，其产生形式b。将固体在40℃下在真空烘箱中干燥20小时。化合物a的形式b-制备方法2将约4g化合物a悬浮于50mleasymax反应器中的ipa/水70:30，5vol(20ml；总体积24ml，167mg/ml)中，所述反应器配备有fbrm探针以监测结晶进程。用螺旋桨叶片在500rpm下进行搅拌。将内容物加热到系统所允许的最大温度(81℃，速率：3k/min)，但未实现完全溶解(lasentec：1800计数)，因此添加1vol溶剂混合物。在溶剂液位以上的反应器壁上观察到结壳形成。将温度降低至78℃以保持低于溶剂混合物的沸点，且添加额外0.5vol溶剂；悬浮颗粒消失但一些结壳保留(总体积30ml，133mg/ml)。以0.5k/min速率将内容物冷却至75℃。几分钟后，添加干晶种(a/2919/27/3-30mg，按预期产量计算的1％w/w)。lasentec计数跃升至33000且接着开始快速下降。将温度降低至73℃(速率0.5k/min)以防止完全溶解(如在先前的实验a/2919/40中观察到的)，并进行取样以检查晶型：通过xrd分析，a/2919/42/1(湿式)展示在具有未分配反射的混合物中存在形式2。将反应器在73℃下保持4小时，且接着以0.2k/min冷却至20℃。在将反应器保持于73℃下时，lasentec计数在冷却匀变开始之前继续缓慢下降：这可能归因于结壳形成现象。在20℃下，内容物沿溶剂液位以上的反应器壁出现巨大结壳。用刮勺将结壳推入浆液中。收集样品用于xrpd分析，其产生形式b。为了更好地阐明接种后发生的情况，将材料在79℃下重新溶解(3k/min)。在反应器壁上存在一些结壳。将温度以0.2k/min速率降至70℃。溶液保持澄清，但壁上存在的结壳的增加。90分钟后，添加干晶种(a/2919/27/3-30mg，按预期产量计算的1％w/w)。lasentec计数跃升至35000且接着开始下降。在1小时后，收集样品且提交进行xrpd分析，其产生形式b。在距晶种添加2小时之后，lasentec计数降低至15000并且在反应器壁上存在大的结壳。用刮勺将结壳推入浆液中，且lasentec计数升至29000。这些证据证实，反应器壁上的结壳形成导致系统中的产物浓度降低，这可能促使接种程序难以控制(以及充当自接种)。由于涉及的体积大，因此在100ml反应器中继续进行实验。将反应器快速加热至内部80℃。此时，用锚以200rpm进行搅拌。需要约1ml溶剂来补偿蒸发。溶液看起来澄清，但存在一圈结壳。将护套以0.5k/min冷却至75℃，且在几分钟之后，材料自结晶。在80℃下再次加热内容物直至达到完全溶解。在约10分钟之后，温度降至约74℃[t护套＝81.5℃]且添加干晶种(a/2919/27/3-30mg，按预期产量计算的1％w/w)。晶种在20分钟内未溶解。以0.3ml/min(3小时)的速率添加ipa(13vol，52ml)。在此期间，将护套保持在81.5℃下。ipa引起大量沉淀，产生果冻状的浆液。以0.2k/min将内容物冷却至20℃。第二天发现流动且均匀的物质，在反应器壁上观察到一些结壳。通过在过滤器漏斗(孔隙率3)上过滤来分离固体。需要一些母液再循环以从反应器完全回收产物。在脱液后且在洗涤前收集样品用于xrpd分析，其产生形式b。施加洗涤液(ipa/水90/10，10ml，约1个滤饼体积)。将固体在40℃下在真空烘箱中干燥6小时。化合物a的形式b-制备方法3在配备有锚固件的100mleasymax反应器中将约6g化合物a悬浮于ipa/水70:30，6.5vol(39ml；总体积45ml，133mg/ml)中。将内容物加热至78℃。获得澄清溶液。在液位以上存在一圈结壳。以0.5k/min将内容物冷却至74℃。几分钟后，添加干晶种(a/2919/27/3-30mg，按预期产量计算的0.6％w/w)。晶种仍存在。以0.44ml/min(3小时)的速率添加ipa(13vol，78ml)。在此期间，将内容物保持在74℃下。在添加之后，将内容物以0.2k/min冷却至20℃。然后通过在gooch(孔隙率3)上过滤来分离固体，需要一些母液再循环以从反应器完全回收材料。施加洗涤液(ipa/水90/10，12ml，2vol)。在洗涤后收集样品用于xrpd分析，其产生形式b。将固体在真空中干燥1小时，且接着在40℃下在真空烘箱中干燥5小时。化合物a的形式b-制备方法4通过称量约65mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.5ml的甲基异丁基酮(mibk)中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式b-制备方法5通过称量约55mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.6ml的甲基叔丁基醚(mtbe)中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式b-制备方法6通过称量约60mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.8ml的甲苯中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式b-制备方法7通过称量约70mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.7ml的异丙醇/水(90:10)中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。在20℃下搅拌浆液14天。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约2小时。化合物a的形式b-制备方法8通过称量约60mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.8ml的丙酮/水(90:10)中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。浆液在2小时的循环中在20℃与40℃之间进行温度循环，共进行6个循环过夜。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约1-2小时。化合物a的形式b-制备方法9通过称量约70mg的化合物a并将化合物a悬浮在0.7ml的异丙醇/水(90:10)中并目视检查过量的固体保持未溶解(施加约500-700rpm的磁力搅拌)来设置浆液。浆液在2小时的循环中在20℃与40℃之间进行温度循环，共进行6个循环过夜。通过过滤分离固体并且在室温下在真空中干燥约1-2小时。化合物a的形式b-制备方法10向反应器容器中依序装入化合物a(多晶型物的混合物)、水(2.0v)和ipa(4.0v)。将所得浆液加热到75℃以形成溶液。接着在90分钟内缓慢装入ipa(8.0v)，同时将温度维持在70-75℃。在此期间，化合物a从溶液中结晶。将浆液在3小时内冷却到环境温度，并且在环境温度下再老化50小时。通过过滤收集固体，用ipa(2.0v)洗涤，并且在40℃下在真空中干燥，得到产率为82％的化合物a的形式b。上文表2在下文中再现并阐述关于化合物a的形式b观察到的x射线衍射峰。表2.化合物a的形式b的xrpd峰位置。图4描绘化合物a的形式b的xrpd图。图5描绘化合物a的形式b的dsc迹线。图6描绘化合物a的形式b的tga迹线。实例3-化合物a的游离碱形式c的制备化合物a的形式c如下所述地制备化合物a的形式c。化合物a的形式c-制备方法1将化合物a的饱和溶液设置在3种溶剂(水、甲醇和丙酮)中并且通过0.45μmptfe过滤器过滤。将小份(约1.5ml)的所制备溶液置于富含与所选溶剂偶合(基于沸点差)的甲基叔丁基醚(mtbe)的环境中。定期目视检查溶液是否形成固体。通过去除上清液来分离固体，且在室温下在真空中干燥约1小时。化合物a的形式c-制备方法2在40℃下在烘箱中对根据(化合物a的形式b的)制备方法1制备的化合物a的形式b进行长时间干燥产生形式c。上文表3在下文中再现并阐述关于化合物a的形式c观察到的x射线衍射峰。表3.化合物a的形式c的xrpd峰位置图7描绘化合物a的形式c的xrpd图。图8描绘化合物a的形式c的dsc迹线。图9描绘化合物a的形式c的tga迹线。实例4-化合物1的形式a的单晶研究其中x为约3/4。如下制备化合物1的形式a。将化合物a，40mg(0.3mmol)溶解于5ml去离子水中并且在热板上蒸发直到从热溶液中出现针状晶体。将晶体转移至另一小瓶中并且封盖。这些晶体适合于x射线衍射。观察到晶体为细长的“针”状晶体，并且在室温下用cu辐照进行x射线衍射分析。观察到衍射，获得了单位晶胞，且模拟了粉末图案。然而，在室温下进行测量期间，观察到强度存在衰减，且在约30分钟之后，结晶度显著损失且不可确定完整数据集。为了避免结晶度损失，如上所述地制备新晶体，并且在低温(约250k，惰性气流)下进行新晶体的x射线衍射分析。在这些条件下，确定了完整数据集，并且对结构进行了求解和细化。化合物1的形式a的单晶研究产生具有下表11中展示的参数的手性单斜晶p21单位晶胞。表11-化合物1的单晶的单位晶胞参数图10展示不对称单元，其中在分别标记为c12、c22、c32和c42的碳原子处发现了手性中心。对于单位晶胞中存在的分子，化合物1的形式a的绝对构型被确定为s。观察到单位晶胞是不对称的，并且包括4个独立的化合物a分子和3个完全占据的水分子。的晶胞体积对应于单位晶胞中的8个化合物a分子和6个水分子。分子式可描述为[c7h13f2n1o2]4.[h2o]3，其中[c7h13f2n1o2]实体为两性离子。在低温下获得的上述数据集与在室温下获得的上述单位晶胞数据集一起使用。在室温下发现的单位晶胞为a＝5.90a，b＝30.34a，c＝10.51a；b＝90.78°，其与在250k下发现的单位晶胞相当。晶体学软件(例如mercuryprogram3.10.1(build168220))用于模拟图11中示出的xrpd图。上文表4在下文中再现并阐述化合物1的形式a的x射线衍射峰。表4.化合物1的形式a的xrpd峰位置。尽管我们已经描述多个本发明实施例，但显而易知，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明化合物、方法和过程的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来定义。当前第1页12