本发明涉及一种托吡酯干混悬剂、制备方法及其应用，属于生物及药物制剂领域。技术背景速释托吡酯在美国的商品名是topamax，是美国强生公司(janssenpharms)的产品。主要治疗儿童和成人的癫痫。目前，美国食品和药品管理局批准了两种不同剂型的topamax上市，分别为普通片剂和胶囊。市场上没有托吡酯液体制剂，因此医院在使用时往往需要粉碎托吡酯片剂来配置液体试剂，方便儿童患者和吞咽困难的患者服用。目前托吡酯所具有的特性和临床需求：托吡酯难溶于水，在室温下水中的溶解度只有约9.8mg/ml。当把粉碎后的托吡酯片剂加入水中时，药物会快速沉降并且不易散开，这样就可能影响到给药剂量的准确性。托吡酯已知具有非常苦(常规口服混悬剂剂量为10mg/ml，而托吡酯已知具有苦味，1mg/ml溶液即有明显苦味)的味道，这对口服液体制剂开发是不利的，患者顺应性差。申请人进行文献检索，发现针对苦味的解决方式通常是加入矫味剂等，但仍然无法掩盖其苦味。专利cn201110157713.5采用离子交换树脂和缓释包衣的方式开发了一种缓释包衣干混悬剂，目的是进行缓释，改善口感。本发明人经过尝试，发现离子交换树脂载药能力不高，经过与托吡酯混合后，吸取游离托吡酯药物，离子载药树脂几乎无法载药，因此该缓释树脂干混悬剂的适用性不强。另外托吡酯制备干混悬剂时，使用时，用水溶解这一过程中，可能由于托吡酯的微量释放或其他组分的联合作用，造成干混悬剂沾壁现象严重，沾壁高达总重量的20-25％，只能进行剧烈震荡或增加溶解时间，耗时、耗力、废料，甚至常常无法完全溶解，这也给缓释或速释制剂带来新的技术问题。因此临床上需要开发一种托吡酯干混悬剂，在保证有效服用剂量的情况下，既具有可接受的口感，又要保证给药剂量的准确。技术实现要素：针对上述技术问题，发明人提供了一种托吡酯干混悬剂，所述托吡酯干混悬剂由掩味微丸、助悬组分、填充剂a、助流剂组成，按重量份计，其比例为100-1500:100-300：10-500:1-50；其中，所述掩味微丸包括400-600重量份惰性载体、100-170重量份托吡酯和掩味包衣层；所述惰性载体为蔗糖球或微晶纤维素球中的一种或混合物；所述掩味包衣层由100-500重量份包衣材料和50-200重量份致孔剂组成；所述包衣材料为乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素和eudragit中的任意一种或混合物；所述致孔剂为聚维酮、peg、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物；所述助悬组分包括10-30重量份助悬剂和100-220重量份填充剂b；所述助悬剂选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆中的一种或混合物；所述填充剂b为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物；所述填充剂a为微晶纤维素；所述助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠的中的一种或混合物。本发明需要解决的技术问题是降低托吡酯的苦涩味，因此，发明人对矫味剂的托吡酯苦涩味的改善能力进行了验证，结果发现，单独提高助悬剂、甜味剂、香精等，并不能改善托吡酯的苦涩味道。因此发明人决定对托吡酯干混悬剂进行掩味微丸的开发，微丸分为三层，分别为惰性载体丸芯、托吡酯层、掩味包衣，对包衣的材料和用量进行调整，掩味包衣中应当含有致孔剂，保证所述药用微丸中的托吡酯得到快速释放。优选地，其中在上述托吡酯干混悬剂中，掩味微丸、助悬组分、填充剂a和助流剂成分分别重量份为300-1000：200：100-300：5-30。具体内容见本文中的研究部分。以托吡酯为100-170重量份为例，所述惰性载体为450-550重量份，最优选500重量份。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，掩味包衣材料为100-300重量份，优选150-270重量份。所述掩味包衣层可进一步包含75-150重量份的致孔剂，致孔剂为聚维酮、peg、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述掩味包衣层占惰性载体层和托吡酯总和的比例，即包衣增重为13％-100％，优选30％-50％。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述掩味微丸内含有抗粘剂，抗粘剂为滑石粉或单硬脂酸甘油酯中的一种或混合物，30-70重量份抗粘剂，优选40-60重量份，最优选50重量份。所述掩味包衣层占惰性载体层和托吡酯总和的比例，即包衣增重为13％-100％，优选30％-50％。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述填充剂b为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物。所述填充剂b优选150-200重量份。填充剂b作用是更好促进助悬剂的作用。所述助悬组分中还进一步含有崩解剂为10-30重量份，优选10-20重量份，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或混合物。所述矫味剂包括甜味剂、食用香精的一种或混合物，为10-30重量份，优选10-20重量份。甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠的一种或者混合物，食用香精为草莓香精、柠檬香精、葡萄香精中的一种或混合物。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述填充剂a为微晶纤维素，所述微晶纤维素优选ph101、ph102和ph105中的一种或混合物，优选100-450重量份。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠的中的一种或混合物，为10-20重量份。所述助悬剂选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆中的一种或混合物，为10-30重量份。优选10-20重量份。本发明进一步提供一种上述托吡酯干混悬剂的制备方法，其中，所述制备方法包括如下步骤：1)将上述惰性载体用含托吡酯的溶液或混悬液包衣，得到载药微丸；2)将步骤1)制得的载药微丸用掩味包衣材料和致孔剂制备掩味微丸，所述掩味微丸的最终粒径为不大于0.250mm；3)称取助悬剂、填充剂b混合制备制备成助悬组分；4)将步骤2)制得的掩味微丸与步骤3)的助悬组分、填充剂a、助流剂混合均匀，得到托吡酯干混悬剂。研究部分1、矫味剂、助悬剂对苦味的影响发明人首选考察了不同三氯蔗糖、香精、柠檬酸、黄原胶等矫味成分的用量，以及不同增稠剂浓度对托吡酯苦味的抑制作用。各处方和结果如下表1所示。表1不同矫味剂和增稠剂用量对托吡酯苦味的抑制作用由表1可见，托吡酯的苦味具有特殊性，提高矫味剂用量或者助悬剂的用量对其苦味并无改善作用。2、制备方法对苦味的影响发明人进一步考察了熔融制粒对苦味的抑制作用。首先采用热熔挤出工艺制备了含托吡酯的熔融颗粒。再此基础上，添加了矫味剂和增稠剂等其他辅料，加水后配置混悬剂，评价口感。表2不同熔融制粒处方对托吡酯苦味的抑制作用熔融制粒工艺简单，能减缓原料药释放。但由表2可知，托吡酯苦味的阈值较低，水相环境中的微量释放就会有较强苦味。熔融制粒不适用于托吡酯干混悬剂的掩味。经过上述筛选，申请人决定开发微丸包衣的干混悬剂方法。微丸包衣技术是常用的掩盖药物苦味的方法。该工艺虽然较为复杂，但当患者服用药物时，外层衣膜可有效阻止药物释放而达到掩味目的。掩味微丸的大小对口服混悬剂的口感有很大影响。微粒尺寸越小，口腔内的砂砾感越低，患者也更容易吞咽。首先发明人采用空白微晶纤维素丸芯(蔗糖球也可)，模拟最终的掩味微丸，考察不同粒径微丸对患者口感的影响。表3不同粒径微丸对口感的影响由表3可见，250μm以上的大粒径微丸粒径会产生砂砾感，最终掩味微丸粒径应控制在250μm以下，而惰性载体(微晶纤维素丸芯)起始粒径应不超过200μm。因此，发明人开发一种掩味微丸，所述掩味微丸包括400-600重量份惰性载体、100-170重量份托吡酯和掩味包衣层；所述惰性载体为蔗糖球或微晶纤维素球中的一种或混合物；所述掩味包衣层由100-500重量份包衣材料和50-200重量份致孔剂组成；所述包衣材料为乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素和eudragit中的任意一种或混合物；所述致孔剂为聚维酮、peg、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物；所述致孔剂，优选75-150重量份。其中，致孔剂为聚维酮、peg、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物。所述掩味包衣层占惰性载体层和托吡酯总和的比例，即包衣增重为13％-100％。(见下列实验)本发明还对不同的掩味增重进行了考察。见表4，掩味材料采用实施例1所述掩味小丸和包衣配方。选取掩味微丸配方为100重量份、微晶纤维素丸芯500重量份、270重量份醋酸纤维素和90重量份聚维酮组成。其中掩味层由270重量份醋酸纤维素和90重量份聚维酮组成。表4包衣增重的影响由表4可见，掩味包衣增重范围进一步优选为30％-50％；本发明干混悬剂加水配制混悬液后3分钟内给药，患者不会察觉到苦味。如为5分钟内给药，患者更不会察觉到苦味。托吡酯经小丸包衣后，能很好的抑制托吡酯强烈的苦味。包衣后托吡酯掩味微丸粒径较小，经口服无明显砂砾感，顺应性好。液体剂型易于分剂量，服用方便，特别适合儿童和老人服用。将托吡酯掩味微丸加入合适的助悬组分，制备成干混悬剂。由药剂师或者病人父母或者其他成年人按照说明书的要求，于特定容器中，加水复溶成特定浓度的托吡酯混悬液，用于病人口服。通过使用配套的口服给药器吸取准确体积的混悬剂直接喂到患者口中。助悬组分含助悬剂，例如黄原胶、卡拉胶、卡波姆。所述助悬组分可进一步包含填充剂b、崩解剂和甜味剂。所述填充剂为b为100-220重量份，优选150-200重量份。填充剂b为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物。所述崩解剂为10-30重量份，优选10-20重量份，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或混合物。所述甜味剂为10-30重量份，优选10-20重量份，甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠的一种或者混合物。上述甜味剂是矫味剂的一种，主要为进一步提供一种更好的口感，并非主要为了掩味功能，可根据需要进行添加。在解决到苦味的技术问题后，发明人研究中发现，包衣后的托吡酯掩味微丸极易黏连瓶壁(可能是托吡酯或辅料遇水后微量释放产生的粘性，但并不会让混悬液产生苦味，这种微量释放是做速释包衣所无法避免的问题)，给本品的定量使用造成困难。为改善托吡酯掩味微丸的粘壁现象，发明人尝试了多种方法，如给托吡酯掩味微丸外包一层欧巴代，使用更低的黄原胶浓度，增大振摇分散力度。下表中以空白微丸为对照，比较了包覆欧巴代和较低黄原胶用量对掩味微丸的影响。表5不同类型微丸的粘壁情况对比由上表可知，空白微丸经掩味处理后，极易粘附瓶壁。混悬液中掩味微丸量低于90％，这将影响最终混悬液的药物浓度，给本品的精确给药造成困难。同时，经包覆一层欧巴代，更低的黄原胶浓度或者更大的振摇分散力度等常规处理，依然不能改善粘壁现象。申请人考虑如果加入泡腾系统进行干混悬泡腾制剂，存在以下缺点：工艺过于复杂、加入辅料增多、不利于质量的控制和制剂的保存。因此发明人决定进行辅料筛选，期望筛选出合适辅料，解决沾壁问题。本品决定对填充剂a(即干混悬剂是否需要增加第二种填充剂，以期解决粘连问题)进行一系列的筛选，分别筛选了蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇。当筛选到不同微晶纤维素用量时(表6，以ph101为例)，发明人偶然发现，在微晶纤维素存在的条件下，掩味颗粒溶解时粘壁性得到显著改善。表6不同微晶纤维素处方发明人进一步考察了不同种类微晶纤维素对掩味颗粒粘壁的影响，结果见下表。表7不同类型微丸的粘壁情况对比(微丸选用实施例1)由上表可知，不同种类微晶纤维素加入均能极大的改善掩味颗粒的粘壁，混悬液中掩味微丸占微丸总量比例高于95％，能保证混悬液浓度的准确性，因此填充剂a进一步优选微晶纤维素，更优选ph101，102，105系列等。微晶纤维素常用作片剂等固体制剂稀释剂，在含掩味微丸的混悬系统中未见报道。微晶纤维素的加入，能极大的改善混悬系统中掩味微丸粘附瓶壁的现象。因此本发明干混悬剂必须包括微晶纤维素作为填充剂a，与掩味微丸和助悬组分进行混合，解决相关掩味微丸严重沾水沾壁的现象。本发明提供了一种上述托吡酯干混悬剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。托吡酯组合物可以包装在药用级塑料瓶或者玻璃瓶中供多次使用，也可以包装在小袋中供单次使用。发明的创新点：本发明中的托吡酯干混悬剂，相比其片剂，可以快速均匀混悬于水中，改善了药物口感，服用更简单，给药剂量更准确；另外，本发明对托吡酯强烈的苦味有很好的掩盖作用，患者吞咽方便，口内无砂砾感，有利于提高患者顺应性。所形成的含掩味微丸的混悬系统克服了小丸粘壁从而影响含量均匀性的缺陷，所得干混悬剂的释放度符合药典规定，这使得本发明具有很好的药学应用价值。具体实施方式实施例1表8掩味微丸的制备组分mg/袋托吡酯(aurobindo，含量＝99％)100微晶纤维素丸芯(旭化成，cp102)500滑石粉(merck，108070)50醋酸纤维素(colorcon，opadryca)270聚维酮(basf，pvpk30)90具体步骤为：称取处方量的托吡酯原料药以及所有辅料。在合适容器中加入无水乙醇。加入处方量托吡酯，所得混合物混合至托吡酯完全溶解。加入处方量滑石粉，所得混合物混合至少15分钟，得到托吡酯混悬液。将处方量微晶纤维素球加入到装有wurster柱的流化床。将微晶纤维素球流化，按下表参数经喷嘴喷洒全量托吡酯混悬液。包衣结束后继续干燥15分钟，得到上药微丸。表9包衣参数进风温度46℃物料温度33℃进风频率8hz雾化压力0.15kpa将批量丙酮和无水乙醇加入合适容器中进行混合。加入处方量醋酸纤维素和聚维酮。所得混合物混合至完全溶解。得到掩味包衣液。在装有wurster柱的流化床中，将上述上药微丸进行包衣。按下表参数经喷嘴喷洒全量掩味包衣液。包衣结束后继续干燥15分钟，得到掩味微丸。表10包衣参数进风温度32℃物料温度30℃进风频率8hz雾化压力0.15kpa表11助悬组分的制备组分mg/袋黄原胶(cpkelco，xantural75)20蔗糖(domino，6xcs)175交联聚维酮(basf，pvppxl-10)10三氯蔗糖(merck，100894)10具体步骤为：称取处方量的黄原胶、蔗糖、交联聚维酮、三氯蔗糖混合均匀，加入适量无水乙醇，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，50℃烘箱干燥至水分＜2％，过30目筛制干颗粒，即得助悬组分。表12托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸1010助悬组分215二氧化硅(evonik，aerosil200)10微晶纤维素(fmc，ph101)100具体步骤为：取处方量的托吡酯掩味微丸、助悬组分、二氧化硅、微晶纤维素加入到料斗中，混合10分钟，得到托吡酯干混悬剂。实施例2将实施例1中得到的托吡酯干混悬剂，包装于复合膜袋中。置于40℃60％rh加速条件下3个月，考察稳定性。各项检测均符合限度要求，结果如下表所示：表13托吡酯干混悬剂稳定性考察实施例3取实施例1中托吡酯掩味微丸、助悬组分、二氧化硅，按下表配比到料斗中，混合10分钟，制备得到托吡酯干混悬剂。表14托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸1010助悬组分215二氧化硅(evonik，aerosil200)10将该托吡酯干混悬剂，包装于复合膜袋中。置于40℃60％rh加速条件下3个月，考察稳定性。各项检测均符合限度要求，结果如下表所示：表15无微晶纤维素托吡酯干混悬剂稳定性考察不加微晶纤维素，混悬液含量明显偏低，而微晶纤维素的加入后本品稳定性良好。实施例4表16掩味微丸的制备组分mg/袋托吡酯(aurobindo，含量＝99％)100微晶纤维素丸芯(旭化成，cp102)600滑石粉(merck，108070)50醋酸纤维素(colorcon，opadryca)270聚维酮(basf，pvpk30)90具体步骤为：称取处方量的托吡酯原料药以及所有辅料。在合适容器中加入无水乙醇。加入处方量托吡酯，所得混合物混合至托吡酯完全溶解。加入处方量滑石粉，所得混合物混合至少15分钟，得到托吡酯混悬液。将处方量微晶纤维素球加入到装有wurster柱的流化床。将微晶纤维素球流化，按下表参数经喷嘴喷洒全量托吡酯混悬液。包衣结束后继续干燥15分钟，得到上药微丸。表17包衣参数进风温度46℃物料温度33℃进风频率8hz雾化压力0.15kpa将批量丙酮和无水乙醇加入合适容器中进行混合。加入处方量醋酸纤维素和聚维酮。所得混合物混合至完全溶解。得到掩味包衣液。在装有wurster柱的流化床中，将上述上药微丸进行包衣。按下表参数经喷嘴喷洒全量掩味包衣液。包衣结束后继续干燥15分钟，得到掩味微丸。表18包衣参数进风温度32℃物料温度30℃进风频率8hz雾化压力0.15kpa表19助悬组分的制备组分mg/袋黄原胶(cpkelco，xantural75)30蔗糖(domino，6xcs)200交联聚维酮(basf，pvppxl-10)10三氯蔗糖(merck，100894)10具体步骤为：称取处方量的黄原胶、蔗糖、交联聚维酮、三氯蔗糖混合均匀，加入适量无水乙醇，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，50℃烘箱干燥至水分＜2％，过30目筛制干颗粒。即得助悬组分。表20托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸1010助悬组分215二氧化硅(evonik，aerosil200)10微晶纤维素(fmc，ph101)200具体步骤为：取处方量的托吡酯掩味微丸、助悬组分、二氧化硅、微晶纤维素加入到料斗中，混合10分钟，得到托吡酯干混悬剂。实施例5表21掩味微丸的制备组分mg/袋托吡酯(aurobindo，含量＝99％)100蔗糖丸芯(法码泰克，粒径0.1-0.2mm)600滑石粉(merck，108070)50乙基纤维素(亚什兰，n7)270聚维酮(basf，pvpk30)90具体步骤为：称取处方量的托吡酯原料药以及所有辅料。在合适容器中加入无水乙醇。加入处方量托吡酯，所得混合物混合至托吡酯完全溶解。加入处方量滑石粉，所得混合物混合至少15分钟，得到托吡酯混悬液。将处方量蔗糖丸芯加入到装有wurster柱的流化床。将蔗糖丸芯流化，按下表参数经喷嘴喷洒全量托吡酯混悬液。包衣结束后继续干燥15分钟，得到上药微丸。表22包衣参数进风温度46℃物料温度33℃进风频率8hz雾化压力0.15kpa将批量丙酮和无水乙醇加入合适容器中进行混合。加入处方量乙基纤维素和聚维酮。所得混合物混合至完全溶解。得到掩味包衣液。在装有wurster柱的流化床中，将上述上药微丸进行包衣。按下表参数经喷嘴喷洒全量掩味包衣液。包衣结束后继续干燥15分钟，得到掩味微丸。表23包衣参数进风温度32℃物料温度30℃进风频率8hz雾化压力0.15kpa表24助悬组分的制备组分mg/袋黄原胶(cpkelco，xantural75)30乳糖(美剂乐，granulac200)200交联聚维酮(basf，pvppxl-10)10三氯蔗糖(merck，100894)10具体步骤为：称取处方量的黄原胶、乳糖、交联聚维酮、三氯蔗糖混合均匀，加入适量无水乙醇，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，50℃烘箱干燥至水分＜2％，过30目筛制干颗粒。即得助悬组分。表25托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸1010助悬组分215二氧化硅(evonik，aerosil200)10微晶纤维素(fmc，ph102)200具体步骤为：取处方量的托吡酯掩味微丸、助悬组分、二氧化硅、微晶纤维素加入到料斗中，混合10分钟，得到托吡酯干混悬剂。实施例6其他条件与实施例1相同，但表26制备配比如下：表26托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸100助悬组分200二氧化硅(evonik，aerosil200)1微晶纤维素(fmc，ph102)10实施例7其他条件与实施例1相同，但表27制备配比如下：表27托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸1500助悬组分200二氧化硅(evonik，aerosil200)50微晶纤维素(fmc，ph102)500实施例8其他条件与实施例1相同，但表28制备配比如下：表28托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸300助悬组分200二氧化硅(evonik，aerosil200)5微晶纤维素(fmc，ph102)100实施例9其他条件与实施例1相同，但表29制备配比如下：表29托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸1000助悬组分200二氧化硅(evonik，aerosil200)30微晶纤维素(fmc，ph102)300实施例10其他条件与实施例1相同，但表30制备配比如下：表30托吡酯干混悬剂的制备组分mg/袋托吡酯掩味微丸800助悬组分200二氧化硅(evonik，aerosil200)20微晶纤维素(fmc，ph102)200以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准。当前第1页12