一种瓜蒌薤白半夏颗粒的制备方法与流程

本发明涉及一种瓜蒌薤白半夏颗粒的制备方法，属于中药制剂领域。

背景技术：

传统中药汤剂由于临用前需煎煮制备，煎煮过程较为繁琐，加之服用、携带等诸多不便，已无法满足现代社会快节奏的生活方式和临床用药的迫切需要。中药颗粒剂的创制肇始于中药汤剂，既保留了汤剂特色，又克服了汤剂需临时煎煮、服用量大、口感较差、携带和贮藏不便、质量不稳定等不足。伴随新技术、新工艺、新辅料、新设备的不断应用，中药颗粒剂亦得到很大的发展。

瓜蒌薤白半夏汤出自汉·张仲景《金匮要略》，具通阳泄浊、开痹散结、祛痰宽胸之功效，用于冠心病心绞痛、心律失常、慢性心衰、慢性阻塞性肺病等证属胸阳不振、痰浊闭阻之胸痹证，组方精当，药简力专，疗效显著。但汤剂应用形式具有很多局限，影响着患者用药依从性，致其临床应用及疗效发挥受到限制。因此，基于临床用药“三效、三小、五方便”的特点，研制出服用、携带方便的新剂型成为势在必行的技术问题。

技术实现要素：

为了克服现有“瓜蒌薤白半夏汤”传统汤剂在临床用药上存在的诸多不足，本发明的目的是提供一种瓜蒌薤白半夏颗粒的制备方法，可有效解决制备、服用、携带等不便问题，便于临床应用及其疗效的充分发挥。

本发明一种瓜蒌薤白半夏颗粒的制备方法，包括以下步骤：

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌120-280重量份、薤白60-140重量份和清半夏60-140重量份，置于多功能提取罐内，加入药材总重6-10倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1-2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b干浸膏，粉碎成细粉，加入糖粉、糊精、环糊精，混匀，制粒，即得。

优选之一，所述中药组合物原料的重量配比为：瓜蒌160-240重量份、薤白80-120重量份、清半夏80-120重量份。

优选之二，所述中药组合物原料的重量配比为：瓜蒌200重量份、薤白100重量份、清半夏100重量份。

优选地，步骤b加入药材总重10倍量的米酒-水(1:1，v/v)混合溶媒，煎煮两次，每次1.5小时。

优选地，步骤c所述糖粉为蔗糖粉或乳糖粉；步骤c所述环糊精为β-环糊精、羟丙基β-环糊精或γ-环糊精中的一种。

优选地，所述瓜蒌薤白半夏干浸膏的干膏率为25.1％-32.6％；所述的半夏其含总酸含量以琥珀酸计并按干燥品计不得少于0.29％。

本发明中所涉及的瓜蒌、薤白、半夏3味药材资源分布广泛，原料供应充足。所优选的颗粒剂型是对传统中药汤剂的继承创新，既保持了汤剂作用迅速，显效快的优点，同时又克服了汤剂服用时煎煮、服用、携带不便的缺点，且制备方法科学合理，最大程度地保留药效物质，且易于规模化生产，具有显著经济效益和应用前景。

在本发明所涉及药物中：

(1)瓜蒌

本品为葫芦科植物栝楼trichosantheskirilowiimaxim.或双边栝楼trichosanthesrosthorniiharms的干燥成熟果实，习称“全瓜蒌”。秋季果实成熟时采收，置通风处阴干，压扁，切丝或切块，即得；符合《中国药典》2015年版一部瓜蒌项下的有关规定。

瓜蒌含三萜皂苷、有机酸、树脂、糖类等成分，所含皂苷及瓜蒌皮中总氨基酸具有祛痰作用。瓜蒌注射液对豚鼠离体心脏有扩冠作用，对垂体后叶引起的大鼠急性心肌缺血有明显保护作用，并有降血脂作用。

(2)薤白

本品为百合科植物小根蒜alliummacrostemonbge.或薤alliumchinenseg.don的干燥鳞茎。夏、秋采挖，洗净，除去须根，蒸透或置于沸水中烫透，晒干，即得；符合《中国药典》2015年版一部薤白项下的有关规定。

薤白含大蒜氨酸、甲基大蒜氨酸、大蒜多糖等成分。能促进纤维蛋白溶解，降低动脉脂质斑块、血脂和血清过氧化脂质，抑制血小板聚集和释放反应，抑制动脉平滑肌细胞增生等。

(3)清半夏

本品为半夏的炮制加工品，即取净半夏，大小分开，用8％白矾溶液浸泡至内无干心，口尝微有麻舌感，取出，洗净，干燥，即得；每100kg净半夏，用白矾20kg。半夏为天南星科植物半夏pinelliaternate(thunb.)breit.的干燥块茎，符合《中国药典》2015年版一部半夏项下的有关规定。

半夏含β-谷甾醇及葡萄糖苷，氨基酸、挥发油，皂苷，胆碱、左旋麻黄碱等生物碱等成分。对咳嗽中枢具有镇静作用，可解除支气管痉挛，并使支气管分泌减少而有镇咳祛痰作用；能抑制呕吐中枢而止呕；所含葡萄糖醛酸的衍化物具有显著解毒作用。

(4)米酒

本品为以水、糯米等为主要原料，经淘洗、蒸煮、糖化、发酵、压榨、过滤、调配而成的酿造酒，其酒精度(20℃)≥10％vol；符合gb2758-2012《食品安全国家标准发酵酒及其配制酒》、ny/t1885-2017《绿色食品米酒》等相关项下规定。

本发明所制备的颗粒剂满足甚至超过国家规定的颗粒剂标准，是申请人经科学研究、试验和对实践总结作出的创造性劳动结晶，有效用于胸阳不振、痰浊闭阻型冠心病、心绞痛，尤其对不稳定性心绞痛，疗效显著，凸显了独特的临床价值。

具体实施例

实验例1配方组分量筛选试验

针对瓜蒌、薤白、半夏(含清半夏)3味药材，对明确记载其临床处方用量的数据进行梳理、归纳，并采用spss统计软件进行分析，并与《中国药典》(2015年版，中国医药科技出版社，2015)、《中药学》(普通高等教育中医药类规划教材，上海科学技术出版社，1995)、《方剂学》(普通高等教育中医药类规划教材，上海科学技术出版社，1995)等规定的剂量进行对比分析。

相关统计资料显示，瓜蒌最小用量10g，最大用量60g；应用频率最多剂量30g，占整体用量比31.2％；应用频率次多剂量20g，占整体用量比12.5％；平均剂量23.9g；说明瓜蒌常用量范围在24g左右。《中国药典》(2015年版)规定瓜蒌用量为9～15g，为保证方中君药瓜蒌发挥主要治疗作用，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为20g。

薤白最小用量6g，最大用量30g；应用频率最多剂量10g，占整体用量比25.0％；应用频率次多剂量9g，占整体用量比21.9％；平均剂量13.1g；说明薤白常用量范围在10g左右。《中国药典》(2015年版)规定瓜蒌用量为5～10g，为保证方中臣药薤白辅助君药发挥治疗作用，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为10g。

半夏(含清半夏)最小用量6g，最大用量15g；应用频率最多剂量10g，占整体用量比46.9％；应用频率次多剂量9g，占整体用量比34.4％；平均剂量9.9g；说明半夏(含清半夏)常用量范围在10g左右。《中国药典》(2015年版)规定清半夏用量为3～9g，为保证方中臣药清半夏发挥其辅助治疗作用，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为10g。

结论：通过上述统计结果分析，结合医师临床处方用量建议，确定瓜蒌薤白半夏颗粒处方剂量：瓜蒌20g、薤白10g、清半夏10g。在规模化批量生产中，采用瓜蒌120-280g、薤白60-140g、清半夏60-140g和糖粉(蔗糖粉、乳糖粉等)及糊精、环糊精等药用辅料制成。

实验例2提取条件的选择

2.1正交试验因素与水平设计

中药经方颗粒遵循中医药理论，依据传统瓜蒌薤白半夏汤剂制备特点，其原则上需要以按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合物为提取溶媒进行加热提取，故本试验沿用以水和米酒混合物为提取溶媒。煎煮作业中，影响提取效果的因素主要有溶媒倍量、煎煮时间和煎煮次数等。选取溶媒倍量(a)、煎煮时间(b)、煎煮次数(c)3个因素和其中的3个水平，分别以薤白皂苷b含量、琥珀酸含量和干膏得率三者为考察指标，采用l9(3⁴)正交表进行试验设计，优选最佳的浸提工艺。各因素水平设计见表1。

表1煎煮提取正交试验因素水平表

2.2多指标加权法优选浸提工艺

多指标加权法综合评价、优选浸提工艺，必须根据指标间的重要性差异给出权重系数。各指标成分中，因薤白、清半夏均为方中臣药，故将薤白中活性成分薤白皂苷b和清半夏中指标成分琥珀酸2种成分含量的权重分别计为0.4，干膏得率则作为辅助考察指标，其权重计为0.2。

试验采用多指标试验全概率方法进行数据分析。对薤白皂苷b、琥珀酸含量和干膏得率3项指标进行全概率评分法处理，并认为三者互不相容，且权重不同，按薤白皂苷b含量权重：琥珀酸含量权重：干膏得率指标权重＝4：4：2，计算pi，3个指标的pi＝xj/∑xj(x为各指标值，i＝1，2，3，j＝1，2，3，...9)，综合评分p＝0.4p1+0.4p2+0.2p3。

称取10倍配方量的原料药材饮片(即瓜蒌200g、薤白100g、清半夏100g)共9份，置于10l圆底烧瓶中，按照因素水平表进行3因素3水平l9(3³)正交试验，得1～9号浸提液样品，分别测定样品中薤白皂苷b含量、琥珀酸含量和干膏得率。对各样品进行综合评分，结果见表2；对综合评分进行方差分析，结果见表3。

表2l9(3³)正交试验结果

表3综合评分方差分析

注，f0.05(2,2)＝19，f0.01(2,2)＝99

2.3结果分析

由表3直观分析可知，本产品最佳浸提工艺为a3b1c2，各因素对综合评分的影响程度a>c>b，即影响最大的是加水倍量，其次是煎煮次数，然后是煎煮时间。

对正交试验进行方差分析，结果见表3。由表3可以看出，a因素有显著性差异，b因素与c因素无显著性差异，各因素影响的重要性次序为加水倍量＞煎煮次数＞煎煮时间。结合规模化生产中生产效益比、节能降耗等实际要求，优选的提取条件为：加水倍量10倍，提取时间1.5小时，提取次数2次。

实验例3浓缩、干燥条件及制粒方法的选择

中药颗粒是对传统中药汤剂的突破和改革。提取液的浓缩是现代中药制剂的关键操作之一，结合大生产条件及生产操作的经济性、现实性和可行性，浓缩工艺过程采用减压浓缩。此法工序简单，可连续生产，且具有有效成分受热温度低、时间短等优点。采用双效浓缩器，于-0.06～-0.08mpa真空度条件下，将提取液浓缩至60-70℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，滤过(100目筛)，收膏。

考虑到规模化生产作业的经济性、现实性和可行性，干燥工艺过程采用带式真空干燥。发明人创新性地选用糊精、环糊精等比表面积大、吸附性好的药用辅料作为分散助剂，即根据浸膏物料量，按比例称取一定量的糊精等辅料，将其与浸膏搅拌混合均匀后，再上料至带式真空干燥设备上进行减压干燥，很好地解决了干燥困难、费时、费料问题。

制粒工艺选择干法制粒技术，称取干浸膏，粉碎成细粉，加入糖粉(蔗糖粉、乳糖粉等)及糊精、环糊精等药用辅料至1000g，混匀，压制成粒，即得。

附图说明

图1为本发明的制备流程示意图。

具体实施方式

以下结合附图1，并通过具体实施例对本发明作进一步解释说明，但本领域相关技术人员理应知晓，此所述实施例仅用于例证之目的，并不以任何方式限制本发明的保护范围。

实施例1瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌2.8kg、薤白0.6kg和清半夏1.4kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.19的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉2kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例2瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌1.6kg、薤白1.2kg和清半夏0.8kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重8倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.13的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉3kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例3瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌1.3kg、薤白1.2kg和清半夏0.9kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重6倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.15的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉1kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例4瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌2kg、薤白1kg和清半夏1kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.16的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉2kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例5瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌2.3kg、薤白1.1kg和清半夏0.85kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重9倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.1的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉3kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例6瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌1.2kg、薤白1.4kg和清半夏0.6kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重8倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.2的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉1kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例7瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌2.5kg、薤白0.7kg和清半夏1.1kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重7倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.12的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉2kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例8瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌2kg、薤白0.9kg和清半夏0.95kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.18的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉1kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例9瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌2.4kg、薤白0.8kg和清半夏1.2kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重6倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.2的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉2kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例10瓜蒌薤白半夏颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取瓜蒌、薤白、半夏3种原料药材，其中瓜蒌净选后压扁，切丝或切块；薤白净选后粗碎；半夏经净选、白矾水制、干燥，得清半夏，备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a瓜蒌1.8kg、薤白1kg和清半夏0.95kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重8倍量的、按体积百分百比计米酒：水＝1:1的混合溶媒，煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.14的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用。

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉3kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。