本发明涉及一种西药制剂，尤其涉及一种帕立骨化醇缓释颗粒，属医药技术领域。
背景技术：
继发性甲状旁腺功能亢进症（shpt）是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低和血磷过高，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。本症多见于维生素d缺乏症、严重肾功能不全、骨软化症、妊娠或哺乳妇女。
维生素d的生物活性形式骨化三醇在体内钙平衡、激素分泌和细胞增殖分化等一系列生理功能中起到关键作用。补充骨化三醇成为临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的一个重要途径。然而在临床应用中，骨化三醇有血钙显著升高的毒副作用。鉴于骨化三醇在临床治疗中的局限，许多副作用低、选择性高的维生素d类似物陆续被开发出来。
帕立骨化醇是雅培公司研发的一种维生素d类似物，同骨化三醇一样通过结合维生素d受体（vdr)而发挥相应的生理效应。它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。1998年，帕立骨化醇的注射制剂（zemplar)在美国上市，用于预防和治疗shpt，对接受透析和移植手术前的ⅲ及ⅳ期慢性肾脏疾病（ckd）患者的shpt预防及治疗疗效显著。
帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素d类似物，对骨化三醇侧链（d2）和a环（19－nor）进行修饰，分子式是c27h44o3，其结构如下：
帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种剂型，剂型比较单一，患者没有选择余地。而且注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。
技术实现要素：
为了克服现有技术不足，研发一种质量稳定、药物释放均匀，制备工艺简单的缓释颗粒，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种帕立骨化醇缓释颗粒，该缓释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种帕立骨化醇缓释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由帕立骨化醇和填充剂、抗氧剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：
帕立骨化醇0.000025%
填充剂50-60%
抗氧剂0.02-0.05%
缓释材料25-35%
增塑剂3-10%
致孔剂3-10%
抗粘剂3-10%。
其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯或巴西棕榈蜡；所述增塑剂为邻苯二甲酸二甲酯或丙二醇；所述致孔剂为聚维酮或甲基纤维素；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
其中，所述缓释材料优选为巴西棕榈蜡；所述增塑剂优选为邻苯二甲酸二甲酯；所述致孔剂优选为甲基纤维素。
其中，巴西棕榈蜡与邻苯二甲酸二甲酯、甲基纤维素的重量比优选为4-5：1-2：1-2；最优选地，巴西棕榈蜡与邻苯二甲酸二甲酯、甲基纤维素的重量比为5：1：1。
本发明的帕立骨化醇缓释颗粒可以按下述方法制备：
(1)取帕立骨化醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到帕立骨化醇缓释颗粒。
本发明涉及的帕立骨化醇缓释颗粒具有以下有益效果：
(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；
(2)服用方便，可以按照不同剂量给药，方便老人和儿童服用；
(3)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
一种帕立骨化醇缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)取帕立骨化醇与填充剂、抗氧剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到帕立骨化醇缓释颗粒。
实施例1帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中(1000袋，下同)的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
聚甲基丙烯酸酯300g
邻苯二甲酸二甲酯60g
聚维酮60g
硬脂酸镁30g
实施例2帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
聚甲基丙烯酸酯300g
邻苯二甲酸二甲酯60g
甲基纤维素60g
硬脂酸镁30g
实施例3帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
聚甲基丙烯酸酯300g
丙二醇60g
聚维酮60g
硬脂酸镁30g
实施例4帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
聚甲基丙烯酸酯300g
丙二醇60g
甲基纤维素60g
硬脂酸镁30g
实施例5帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡300g
邻苯二甲酸二甲酯60g
聚维酮60g
硬脂酸镁30g
实施例6帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡300g
邻苯二甲酸二甲酯60g
甲基纤维素60g
硬脂酸镁30g
实施例7帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡300g
丙二醇60g
聚维酮60g
硬脂酸镁30g
实施例8帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡300g
丙二醇60g
甲基纤维素60g
硬脂酸镁30g
试验例1实施例1-8所得帕立骨化醇缓释颗粒的释放度测定
根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-8所制得的帕立骨化醇缓释颗粒适量（约100mg），按照《中国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用hplc法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。
表1实施例1-8所得帕立骨化醇缓释颗粒释放度考察表
从表1可以看出，实施例1-8所制得的缓释颗粒释放速度合适，释药平稳，可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例6的缓释颗粒在20小时内缓慢释放，说明使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂，使用甲基纤维素为致孔剂所制成的帕立骨化醇缓释颗粒效果最佳。
实施例9帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡280g
邻苯二甲酸二甲酯70g
甲基纤维素70g
硬脂酸镁30g
实施例10帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡240g
邻苯二甲酸二甲酯60g
甲基纤维素120g
硬脂酸镁30g
实施例11帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡240g
邻苯二甲酸二甲酯120g
甲基纤维素60g
硬脂酸镁30g
实施例12帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡300g
邻苯二甲酸二甲酯60g
甲基纤维素60g
硬脂酸镁30g
实施例13帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡262.5g
邻苯二甲酸二甲酯52.5g
甲基纤维素105g
硬脂酸镁30g
实施例14帕立骨化醇缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得帕立骨化醇缓释颗粒。
帕立骨化醇0.25mg
微晶纤维素550g
叔丁基对羟基茴香醚0.3g
巴西棕榈蜡262.5g
邻苯二甲酸二甲酯105g
甲基纤维素52.5g
硬脂酸镁30g
试验例2实施例9-14所得的帕立骨化醇缓释颗粒释放度测定
测定方法同试验例1，测定结果见表2。
表2实施例9-17所得帕立骨化醇缓释颗粒释放度考察表
从表2可知，实施例12的帕立骨化醇缓释颗粒在24小时内缓慢释放，说明当使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂，使用甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为5：1：1时，所制得的帕立骨化醇缓释颗粒的缓释效果最好。
试验例3加速稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例7-11所得的帕立骨化醇缓释颗粒和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。
帕立骨化醇含量检测方法：
谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。
测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果见表3。
表3帕立骨化醇加速稳定性试验含量测定结果
试验例4长期稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的帕立骨化醇缓释颗粒和对比制剂帕立骨化醇软胶囊（商品名：zemplar）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按帕立骨化醇含量检测方法测定帕立骨化醇制剂含量。
帕立骨化醇含量检测方法：
谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按帕立骨化醇峰计应不低于5000。
测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于帕立骨化醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取帕立骨化醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。帕立骨化醇长期稳定性试验含量测定结果见表4。
表4帕立骨化醇长期稳定性试验含量测定结果
由表3和表4帕立骨化醇加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例12的帕立骨化醇缓释颗粒在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂帕立骨化醇软胶囊以及其他实施例，说明当使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂，使用甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为5：1：1时，所制成的帕立骨化醇缓释颗粒效果最佳，且优于已上市的帕立骨化醇软胶囊。
综上所述，当使用巴西棕榈蜡为缓释材料，使用邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂，使用甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为5：1：1时，所制成的帕立骨化醇缓释颗粒可恒速、缓慢释放，稳定性好，且优于已上市的帕立骨化醇软胶囊。