相关申请的交叉引用
本申请依据35u.s.c.§119(e)，要求提交于2018年10月19日的美国临时申请序列号62/747,927的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中。
本发明涉及维甲酸(retinoid)制剂领域，包括视黄醇(retinol)的组合物，其具有被配制用于在皮肤护理治疗(skincaretreatment)(如化学剥脱(chemexfoliation)、剥落、皮肤重塑(dermalrestructuring))中，向皮肤局部施用以调节皮肤的剥脱而没有通常的炎性反应的活性成分，以及它们的制剂、制造和使用方法。
技术背景
维甲酸类(retinoids)可用于治疗各种多样的皮肤病，包括炎性障碍，特征是增加的细胞更新的病症，如牛皮癣、光老化、老年斑、皮肤皱纹、痤疮和皮肤癌，以及用于用于减少皮肤的纹理和皱纹的严重程度和数量的正在进行的治疗。
维甲酸类(retinoids)，如视黄醇(retinol)，也可能对皮肤造成刺激，阻碍需要用包含视黄醇(retinol)的制剂治疗的受试者继续施用或周期性治疗皮肤，从而降低(如果不能消除的话)治疗功效。
可用的维甲酸(retinoid)制剂(包括与视黄醇(retinol)一起使用的那些制剂)包括基于溶剂的系统、软膏剂、基于水的制剂、乳剂、凝胶剂、泡沫剂、悬浮剂、精华(serum)和洗剂(lotions)，这些制剂的稳定性和功效各不相同。维甲酸类(retinoids)，特别是视黄醇(retinol)，在空气存在以及化妆品制剂中常用成分存在下是不稳定的并且容易被氧化。当以薄层施用于相对大的皮肤表面积时，这可能是一个严重的问题。
特别地，含有视黄醇(retinol)的现有制剂在其预期用途中无效，所述现有制剂为专门的皮肤护理治疗配制，如化学剥脱、剥落、皮肤重塑(其在医师或美容师办公室的监督下完成)。例如，由于这些制剂的活性剂的浓度(即刺激性)，这些现有含有维甲酸(retinoid)/视黄醇(retinol)制剂经常引起，如强烈刺激、瘙痒、渗出、结痂、鳞屑和干燥。这些制剂在皮肤脱落上也是无效的，因为其结果是微剥落(micro-peeling)，即，皮肤以类似于粉末的小颗粒被剥落，而不是将皮肤剥落成较大的、片样颗粒的片剥落(sheet-peeling)。强烈的片样皮肤剥落通常需要强力的剥脱组合物(exfoliatingcompositions)，其可能需要在密切的医疗监督下(如在医院中)的治疗，并使用其它的局部活性剂(例如甾类化合物)进行治疗。
因此，在本领域中存在可以向具有上面提到的皮肤护理治疗的受试者的皮肤提供维甲酸类(retinoids)，如视黄醇(retinol)的局部制剂的需求，、用于强烈的皮肤片剥落(sheet-peeling)，而没有人的皮肤相关的刺激、发红、渗出、肿胀、压痛(tenderness)、过度干燥。
本公开提供了维甲酸类(retinoids)(如视黄醇(retinol))的新的、改进的制剂，所述制剂用在化学剥脱、剥落、皮肤重塑(dermalrestructuring)以及其它的皮肤病学过程中，用于调节皮肤的剥落而没有相关的刺激、发红、渗出、肿胀和干燥/压痛。这些治疗作为一系列治疗和/或伴随较低强度的持续家庭方案，是单独有效的。
技术实现要素：
本公开提供了用于皮肤治疗过程的维甲酸(retinoid)制剂，并且更特别地，提供了视黄醇(retinol)制剂。本发明公开的制剂表现出产品稳定性、低刺激性和在皮肤病学过程中(如化学剥脱、剥落和皮肤重塑(dermalrestructuring))的改进的效力，这需要强烈的剥落，并且通常需要皮肤的片剥落。特别地，本公开提供了一种或多种视黄醇制剂，其提供了视黄醇活性剂向皮肤的增强的渗透，从而提供了皮肤病学过程(如化学剥脱、剥落、抗老化过程和皮肤重塑，所述抗老化过程用来改进皮肤色调和/或皮肤肌理)中的改善结果而没有延缓皮肤愈合的炎性反应。
在本公开的一方面，所述皮肤是人类皮肤。在本公开的其它的方面，所述皮肤是伴侣动物、家畜动物或商业上有用的动物的皮肤。
本发明公开的制剂包含至少一种维甲酸来源。在本发明实施方案的一方面，所述维甲酸可以是视黄醇、视黄醛、视黄醇的酯、维甲酸(retinoicacid)或合成的维甲酸，或它们的两种或更多的组合，或它们的衍生物，所述视黄醇的酯包括，例如视黄醇的棕榈酸酯和硬脂酸酯、视黄酸(retinoicacid))，所述合成的维甲酸如阿达帕林、贝沙罗汀、他扎罗汀)。在本发明实施方案的一方面，所述维甲酸是视黄醇。在另一方面，所述维甲酸是全反式视黄醇。
发明人已经认识到，当维甲酸源与用于维甲酸活性剂选择和配制的合适的活化系统组合时，在以片样碎片剥脱皮肤而没有延缓皮肤愈合的炎性反应方面获得了预料不到的和令人惊讶的效果。本文公开的活化系统具有不同百分比的表面活性剂组分和溶剂组分。发明人相信，但不希望固守这种信念，即，所述表面活性剂组分，例如非离子的表面活性剂，与在具有极性的维甲酸-表面活性剂复合物中的维甲酸结合，所述维甲酸-表面活性剂复合物与溶剂组分(例如，极性溶剂)组合，产生推动维甲酸进入皮肤的有效系统。
在本公开的方面，用于皮肤护理治疗的局部制剂具有维甲酸、包括表面活性剂和溶剂的维甲酸活化系统和抗炎剂。按％w/w计，所述维甲酸至少是2％，所述维甲酸活化系统具有至少2％的表面活性剂和至少10％的溶剂，并且所述抗炎剂至少是0.1％。
在本文的方面，所述维甲酸是全反式视黄醇，所述溶剂是乙氧基二甘醇，所述表面活性剂是聚山梨酯20，以及所述抗炎剂包含一种或多种抗氧化剂。
在本公开的另外的方面，用来调节皮肤的剥脱而没有炎性反应的皮肤治疗的方法包括将有效量的制剂施用到皮肤区域，所述制剂含有维甲酸、具有表面活性剂和溶剂的维甲酸活化系统和抗炎剂，其中(％w/w)所述维甲酸至少是2％，所述维甲酸活化系统包括至少2％的表面活性剂和至少10％的溶剂，所述抗炎剂至少是0.1％，并且所述皮肤被剥脱成片剥落而没有延缓愈合的炎性反应。
在本发明实施方案的一方面，所述溶剂是乙氧基二甘醇。
在本发明实施方案的一方面，所述表面活性剂是非离子的表面活性剂。在本发明实施方案的一个具体的方面，所述表面活性剂是聚山梨酯20。
本发明公开的制剂还可以包含一种或多种抗氧化剂。在本发明实施方案的一方面，所述氧化剂多酚。在本发明实施方案的更具体的方面，所述氧化剂包括茶树(camelliasinensis)的多酚分离物。在另外的方面，多酚分离物是90％的茶树(camelliasinensis)的叶片提取物。在本公开的其它的方面，85-99％白藜芦醇作为抗氧化剂包含在本发明公开的制剂中。
在本公开的另外的方面，用于皮肤护理治疗的局部制剂包含维甲酸和维甲酸活化系统，其中(％w/w)所述维甲酸至少是2％并且所述维甲酸活化系统至少是0.1％。
在本公开的又一另外的实施方案中，本发明公开的制剂包含一种或多种抗氧化剂，其中所述抗氧化剂包括至少0.01％的茶树(camelliasinensis)多酚和至少0.01％的白藜芦醇。
在本公开的又一另外的实施方案中，本发明公开的制剂包含(％w/w)2％-98％维甲酸活化系统；0.1％-20％茶树(camelliasinensis)绿茶多酚；2％-50％视黄醇；0.1％-10％白藜芦醇。在本公开的又一另外的实施方案中，所述茶树(camelliasinensis)绿茶多酚是90％纯的制剂并且所述视黄醇是全反式视黄醇。在本公开的又一另外的实施方案中，所述全反式视黄醇是至少90％纯的全反式视黄醇。在本公开的又一另外的实施方案中，所述全反式视黄醇是至少95％全反式视黄醇。
在本公开的又一另外的实施方案中，本发明公开的制剂包含(％w/w)84.17％乙氧基二甘醇；2.00％茶树绿茶多酚；6.0％视黄醇；0.50％白藜芦醇；7.33％聚山梨酯20。
发明详述
本公开提供了维甲酸制剂，及其在皮肤病学过程(如化学剥脱、剥落、皮肤重塑)中用于缓解或改善适用于用维甲酸类治疗的皮肤病学病症的使用方法，所述维甲酸类包括视黄醇。适用的病症包括，但不限于，皮肤的炎性障碍和特征是增加的细胞更新的皮肤病症，其包括牛皮癣、光老化、饱经风霜的外观(weather-beatenappearance)、发黄、失去弹性、失去富含胶原蛋白的外观和/或年轻感、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、痤疮、酒渣鼻、黄褐斑(melasma)、鱼鳞病(ichthyosis)以及皮肤癌。本发明公开的维甲酸制剂还用于一个或多个审美标准的改善，其包括，但不限于下面的感官上的改善：明显的(apparent)皮肤老化、皮肤色调、饱经风霜的外观、发黄、失去弹性、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、皮肤光滑度、亮度、光彩，以及变得不那么明显的皮肤毛孔(skinpore)。
如本文使用的，关于皮肤病症的术语“治疗”(treatment/treating)通常意指“对皮肤病症具有积极作用”，并且包括减轻、改善和/或缓解皮肤病症的至少一种症状，减轻、改善和/或缓解皮肤病症的严重性，或延迟、预防或抑制皮肤病症的进程。因此，本文使用的治疗不要求完全治愈所述病症。用于治疗皮肤病症的本公开的制剂，或治疗皮肤病症的方法仅需减轻皮肤病症的严重程度，减轻与之相关的症状的严重程度，提供患者生活质量的改善，或延迟、预防或抑制皮肤病症的一种或多种症状的发作。如本文使用的，这些术语还涵盖在施用本发明公开的含有维甲酸的制剂和递送系统后，对皮肤的审美改善。
如本文使用的，关于公开的局部维甲酸制剂，或使用公开的局部维甲酸制剂的方法的术语“施用”(application\apply\applying)，是指在医学或美容实践中，向患者的皮肤给药局部维甲酸制剂的任何方式，所述方式向所述患者的皮肤表面递送所述维甲酸制剂。如本文使用的，在有或没有合适的装置的帮助下，在患者皮肤上涂抹、摩擦、铺展、喷洒公开的局部维甲酸制剂都包括在术语“施用”的范围内。关于给药或施用公开的维甲酸制剂的术语“局部的”或“局部地”是指皮肤上的表皮给药或施用，和术语“施用”在医学或美容学皮肤治疗上下文中的所有常见定义。
如本文使用的，短语“有效量”是指有效治疗上面提到的皮肤病症的维甲酸制剂或其组份的量，其包括一系列作用，从在局部施用区域的可检测的局部改善到症状的实质性缓解(relief)到一种或多种审美标准的改善，所述审美标准包括，但不限于下面的感官上的改善：明显的皮肤老化、辐射损伤、阳光或uv损伤、皮肤色调、饱经风霜的外观、发黄、失去弹性、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、皮肤光滑度、亮度、光彩，以及变得不那么明显的皮肤毛孔。所述有效量将随着所治疗的一种或多种特定的病症、所述病症的严重程度、治疗的持续时间，所使用的组合物的具体组分和其它的因素而变化。本文公开的组合物、制剂及其使用方法减轻，减小或消除通常观察到的维甲酸诱导的皮肤病，其包括，特别是瘙痒、皮肤屏障的破坏、不适、过度干燥，皮肤开裂，渗出、结痂、鳞屑和致敏。本文公开的组合物，制剂及其使用方法还提供了皮肤的审美改善，包括，但不限于看起来更年轻的皮肤，表现出更均匀的色调的皮肤，毛孔不太明显的皮肤以及被使用者判断为更加光滑的皮肤，和/或关于其饱经风雨的或老化的外观、发黄、失去弹性、发红、干燥、老年斑和/或皮肤皱纹，以及一般的色调和/或纹理的改善。
如本文使用的，术语“剥脱”是指将表皮层以片样碎片去除(即剥落)。剥脱包括物理剥脱，例如刮擦或脱落皮肤，热剥脱和使用例如本文公开的制剂的化学剥脱。本文公开的调节的剥落造成对皮肤的受控损伤，从而诱导愈合反应，进而以加速的方式修复和恢复皮肤，而不引起皮肤中不希望的和产生相反效果的损伤和过程。在这种情况下，所述剥脱被“调节”，因此不会产生延缓愈合的炎性反应，而是产生对皮肤修复和恢复的有益的信息。发明人认识到，本文公开的抗氧化剂与维甲酸活化系统的组合提供了具有受控的皮肤片剥落和修复的积极的(aggressive)、强烈的剥脱，并且没有阻止皮肤愈合的过度炎症。
通过其他人在临床环境中向人类受试者使用本发明制剂和方法，已经向发明人报告了上面提到的预料不到的和令人惊讶的结果。
本文公开的维甲酸活化系统，特别地，本文公开的乙氧基化成分不仅维持产品稳定性，包括配制的维甲酸和抗氧化剂的稳定性，而且还提供了更高效力的活性剂维甲酸。
所述抗氧化剂可以是多酚，所述多酚从植物中分离、化学合成，所述抗氧化剂也可以是通过修饰天然多酚或多酚混合物来制备的半合成化合物。在本公开的具体实施方案中，所述抗氧化剂包括从茶树(camelliasinensis)植物的叶子中分离出并纯化的“绿茶多酚”。如本文配制的和递送的这些抗氧化剂提供抗氧化剂活性和抗炎活性，并且进一步提供皮肤舒缓、保护和修复活性，并通过减轻，例如视黄醇和视黄醇活化系统的刺激来改善患者的依从性和体验。
本公开提供了制剂，其包含一种或多种维甲酸类(包括视黄醇)，其用在本文公开的治疗系统中。本发明公开的制剂提供了维甲酸稳定性、低刺激性，以及当向皮肤施用时，所述活性剂维甲酸/视黄醇的有效释放。在本公开的一个方面，所述皮肤是人类皮肤。在本公开的其它的方面，所述皮肤是伴侣动物、家畜动物或商业上有用的动物的皮肤。
在特定的实施方案中，本公开的制剂包含(％w/w)0.5％至98％视黄醇。在这些实施方案的多个方面，本公开的制剂包含(％w/w)0.50％至50.0％视黄醇、2％至50％视黄醇、>1％至75％视黄醇、>1.0至35％视黄醇、>2至25％视黄醇、2％至15％视黄醇、2％至10％视黄醇、>1％至6％视黄醇、2％至6％视黄醇、3％至7％视黄醇或3％至10％视黄醇。这些制剂可以，例如，用在用于治疗的产品的那些制剂，所述制剂通过医生和/或美容师在办公室操作中提供。
在这些实施方案的具体方面，本公开的制剂包含>1％、2％、6％、10％、15％或20％视黄醇。
发明人相信，但不希望固守这种信念，即，在施用本发明公开的维甲酸制剂后，增加的活性剂维甲酸的递送功效与显著降低的观察到的刺激结合，这允许具有明显高于以前使用的维甲酸浓度的制剂，以及使用具有明显高于以前使用的维甲酸浓度的维甲酸组合物。
发明人相信，但不希望固守这种信念，即，本发明公开的制剂的维甲酸、视黄醇和/或全反式视黄醇有助于皮肤中的皮肤细胞更新的增加，支撑胶原蛋白，弹性蛋白，皮肤基质蛋白的产生，以及提亮皮肤色素沉着过度的区域。在这种情况下，本发明公开的制剂的活性不仅是剥脱，即去除死皮，而是诱导有益的“伤口”，从而使皮肤开始修复伤口以自我愈合，进而产生相对大量的胶原蛋白、弹性蛋白和其它有益的蛋白质，以及获得益处(如更年轻、更有弹性的皮肤)。
类似地，发明人相信，如本文配制的和递送的，纯的和活性形式的维生素a(即全反式视黄醇)提供了具有低刺激发生率的有效的局部治疗，支撑皮肤屏障，并且注意到增加了皮肤中的细胞更新，从而减少了细纹、皱纹和老年斑的外观，以及改善了皮肤的纹理和色调，并提升了(promote)富含胶原蛋白的外观，改善了患者的依从性和患者的治疗体验。
发明人相信，但不希望固守这种信念，即，与日常治疗制剂比较，配制用于皮肤剥落/微剥落，以及其它皮肤病学过程的本文公开的制剂提供了预料不到的结果，这是由于在该组合物中的维甲酸活化系统的使用，所述维甲酸活化系统具有，例如乙氧基二甘醇和聚山梨酯20。令人惊讶的是，即使当所述制剂具有相对较低浓度的活性剂(如视黄醇)时，也注意到了这种结果。类似地，发明人相信，但不希望固守这种信念，即，在本发明公开的制剂中可以使用相对高剂量的乙氧基二甘醇，因为高于10％，而没有不良影响(如皮肤的刺激、发红、过度干燥)的剂量在皮肤护理中是不常见的，这是由于抗氧化剂的存在，尤其是绿茶多酚的存在。
发明人还相信，但不希望固守这种信念，即，本文公开的维甲酸活化系统的表面活性剂组分(如聚山梨醇)与维甲酸组分(如视黄醇)结合，从而该组合具有极性。还如本文公开的，与所述维甲酸活化系统的极性溶剂组合的维甲酸-表面活性剂，产生用于推动维甲酸/视黄醇进入皮肤的积极的系统。在这种情况下，尽管在本文公开的制剂的施用可以与在使用本发明公开的制剂之前蚀刻皮肤的治疗(即破坏皮肤的屏障，例如通过使用酸、皮肤磨蚀、激光)组合，但发明人相信，但不希望固守这种信念，即，这种皮肤蚀刻预治疗步骤不是必需的(尽管它们在某些情况下可能是有用的)。
抗氧化剂，特别是绿茶多酚以及视黄醇，通常被认为是众做周知难以稳定的，因为二者都会被氧气、湿气、光、微量金属以及通常包含在制剂中的其它成分氧化和/或降解。对于在皮肤上铺展而具有大的表面积的局部制剂，从而加快该施用的制剂的敏感组分的空气氧化时，这是特别明显的。令人惊讶且预料不到的是，本发明公开的制剂克服了这些问题，提供了用于向皮肤局部施用的独特的，稳定的，无刺激的和有效的系统。
本发明公开的制剂还包括至少一种维甲酸来源。在本发明实施方案的一方面，所述维甲酸可以是视黄醇、视黄酸、视黄醛、视黄醇或视黄酸的酯或合成的维甲酸，或它们的两种或更多的组合，或它们的衍生物，所述视黄醇或视黄酸的酯包括，例如视黄醇的棕榈酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯和硬脂酸酯或视黄酸的棕榈酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯和硬脂酸酯，所述合成的维甲酸诸如，但不限于，阿达帕林、贝沙罗汀、他扎罗汀。所述维甲酸或视黄醇是由本文公开的制剂溶解的油性物质。在本发明实施方案的一方面，所述维甲酸是视黄醇。在另一个方面，所述维甲酸是全反式视黄醇。
本发明公开的制剂还包括维甲酸活化系统，其具有不同百分比的表面活性剂组分和溶剂组分，从而所述表面活性剂与所述维甲酸结合，从而使得该组合具有极性，并且当与极性溶剂组合时，提供了用于推动所述维甲酸组分进入皮肤屏障的积极的系统。发明人相信，但不希望固守这种信念，即，本发明公开的维甲酸活化系统与维甲酸(如视黄醇)组合，提供了发明人注意到的预料不到的、令人惊讶的效果。
在本发明公开的制剂的某些实施方案中，将一种或多种表面活性剂与维甲酸一起配制。在本发明实施方案的一方面，所述表面活性剂是非离子的表面活性剂。在本发明实施方案的一个具体的方面，所述表面活性剂是聚山梨酯20。聚山梨酯20还提供了对本发明公开的制剂的稳定性。
在本发明公开的制剂的某些实施方案中，将一种或多种溶剂与维甲酸一起配制。在本发明实施方案的一方面，所述溶剂是一种或多种乙二醇、醇、醚、乙氧基化物、丙氧基化物、泊洛沙姆或其它的溶剂/改性剂提供了极性或表面活性。在这种情况下，溶剂可以是任何溶液、液体、净的制剂或混合物，其可以分散所述维甲酸组分，尤其如本文之前描述的所述维甲酸与表面活性剂结合后。本公开考虑溶剂包括，但不限于乙氧基二甘醇、甲氧基二甘醇、乙二醇醚、丙二醇、角鲨烷、丙酮、丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、peg醚、peg/ppg醚、鲸蜡基甘油基醚、鲸蜡基甘油基酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、半角鲨烷、硬脂酸辛酯等。在本发明实施方案的一个具体的方面，所述溶剂/改性剂是乙氧基二甘醇。乙氧基二甘醇还提供了本发明公开的制剂的稳定性和皮肤渗透性。
在本发明公开的制剂的其它的方面，所述组合物包括乙氧基化物，即通过与环氧乙烷进行烷氧基化反应形成的化合物。在这种情况下，本公开考虑的乙氧基化物包括那些本领域技术人员知晓的那些，其提供本文描述的类型的表面活性剂和/或溶剂官能度。
本发明公开的制剂还可以包含一种或多种抗氧化剂。在本发明实施方案的一方面，所述氧化剂是多酚。在本发明实施方案的更具体的方面，所述氧化剂包括茶树(camelliasinensis)的多酚分离物。在另外的方面，多酚分离物是90％的茶树(camelliasinensis)的多酚分离物。本公开考虑的其它的抗氧化剂包括，但不限于，例如白藜芦醇、芹菜素、余甘子(emblica)、依克多因、维生素c和抗坏血酸盐、咖啡因、绿茶多酚的单独的组分，例如表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、黄芩苷、泛醌、超氧化物歧化酶、单宁。
在代表的实施方案中，本公开的制剂包括乙氧基二甘醇、茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚、视黄醇、白藜芦醇和聚山梨酯20。
在这些制剂中，乙氧基二甘醇和聚山梨酯20主要负责携带和递送共同配制的视黄醇，虽然如本文前面讨论的，还考虑了其它的维甲酸活化系统。在一些实施方案中，所述绿茶多酚和白藜芦醇减少了刺激的可能性。
包含在本发明公开的维甲酸制剂中的抗氧化剂可以包括茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚。在特定的实施方案中，茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚的纯化的分离物被包含在所述制剂中。虽然，在各种实施方案中，任何茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚的制剂(preparationofpolyphenols)可以被配制，在本发明实施方案的具体的方面，配制了茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚的90％纯的制剂。在各种其它的制剂中，添加的多酚抗氧化剂的量与其纯度成相反关系。
包含在本发明公开的维甲酸制剂中的抗氧化剂可以包括茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚，其可以是多酚种类的混合物。在具体的方面，所述配制的多酚抗氧化剂的主要组分是表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)。
本发明人已经注意到在所述制剂中的绿茶多酚不仅提供了减少活性氧簇(ros)的有效的抗氧化剂，而且非常令人惊讶地，它们还提供了通常与强烈的视黄醇使用相关的刺激的减少。观察到的刺激减少明显优于其它的抗氧化剂和抗刺激剂。将这些材料包含在本发明公开的制剂中提高患者的依从性。
发明人相信，但不希望固守这种信念，即，所述维甲酸活化和本发明公开的制剂的抗氧化剂组分，特别是配制的、治疗水平的乙氧基二甘醇和绿茶多酚与配制的维甲酸(尤其是所述全反式视黄醇)相互协同作用，以提供有效的皮肤剥落，即所述皮肤比先前的皮肤剥落组合物更大程度地(deeply)剥落，从而实现有效的、改善的剥脱和皮肤以相对大的薄片剥落，而不伴有相关的皮肤刺激和/或发红和/或干燥。类似地，发明人相信配制水平的绿茶多酚和白藜芦醇舒缓和镇静皮肤，减少刺激并且有助于减少、缓解、改善或消除已施用含有维甲酸的制剂的皮肤发红的外观。
发明人相信，但不希望固守这种信念，即，本文公开的系统与其它的局部治疗以不同方式起作用，递送(即推动)高达100％的配制的视黄醇进入皮肤中。
在本公开的一个实施方案中，所述含有维甲酸的制剂包括下面的组分：乙氧基二甘醇、茶树绿茶多酚、视黄醇、白藜芦醇和聚山梨酯20。
所述茶树绿茶多酚优选地用作90％纯的制剂，并且所述视黄醇优选地是全反式视黄醇，并且更优选地，所述视黄醇优选地是至少90％纯的全反式视黄醇，并且甚至更优选地，所述视黄醇优选地是至少95％纯的全反式视黄醇，或在增溶剂中含有全反式视黄醇浓缩物的制剂，例如在聚山梨醇酯20中的50％的视黄醇。
在本公开的其它的实施方案中，所述含有维甲酸的制剂包括在指定范围内配制的下面的组分(均表示为每克％量)：乙氧基二甘醇(1％-98％)、茶树绿茶多酚(0.1％-10％)、视黄醇(>1％％-98％)、白藜芦醇(0.1％-10％)和聚山梨酯20(0.1％-98％)。
所述茶树绿茶多酚优选地用作90％纯的制剂，并且所述视黄醇优选地是全反式视黄醇，并且更优选地，所述视黄醇优选地是至少90％纯的全反式视黄醇，并且甚至更优选地，所述视黄醇优选地是至少95％纯的全反式视黄醇。
在本公开的某些实施方案中，所述含有维甲酸的制剂包括在指定范围内配制的下面的组分(均表示为％w/w)：乙氧基二甘醇(5％-93％)、茶树绿茶多酚(0.1％-20％)、视黄醇(2％-50％)、白藜芦醇(0.1％-10％)和聚山梨酯20(2％-98％)。
所述茶树(camelliasinensis)(绿茶)多酚优选地用作90％纯的制剂，并且所述视黄醇优选地是全反式视黄醇，并且更优选地，所述视黄醇优选地是至少90％纯的全反式视黄醇，并且甚至更优选地，所述视黄醇优选地是至少95％纯的全反式视黄醇。
在又一另外的实施方案中，上面描述的制剂的全反式视黄醇可以取代有，或补充有一种或多种下面的维甲酸类：视黄醛、视黄醇的酯、视黄酸、合成的维甲酸类，例如阿达帕林、贝沙罗汀、他扎罗汀。
本公开的制剂和递送系统可以在环境条件下制备。在某些实施方案中，本公开的制剂和递送系统在惰性气氛下制备。在本发明实施方案的特定的方面，所述惰性气氛是氮气，诸如，但不限于氮气、氩气，或它们的组合。在某些实施方案中，本公开的制剂在干燥惰性气氛下制备，其可以包括一种或多种干燥惰性气体，基本上由一种或多种干燥惰性气体组成，或由一种或多种干燥惰性气体组成，所述干燥惰性气体包括，但不限于，干燥氮气、干燥氩气，或它们的组合。
示例性的组合物(所有的以％w/w表示)