一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法与流程

本发明涉及一种医药
技术领域：
，尤其涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术：
：盐酸二甲双胍，用于单纯饮食控制不满意的ii型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。二甲双胍主要由小肠吸收，吸收半衰期为0.9～2.6小时，生物利用度为50％～60％，口服二甲双胍0.58-2小时，其血浆浓度达峰值，胃肠道壁内集聚较髙水平二甲双胍，为血浆浓度的10～100倍。肾、肝的唾液内含量约为血浆浓度的2倍多，二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，淸除迅速，血浆半衰期为1.7～4.5小时，12小时内90％被淸除。为了减少服用次数，目前已有盐酸二甲双胍缓释片上市，其作为一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。目前盐酸二甲双胍缓释片依然存在如下技术问题：1.有突释或释药不均，患者体内血药浓度波动大，副作用加强；2.放置过程易出现溶出稳定性不好导致货架期后期血药浓度波动大，副作用增加；3.货架期放置期间，杂质增量较大，存在一定安全性风险。技术实现要素：本发明目的在于提供一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。本发明目的通过如下技术方案实现：一种盐酸二甲双胍缓释片，包括片芯和包衣层，所述片芯和包衣层通过两次喷浆包衣制得，所述片芯是以空白丸芯为基模，第一次喷浆包衣压片制得；所述包衣层在片芯基础上第二次喷浆包衣制得。优选的是，所述第一次喷浆包衣以盐酸二甲双胍、缓释材料、抗粘剂为包衣材料。上述任一方案优选的是，所述第二次喷浆包衣为缓释包衣层，以微晶纤维素、羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇200为包衣材料。上述任一方案优选的是，所述缓释材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸钠中的一种或多种。上述任一方案优选的是，所述抗粘剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或多种。上述任一方案优选的是，所述空白丸芯与盐酸二甲双胍、缓释材料、抗粘剂三者总质量比为1:0.4～1。发明人在研究过程中发现，特定缓释材料配合特定抗粘剂，配合特定制备工艺，可使得盐酸二甲双胍可均匀分散于骨架材料上，使得盐酸二甲双胍在空白丸芯上分布均匀，最终使得释药过程更加均匀。上述任一方案优选的是，所述缓释材料由乙基纤维素和卡波姆组成，其质量比为1：0.2～0.6。上述任一方案优选的是，所述抗粘剂优选为二氧化硅，其中二氧化硅粒径为60～100μm；所述二氧化硅与卡波姆的质量比为1:1。上述任一方案优选的是，所述盐酸二甲双胍与缓释材料的质量比为1:0.4～0.8。为了使得释放稳定性放置过程中溶出均一性好，上述任一方案优选的是，所述缓释包衣层是由下列重量百分比的物质组成，微晶纤维素20～30份、羟丙甲纤维素钠10～20份、羟丙甲纤维素50～80份、聚乙二醇2005～10份；所述缓释包衣层增重为片的3％～5％。合理的焦亚硫酸钠及其用量配合上述缓释包衣层，可使得稳定性放置过程中产品杂质增量较小，同时使得释放过程更加均匀，上述任一方案优选的是，所述缓释包衣层是由下列重量配比的物质组成，其特征在于：微晶纤维素22～26份、羟丙甲纤维素钠15～18份、羟丙甲纤维素62～67份、聚乙二醇2007～9份，焦亚硫酸钠3～7份；所述缓释包衣层增重为片的3％～5％。本发明还提供一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括如下步骤制得：(1)第一次喷浆包衣材料前处理；(2)第一次喷浆包衣材料的配制；(3)第一次喷浆包衣；(4)压片：(5)第二次喷浆包衣前处理：(6)混合：(7)第二次喷浆包衣液的制备：(8)第二次喷浆包衣。优选的是，第一次喷浆包衣材料的前处理过程为：取盐酸二甲双胍、缓释材料分别粉碎，过100目筛，备用；另取抗粘剂进行粉碎至粉末粒径为60～100μm，备用；然后将盐酸二甲双胍、缓释材料、抗粘剂置于三维运动混合机中，混合20～30分钟，取出，得混合粉末1，备用.上述任一方案优选的是，所述缓释材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸钠中的一种或多种；所述抗粘剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或多种；或所述缓释材料为乙基纤维素与卡波姆；所述抗粘剂为二氧化硅。上述任一方案优选的是，所述第一次喷浆包衣材料的配置方法为：取体积分数为60％～70％的乙醇溶液，置于带有搅拌的罐体中，设置搅拌转速为50～70转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢加入步骤1中制得的混合粉末1，加入完毕后，再继续搅拌1～2h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第一次喷浆包衣材料，备用。上述任一方案优选的是，所述第一次喷浆包衣的过程为：将空白丸芯置于包衣锅中，调整主机转速1.3～1.6rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距空心丸芯120～150mm，设定热风温度60～80℃，排风转速40％～60％，保持锅内负压状态，当出口温度到26～32℃时，控制蠕动泵转速为16～40rpm，使供液流量保持在200～280g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥6～8分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到包衣缓释微丸，出料即可。上述任一方案优选的是，所述压片过程为：将步骤3中制得的包衣缓释微丸置于旋转压片机中进行压片，控制硬度为5～8kg，压片，得缓释片芯。上述任一方案优选的是，所述第二次喷浆包衣材料的前处理过程为：将缓释包衣层材料粉碎过100目筛，备用；另取聚乙二醇200，置于10～12倍重量份的70％乙醇溶液中，微热溶解，得聚乙二醇200乙醇溶液备用；优选的，所述缓释包衣层材料为微晶纤维素、羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、焦亚硫酸钠中的一种或几种。上述任一方案优选的是，所述混合过程为：取过筛后的缓释包衣层材料置于三维运动混合机中混合10～15分钟，取出，得混合粉末2，备用，优选的，所述缓释包衣层材料为微晶纤维素、羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、焦亚硫酸钠中的一种或几种。上述任一方案优选的是，所述第二次喷浆包衣材料的制备方法为：取体积分数为60％～70％的乙醇溶液置于带搅拌的储液罐中，设置搅拌转速为50～70转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢入步骤5中的聚乙二醇200乙醇溶液，加入完毕继续搅拌3～5分钟，然后缓慢加入混合粉末2，加入完毕后，继续搅拌1～2h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第二次喷浆包衣材料，备用。上述任一方案优选的是，所述第二次喷浆包衣的过程为：将缓释片芯置于包衣锅中，调整主机转速2.0～2.5rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距片床130～170mm，设定热风温度60～80℃，排风转速40％～60％，保持锅内负压状态，当出口温度到26～32℃时，控制蠕动泵转速为16～40rpm，使供液流量保持在180～250g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥6～8分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到盐酸二甲双胍缓释片，出料即可，包衣增重为3％～4％。本发明具有如下的有益效果：本发明提供的缓释制剂体外释放较目前市售品更加均匀，其体外释放度试验中第2小时平均释放度为15％～20％，第6小时时平均释放度为45％～55％和第12小时平均释放度为80％以上，同时本发明释放速率可控制在每小时为7％～10％均匀释放，恒速释放近10小时，故副作用更小，安全性更高，另一方面，本品货架期长，可长达24个月，解决了本发明放置过程中释放稳定性差的问题，0月产品与放置24个月产品释放曲线相当，其相似因子f2高达80以上，放置过程杂质增量小，放置24个月杂质增量仅0.015％，制备工艺简单可行，值得市场推广应用。附图说明图1：按照本发明优选实施例1、2、3和市售品释放曲线图。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例1一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，按如下步骤制得：1.第一次喷浆包衣材料前处理：取盐酸二甲双胍3.5份、乙基纤维素2份、卡波姆0.4份，分别粉碎，过100目筛，备用；另取二氧化硅0.4份进行粉碎至粉末粒径为60～100μm，备用；然后将盐酸二甲双胍、乙基纤维素、卡波姆、二氧化硅置于三维运动混合机中，混合20分钟，取出，得混合粉末1，备用；2.第一次喷浆包衣材料的配制：取体积分数为60％的乙醇溶液，置于带有搅拌的罐体中，设置搅拌转速为50转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢加入步骤1中制得的混合粉末1，加入完毕后，再继续搅拌1h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第一次喷浆包衣材料，备用；3.第一次喷浆包衣：将空白丸芯8份置于包衣锅中，调整主机转速1.3rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距空心丸芯120mm，设定热风温度60℃，排风转速40％，保持锅内负压状态，当出口温度到26℃时，控制蠕动泵转速为16rpm，使供液流量保持在200g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥6分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到包衣缓释微丸，出料即可；4.压片：将步骤3中制得的包衣缓释微丸置于旋转压片机中进行压片，控制硬度为5～8kg，压片，得缓释片芯；5.第二次喷浆包衣前处理：将微晶纤维素22份、羟丙甲纤维素钠15份、羟丙甲纤维素62份、焦亚硫酸钠3份分别粉碎过100目筛，备用；另取聚乙二醇2007份，置于10倍重量份的70％乙醇溶液中，微热溶解，得聚乙二醇200乙醇溶液备用；6.混合：取过筛后的将微晶纤维素、羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、焦亚硫酸钠置于三维运动混合机中混合10分钟，取出，得混合粉末2，备用；7.第二次喷浆包衣液的制备：取体积分数为60％的乙醇溶液置于带搅拌的储液罐中，设置搅拌转速为50转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢入步骤5中的聚乙二醇200乙醇溶液，加入完毕继续搅拌3分钟，然后缓慢加入混合粉末2，加入完毕后，继续搅拌1h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第二次喷浆包衣材料，备用；8.第二次喷浆包衣：将缓释片芯置于包衣锅中，调整主机转速2.0rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距片床130mm，设定热风温度60℃，排风转速40％，保持锅内负压状态，当出口温度到26℃时，控制蠕动泵转速为16rpm，使供液流量保持在180g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥6分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到盐酸二甲双胍缓释片，出料即可，包衣增重为3％～4％。实施例2：一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，按如下步骤制得：1.第一次喷浆包衣材料前处理：取盐酸二甲双胍5份、乙基纤维素2份、卡波姆0.8份，分别粉碎，过100目筛，备用；另取二氧化硅0.6份进行粉碎至粉末粒径为60～100μm，备用；然后将盐酸二甲双胍、乙基纤维素、卡波姆、二氧化硅置于三维运动混合机中，混合25分钟，取出，得混合粉末1，备用；2.第一次喷浆包衣材料的配制：取体积分数为65％的乙醇溶液，置于带有搅拌的罐体中，设置搅拌转速为60转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢加入步骤1中制得的混合粉末1，加入完毕后，再继续搅拌1.5h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第一次喷浆包衣材料，备用；3.第一次喷浆包衣：将空白丸芯13份置于包衣锅中，调整主机转速1.5rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距空心丸芯130mm，设定热风温度70℃，排风转速50％，保持锅内负压状态，当出口温度到28℃时，控制蠕动泵转速为30rpm，使供液流量保持在260g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥7分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到包衣缓释微丸，出料即可；4.压片：将步骤3中制得的包衣缓释微丸置于旋转压片机中进行压片，控制硬度为5～8kg，压片，得缓释片芯；5.第二次喷浆包衣前处理：将微晶纤维素25份、羟丙甲纤维素钠17份、羟丙甲纤维素65份、焦亚硫酸钠5份分别粉碎过100目筛，备用；另取聚乙二醇2008份，置于10倍重量份的70％乙醇溶液中，微热溶解，得聚乙二醇200乙醇溶液备用；6.混合：取过筛后的将微晶纤维素、羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、焦亚硫酸钠置于三维运动混合机中混合12分钟，取出，得混合粉末2，备用；7.第二次喷浆包衣液的制备：取体积分数为65％的乙醇溶液置于带搅拌的储液罐中，设置搅拌转速为60转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢入步骤5中的聚乙二醇200乙醇溶液，加入完毕继续搅拌4分钟，然后缓慢加入混合粉末2，加入完毕后，继续搅拌1.5h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第二次喷浆包衣材料，备用；8.第二次喷浆包衣：将缓释片芯置于包衣锅中，调整主机转速2.2rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距片床150mm，设定热风温度70℃，排风转速50％，保持锅内负压状态，当出口温度到28℃时，控制蠕动泵转速为22rpm，使供液流量保持在200g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥7分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到盐酸二甲双胍缓释片，出料即可，包衣增重为3％～4％。实施例3：一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，按如下步骤制得：1.取盐酸二甲双胍8.8份、乙基纤维素2份、卡波姆1.2份，分别粉碎，过100目筛，备用；另取二氧化硅1.2份进行粉碎至粉末粒径为60～100μm，备用；然后将盐酸二甲双胍、乙基纤维素、卡波姆、二氧化硅置于三维运动混合机中，混合30分钟，取出，得混合粉末1，备用；2.第一次喷浆包衣材料的配制：取体积分数为70％的乙醇溶液，置于带有搅拌的罐体中，设置搅拌转速为70转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢加入步骤1中制得的混合粉末1，加入完毕后，再继续搅拌2h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第一次喷浆包衣材料，备用；3.第一次喷浆包衣：将空白丸芯26份置于包衣锅中，调整主机转速1.6rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距空心丸芯150mm，设定热风温度80℃，排风转速60％，保持锅内负压状态，当出口温度到32℃时，控制蠕动泵转速为40rpm，使供液流量保持在280g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥8分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到包衣缓释微丸，出料即可；4.压片：将步骤3中制得的包衣缓释微丸置于旋转压片机中进行压片，控制硬度为5～8kg，压片，得缓释片芯；5.第二次喷浆包衣前处理：将微晶纤维素26份、羟丙甲纤维素钠18份、羟丙甲纤维素67份、焦亚硫酸钠7份分别粉碎过100目筛，备用；另取聚乙二醇2009份，置于12倍重量份的70％乙醇溶液中，微热溶解，得聚乙二醇200乙醇溶液备用；6.混合：取过筛后的将微晶纤维素、羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、焦亚硫酸钠置于三维运动混合机中混合15分钟，取出，得混合粉末2，备用；7.第二次喷浆包衣液的制备：取体积分数为70％的乙醇溶液置于带搅拌的储液罐中，设置搅拌转速为70转/min，搅拌，在持续搅拌下，缓慢入步骤5中的聚乙二醇200乙醇溶液，加入完毕继续搅拌5分钟，然后缓慢加入混合粉末2，加入完毕后，继续搅拌2h，使得混合粉末完全分散，取出，过100目筛，得到第二次喷浆包衣材料，备用；8.第二次喷浆包衣：将缓释片芯置于包衣锅中，调整主机转速2.5rpm，使包衣锅转动，调整喷枪高度距片床170mm，设定热风温度80℃，排风转速60％，保持锅内负压状态，当出口温度到32℃时，控制蠕动泵转速为40rpm，使供液流量保持在250g/min进行喷浆包衣，喷浆结束，关闭蠕动泵，继续在包衣温度条件下转动干燥8分钟，关闭热风，降低转速，冷却至室温，得到盐酸二甲双胍缓释片，出料即可，包衣增重为3％～4％。实施例4：实施例1、2、3与市售品(奈达r)释放度对比实验释放曲线测定：照释放度检查法标准操作程序第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时与20小时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的ph6.8磷酸盐缓冲液5ml；分别精密量取续滤液各1ml，置100ml量瓶中，用ph6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得。检测结果见下表1：表1实施例1、2、3与市售产品20h内释放速率(每小时)实施例1、2、3与市售产品8h内释放速率(每小时)见下表2：表2实施例1、2、3与市售产品8h内释放速率(每小时)时间实施例1实施例2实施例3市售品(奈达)1h8.30％8.20％8.60％5.70％2h8.50％8.90％8.30％11.60％3h8.80％9.10％9.40％9.20％4h7.80％7.70％7.40％7.90％5h8.50％8.40％8.80％6.30％6h7.70％7.60％7.80％6.10％7h7.70％7.80％8.10％6.10％8h7.90％8.20％7.90％6.60％由上表可以看出，8h内释放速率市售品与实施例1、2、3有明显差异，青岛百洋生产奈达r的释放速率在5.7％～11.6％，而实施例的释放速率均在7～10％以内，释放更平稳。由图1可见，对比例存在释药不均匀现象，在8～10h有突释现象，而实施例在10h内近恒速释放，同时无突释现象。实施例5：实施例1、2、3稳定性放置过程杂质变化1.试验方法：参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验考察2.试验条件：长期试验温度：25±2℃；长期试验湿度：rh60％±10％长期试验考察时间：0、3、6、9、12、18、24月实验目的：考察24个月后，总杂质变化情况，与0月相比，杂质增量是否符合要求。时间实施例1实施例2实施例30月0.034％0.031％0.029％3月0.037％0.033％0.031％6月0.039％0.036％0.034％9月0.041％0.038％0.037％12月0.042％0.040％0.039％18月0.045％0.042％0.042％24月0.048％0.045％0.044％杂质增量％0.014％0.014％0.015％结果表明，本发明实施例1、2、3制得的产品，放置24个月，其杂质增量较小，仅为0.015％。实施例6：实施例1、2、3稳定性放置过程后释放曲线变化情况1.试验方法：参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验考察2.试验条件：长期试验温度：25±2℃；长期试验湿度：rh60％±10％长期试验考察时间：0、3、6、9、12、18、24月实验目的：考察24个月后，释放曲线与0月相比，相似度是否符合要求释放曲线测定：照释放度检查法标准操作程序第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时与20小时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的ph6.8磷酸盐缓冲液5ml；分别精密量取续滤液各1ml，置100ml量瓶中，用ph6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得。检测结果见下表3：表3实施例1、2和3第0月及第24月释放曲线对比表由上表可知，放置24个月后，释放性能与0月相比，释放趋势几乎无变化，其相似因子f2均80以上，证明放置24月后，体外释放曲线与0月相比及其相似。当前第1页12