本发明属于制药领域。更具体地，涉及一种色甘酸钠滴眼液及制备方法。
背景技术：
色甘酸钠也称色甘酸二钠，是一种抗过敏药，可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎或溃疡性结肠炎等。能在抗原抗体的反应中，稳定肥大细胞膜、抑制肥大细胞裂解、脱粒，阻止过敏介质释放。色甘酸钠滴眼液用于治疗过敏性结膜炎及春节结膜炎和春季角膜炎。局部点眼仅可有效减轻ⅰ型超敏反应中肥大细胞的脱颗粒反应，从而减缓后续嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞的激活和聚集。
现有的色甘酸钠滴眼液基本上都使用了抑菌剂来达到一定的防腐作用，目前市面上多剂量色甘酸钠滴眼液使用的抑菌剂均为尼泊金类，且通常需要使用羟苯甲酯类混合物，用量高达0.1％～0.3％才能达到有效的抗菌防腐效果，但抑菌剂成分也会直接影响到眼睛泪液的成分，改变眼球表面的微环境，使原本紧密连接的上皮细胞结构损害，严重者出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂，可发生角膜溃疡，甚至角膜溶解、穿孔、失明，患者使用后的潜在风险也相应的增加，如专利cn201510697341.3公开了一种溴芬酸钠水合物热敏型原位凝胶滴眼液，解决了传统滴眼液在眼部停留时间短，生物利用度低的问题，但其中添加了0.01～1％的抑菌剂才达到有效的抗菌防腐效果，而抑菌剂用量的增加，患者使用后的潜在风险也相应的增加。对此，专利cn200910073614.1公开了一种不含抑菌剂的单剂量色甘酸钠滴眼药，单剂量由于不添加抑菌剂从而降低了对眼部的刺激性，但该单剂量滴眼液生产成本高，市场价昂贵，不适宜广泛推广应用。另外，目前多剂量色甘酸钠滴眼液产品组合物呈低渗，对眼部刺激作用大，使用后有明显的刺痛感和焦灼感，已经在国内上市的色甘酸钠滴眼液，产品澄清度较差，为临床使用带来了很多不确定性，且目前部分患者在使用了色甘酸钠滴眼液后会诱发眼部瘙痒、红肿。
因此，亟待开发一种抑菌剂含量低、等渗、产品稳定、澄清度好、副作用小的可制成多剂量形式的色甘酸钠滴眼液。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种抑菌剂含量低，等渗，产品澄清度好的可制成多剂量形式的色甘酸钠滴眼液及其制备方法。本发明提供的色甘酸钠滴眼液抑菌剂含量低，提高患者使用的安全性；通过将低剂量抑菌剂与依地酸二钠联合使用，增加苯扎氯铵或苯扎溴铵的抑菌效果，能有效保障产品的抑菌效力，对真菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有抑制作用，因此罐装形式可为多剂量包装，可实现多次重复使用，保障产品抑菌效力及多剂量使用时的无菌风险，避免了单剂量滴眼液生产成本高的缺点；此外，由于产品添加适量的zn2+，促使毛细血管收缩，减轻眼球局部充血，降低临床使用过程可能诱发的瘙痒、红肿；且按照本发明方法制备得到的色甘酸钠滴眼液，澄清透明，渗透压比为0.9～1.1，与泪液渗透压相当，避免了产品因渗透压及澄清度问题引起的不良反应和潜在风险，ph为5.0～7.0，与泪液ph相近，产品在加速6个月内能持久稳定，所有杂质未见增长，也未见新增杂质产生，安全有效、质量可控。
因此，本发明的首要目的是提供一种色甘酸钠滴眼液。
本发明的另一目的是提供一种包含上述色甘酸钠滴眼液的眼药产品。
本发明的再一目的是提供上述滴眼液的制备方法。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案实现的：
本发明提供了一种色甘酸钠滴眼液，包含色甘酸钠、依地酸二钠、抑菌剂、锌盐、等渗调节剂、ph调节剂；
其中，所述抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵；所述锌盐为氯化锌或硫酸锌；所述等渗调节剂为氯化钠、硫酸钠、硼酸、硼砂中的一种或几种。
本发明上述色甘酸钠滴眼液中，依地酸二钠作为产品的稳定剂，首先可以螯合原料色甘酸钠中带有的金属杂质，此外，由于色甘酸钠是cromoglicicacid-和na+的组合形式，在水溶液下，na+能被水分子捕捉，而使色甘酸游离出来，色甘酸在水中溶解度很低而形成浑浊，产品中优先添加特定量的依地酸二钠，可补充水溶液中的na+，由此降低产品澄清度下降的风险。
苯扎氯铵或苯扎溴铵为产品中的抑菌剂，对真菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有抑制作用，为广谱的高效的抑菌剂。而现有的抑菌剂添加量要达到足够的高才能达到有效的抗菌防腐效果，因此也为患者长期的使用带来潜在的风险，而本发明意外地发现，将依地酸二钠与苯扎氯铵或苯扎溴铵联用，得到的滴眼液抑菌作用大大得到提升，能有效保障产品的抑菌效力，提高患者使用的安全性，且本发明的滴眼液可制成多剂量包装的形式，实现多次重复使用，避免了单剂量滴眼液生产成本高的缺点。
此外，本发明的滴眼液中通过添加特定的锌盐，在色甘酸钠滴眼液用于治疗过敏性结膜炎及春节结膜炎和春季角膜炎的过程中，促使毛细血管收缩，减轻眼球局部充血，降低临床使用过程可能诱发的瘙痒、红肿。
通过添加特定用量的等渗调节剂，得到的色甘酸钠滴眼液呈等渗，渗透压比约0.9～1.1，可使产品与泪液具有相近的渗透压，降低临床使用的刺激性，提高疗效，避免了产品因低渗对眼部造成的刺激作用。
优选地，上述滴眼液中各组分的重量百分比为：各组分的重量百分比为：2～4％色甘酸钠，0.01～0.2％依地酸二钠，0.01～0.03％抑菌剂，0.01～0.02％锌盐，0.01～0.03％苯扎氯铵，0.5～1.3％等渗调节剂，ph调节剂调至ph为5.0～7.0，注射用水余量。
本发明将特定用量的依地酸二钠与低添加量的抑菌剂合理复配，可显著增强单独用低浓度苯扎氯铵或苯扎溴铵的抑菌效果，且在显著提升抑菌效果的同时，因为抑菌剂浓度低，刺激性小，提高了患者使用的安全性。
进一步优选地，所述滴眼液中色甘酸钠的重量百分比为2％或4％的；所述滴眼液中等渗调节剂的重量百分比为0.7～1.2％。
作为一种优选实施方式，所述ph调节剂为盐酸或氢氧化钠。通过调整产品的ph为5.0～7.0，与泪液ph相近，提高使用的安全性和舒适性，刺激性小。
本发明还请求保护一种包含上述滴眼液的眼药产品。
上述眼药产品还包含药学上可接受的辅料。
本发明还提供了上述滴眼液的制备方法，是取色甘酸钠、依地酸二钠、等渗调节剂、锌盐，加注射用水溶解后，经第一次过滤，再加入抑菌剂，搅拌溶解，调节ph，补加余量注射用水，再经第二次过滤，罐装即得。
优选地，所述第一次过滤是经0.45μmpvdf微孔滤膜过滤。
优选地，所述第二次过滤是通过0.22μmpvdf微孔滤膜过滤。
进一步优选地，所述第二次过滤是通过至少两层0.22μmpvdf微孔滤膜过滤。
上述制备得到的滴眼液罐装为单剂量包装或多剂量包装。基于本发明滴眼液高效的抑菌性能，通过多剂量包装，在实现多次重复使用的同时也不会造成微生物的污染，避免了现有市场上为了减少抑菌剂的使用而使用单剂量包装带来的高昂成本。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)通过本发明制备的色甘酸钠滴眼液，澄清度高，呈等渗，渗透压比为0.9～1.1，ph为5.0～7.0，避免了产品因渗透压及澄清度问题引起的不良反应和潜在风险，产品在加速6个月内能持久稳定，所有杂质未见增长，也未见新增杂质产生，安全有效、质量可控。
(2)本发明将特定用量的依地酸二钠与低添加量的抑菌剂合理复配，可显著增强单独用低浓度苯扎氯铵或苯扎溴铵的抑菌杀菌效果，降低高浓度抑菌剂带来的潜在风险，提高患者使用的安全性。且基于本发明滴眼液高效的抑菌性能，通过多剂量包装，在实现多次重复使用的过程中也不会造成微生物的污染，保障产品抑菌效力及多剂量使用时的无菌风险，避免了现有市场上为了减少抑菌剂的使用而进行单剂量包装带来的高昂成本。
(3)本发明的色甘酸钠滴眼液中通过添加特定用量和特定种类的锌盐，在色甘酸钠滴眼液用于治疗过敏性结膜炎及春节结膜炎和春季角膜炎的过程中，促使毛细血管收缩，减轻眼球局部充血，降低临床使用过程可能诱发的瘙痒、红肿。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1不同配比的依地酸二钠、苯扎氯铵或苯扎溴铵抑菌效果
1、配置100g依地酸二钠与苯扎氯铵或苯扎溴铵的水溶液，其抑菌效果如表1所示：
表1
从表1的结果可见，本发明通过将依地酸二钠与低添加量的苯扎氯铵或苯扎溴铵合理复配，可显著增强单独用低浓度苯扎氯铵或苯扎溴铵的抑菌效果，特别是对革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌、及真菌白色念珠菌生长的抑制作用，因此表明本发明制备的多剂量滴眼液在实现多次重复使用后，也不容易发生在多次开关包装的过程中遭受到微生物的污染，保障产品抑菌效力及多剂量使用时的无菌风险，也可有效避免现有市场上使用单剂量包装滴眼液带来的高昂成本。
实施例2不同配比色甘酸钠滴眼液
1、配置1000g的滴眼液，各滴眼液中各组分用量如表2所示：
表2
2、制备方法
取色甘酸钠、依地酸二钠、等渗调节剂、锌盐，加注射用水溶解后，经第一次过滤，再加入抑菌剂，搅拌溶解，用盐酸或氢氧化钠调节ph为5.0～7.0，补加余量注射用水，再经第二次过滤，罐装即得。
3、实验组1～8不同配比色甘酸钠滴眼液的性能结果如表3所示：
表3
实验结果显示，上述10种色甘酸钠滴眼液产品均呈无色透明澄清状，渗透压比约0.9～1.1，ph5.0～7.0，制备成多剂量包装，一个月内可以多次重复使用，重复使用过程中，产品未受微生物污染，同时，由于抑菌剂的用量较低，患者使用后的潜在风险下降，为发生任何过敏及瘙痒的现象。且在加速6个月内能持久稳定，所有杂质未见增长，也未见新增杂质产生，安全有效、质量可控。此外，本发明邀请了1名色甘酸钠滴眼液使用过敏史(使用后眼部瘙痒、红肿)的受试者进行试用实验，结果证明该名受试者使用了实验组1～8的滴眼液后并未出现任何眼部瘙痒、红肿的症状。
对比例
1、配置1000g的滴眼液，各滴眼液中各组分用量如表4所示：
表4
2、制备方法同实施例2的制备方法
3、对比组1～4不同配比色甘酸钠滴眼液的性能结果如表5所示：
表5
从对比实验的结果可以看出，对比组2～4制备的色甘酸钠滴眼液产品在【溶液的澄清度与颜色】项检查下，溶液均未能达到无色澄明的水平，对比组2～3产品渗透压比较低，为低渗溶液，对比组2随机取20瓶检查可见异物时，发现有2瓶在旋转时产生烟雾状微粒，推测与几乎不溶于水的色甘酸形成有关。对比组2、对比组4由于未添加依地酸二钠，其制备成多剂量包装，在重复使用15天后(早晚各一次)，无菌检查下，硫乙醇酸盐流体培养基呈阳性反应，警示产品存在被真菌感染的风险，而其它对比组，未检出微生物。
此外，试验使用了10只sd大鼠，其中5只sd大鼠使用对比组1的滴眼液持续使用7天后，有1只表现出眼部红肿的现象，另外5只sd大鼠使用实验组5的滴眼持续使用7天，眼部均未见红肿。表明本发明通过添加锌盐在滴眼液中可有效避免部分个体对色甘酸钠滴眼液产生的眼部不适现象。
以上所述实施例仅表达了本发明的部分实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。