热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物的制作方法

文档序号:22543858发布日期:2020-10-17 02:09阅读:213来源:国知局

本发明属于药物制剂技术领域,涉及热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物,其包含含有有效量的热熔挤出(hme)替诺福韦酯或可药用盐的活性剂,及所述药物组合物的制备方法。



背景技术:

替诺福韦属于一类抗逆转录病毒药物,被称为核苷酸类似物逆转录酶抑制剂,它可以阻断逆转录酶,这是一种在hiv感染者体内产生病毒至关重要的酶。替诺福韦通过与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸竞争,并掺入dna后通过dna链终止来抑制hiv逆转录酶的活性。具体而言,这些药物是合成病毒dna所需的天然脱氧核苷酸的类似物,并且它们与天然脱氧核苷酸竞争并入到正在生长的病毒dna链中。然而,与天然脱氧核苷酸底物不同,nrti和ntrtis(核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂)在脱氧核糖部分上缺少3'-羟基群。结果,在掺入nrti或ntrti后,下一个进入的脱氧核苷酸不能形成延伸dna链所需的下一个5'-3'磷酸二酯键。因此,当掺入nrti或ntrti时,病毒dna的合成就停止了,这一过程称为链终止。所有的nrti和ntrti都被归类为竞争性底物抑制剂。

替诺福韦,由吉利德科学公司(gileadsciences)以商品名的富马酸替诺福韦酯(也称为替诺福韦df,替诺福韦酯,tdf,bis-poc-pmpa,9-[(r)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1),也与其他抗逆转录病毒药物联合销售。

美国专利第5,935,946、5,922,695、5,977,089、6,043,230、6,069,249号涉及替诺福韦,替诺福韦酯和富马酸替诺福韦酯。

此外,美国专利第8409009号涉及替诺福韦酯半富马酸及其制备方法。

美国专利申请第2011/0009368号公开了替诺福韦酯的各种固体形式。

它涉及替诺福韦酯的固体形式和选自琥珀酸,酒石酸,糖精,柠檬酸,水杨酸的有机酸。

wo2010/142761公开了替诺福韦酯的琥珀酸酯和含有替诺福韦酯的琥珀酸酯的各种剂型。

wo2006135932公开了通过湿法制粒将三种药物(活性药物中间体或api)简单地组合成单一的,基本上均质的组成的初步努力未能产生化学稳定的片剂,如替诺福韦酯或可药用盐。但替诺福韦酯或可药用盐是非常不稳定的,与水或水溶液接触后会迅速降解。因此,通过湿法制粒制备包含替诺福韦酯或可药用盐以及与其他活性成分结合的组成并不合适。

在替诺福韦酯或可药用盐的制剂开发过程中,由于活性成分的流动性非常差,因此无法直接压制。替诺福韦酯或可药用盐的干法制粒涉及多个压实步骤,需要进行大量研究以优化工艺。因此,需要开发一种合适的方法来制备替诺福韦酯或可药用盐的药物组合物。

本发明涉及一种药物组合物,其包含活性剂,所述活性剂包含有效量地热熔挤出(hme)诺福韦酯或可药用盐。该组合物可以进一步包含用于制备该组成的其他添加剂。



技术实现要素:

本发明的一个实施方案涉及热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物,其包含活性剂,所述活性剂包替诺福韦酯或可药用盐。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物,其包含活性剂,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,其中所述活性剂的存在量占药物组合物总重量的35%以上。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物,其包含活性剂,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,其中所述活性剂的重量占大于50%。

本发明的另一个实施方案涉及一种药物成,其包含含有有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,其包含热熔可挤出的粘合剂作为可药用添加剂。

本发明的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,其包含热熔可挤出粘合剂作为可药用添加剂或增塑剂。

本发明的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,该组合物还包含一种或多种抗hiv药物。

本发明的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,包括聚乙二醇,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

本发明的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,所述方法包括以下步骤:

a)将有效量的替诺福韦酯或可药用盐与可热熔挤出粘合剂和任何一种或多种可药用辅料混合,

b)将所述混合物热熔挤出,

c)可选地,与一种或多种可药用辅料混合以制备组成。

本发明的另一个实施方案涉及一种制备药物组合物的方法,所述药物组合物包含替诺福韦酯或可药用盐的活性剂,其中所述混合物包含有效量的替诺福韦酯或可药用盐,以及在低于替诺福韦酯或可药用盐的熔点的温度下可热熔挤出的粘合剂和可选添加一种或多种可药用辅料。

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法,所述药物组合物包含含有有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐的活性剂。本发明的组成可以给予需要用于治疗hiv或aids的药物的患者。

本文术语“替诺福韦酯或可药用盐”包括各种形式的替诺福韦酯或可药用盐,例如水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体,立体异构体,对映异构体,外消旋体,酯,前药,复合物或混合物,以及所有本领域已知的其他形式。替诺福韦酯或可药用盐可以不同的物理形式存在,例如无定形形式一种或多种晶体形式(例如无水,溶剂化或水合形式),不同晶体形式的混合物(例如无水,溶剂化或水合形式)或无定形混合物和晶体形式(例如无水,溶剂化或水合形式)。这些形式中的每一种都包括在本发明中所用的术语“替诺福韦酯或可药用盐”中。

术语“可药用盐”是指对于患者例如哺乳动物可接受的盐(例如,某种在一定剂量下对哺乳动物安全的盐)。这种盐可以衍生自可药用的无机或有机碱以及可药用的无机或有机酸。

制剂中包含的治疗化合物可以配制成其可药用盐。如本文所用,“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物,其中母体治疗化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐;酸性残基的碱金属或有机盐,例如羧酸等。可药用盐包括由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如,这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸,例如盐酸,氢溴酸,硫酸,磺酸,氨基磺酸,磷酸,硝酸等;由有机酸(例如氨基酸,乙酸,丙酸,琥珀酸,糖精,乙醇酸,硬脂酸,乳酸,苹果酸,富马酸,糖精,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,巴莫酸,马来酸,羟基马来酸,苯乙酸,谷氨酸,苯甲酸,水杨酸,磺胺酸,2-乙酰氧基苯甲酸,氟萘酸,甲苯磺酸,甲磺酸,乙烷二磺酸,草酸,等乙氧基等。

本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体治疗性化合物合成。通常,这些盐可以通过使上述化合物的游离酸或碱形式与预定量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。还有,理想为选择非水性介质。本文提及可用盐的清单可参照1985年由宾夕法尼亚州州伊斯顿市mackpublishingcompany出版社出版的《雷明顿药物科学》,第17版,,第1418页。

本文的活性成分,活性剂和药物可以互换使用。

如本文所用,除非另有说明,否则“%”是指物质相对于整个组成的重量百分比。

术语“包含”在本文中与“包括”,“包含”或“由...表征”同义,定义为包括性或开放性的,并且不排除其他未叙述的要素或方法步骤,除非上下文明确指出。

本发明的涉及一种药物组合物,其包含活性剂,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐。该组合物可以进一步包含用于制备该组合物的其他添加剂。

本文中使用术语“热熔挤出法”或“热熔挤出”是描述一种方法,通过该方法将组成加热和/或压缩至熔融(或软化)状态,然后迫使其通过模具孔口挤出,冷却后凝固成最终形状。

优选在升高的温度下进行热熔挤出,即挤出机的加热区在室温以上(约20℃)。选择一个操作温度范围是非常重要的,该范围应使泡腾组成在加工过程中的降解或分解最小化。操作温度范围通常为约50℃至约100℃,这是由挤出机加热区的设定而定的。热熔挤出的混合物的温度将不超过110℃,理想为不超过100℃。热熔挤出是透过使用干颗粒或粉状进料进行。

尽管上面提到的过程被称为热熔挤出,但是也可以使用其他等效过程,例如注塑,热浸,熔铸和压缩成型。通过使用上述中的任何一种方法,可以根据所需的给药方式使制剂成型,如片剂,丸剂,锭剂,栓剂等。

包含活性剂的药物组合物,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,其包含可热熔挤出的粘合剂作为可药用添加剂。

术语“可热熔挤出”是指材料或组成可在没有显著地热降解情况下被热熔挤出,例如小于重量5%。或小于重量10%的降解。可以在组成中使用的可热熔挤出粘合剂的实例包括但不限于聚丙二醇,聚氧乙烯-聚丙烯共聚物,聚乙烯酯,聚乙烯山梨糖醇酐酯,聚环氧乙烷,聚环氧丙烷,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮-共乙酸乙烯酯,丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物,阿拉伯胶,黄芪胶,明胶,淀粉,纤维素材料如甲基纤维素,羟甲基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟丁基纤维素,羟乙基甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠,海藻酸及其盐,聚乙二醇,瓜耳胶,多糖,膨润土,糖,转化糖,果胶,泊洛沙姆(普朗尼克f68,普朗尼克f127),胶原蛋白,白蛋白,明胶,纤维素在非水溶剂中的蜡,巴西棕榈蜡等蜡,蜂蜡中的一种以及上述物质的组合等。

可热熔挤出粘合剂的使用量可高达总组合物的约60%重量,理想为约3至约30%重量。本发明中使用的所有粘合剂都是可热熔挤出的。虽然这些粘合剂的熔点和/或软化点温度通常随分子量的增加而升高,但理想为使用熔点或软化点温度小于约100℃的粘合剂。但是,熔点或软化点大于约100℃的粘合剂也可以使用。熔点或软化点温度高于约100℃的可热熔挤出的粘合剂将需要在热熔挤出过程中使用增塑剂,以使粘合剂的熔点或软化点温度降至100℃以下。在上述粘合剂中,优选使用聚乙二醇,并且分子量为约1000至8000da的聚乙二醇更佳。

所述药物组合物包含活性剂,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,其中所述活性剂的存在量基于所述药物组合物的总重量计大于等于重量的35%,理想为含量大于等于50%重量。

包含活性剂的药物组合物可选包含增塑剂,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐。增塑剂包括并不限于柠檬酸酯,聚乙二醇,pg,三醋精,邻苯二甲酸二乙酯,蓖麻油以及本领域技术人员已知的其他增塑剂。

包含含有有效量的热熔挤出替诺福韦酯或可药用盐的活性剂的药物组合物可以任意包含一种或多种抗hiv药物。另外的活性成分是另一种抗hiv剂更佳,如阿巴卡韦,齐多夫定,拉米夫定,依非韦伦,依替拉他滨,利比韦林,可比司他,埃替拉韦和/或吉西他滨。

本发明的一个具体实施方案涉及一种药物组合物,该药物成包含含有有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐的活性剂,聚乙二醇,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。典型的组成可包含:35%以上的替诺福韦酯或可药用盐,3至30%的聚乙二醇,1至20%的微晶纤维素,1至20%的交联羧甲基纤维素钠,0至10%的硬脂酸镁,0-5%的胶态无水二氧化硅。

本发明的另一方面是制备包含活性剂的药物组合物的方法,所述活性剂包含有效量的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐。该过程包括以下步骤:

a)将有效量的替诺福韦酯或可药用盐与可热熔挤出粘合剂和任意的一种或多种可药用辅料混合,

b)将所述混合物热熔挤出成为热熔挤出的组成,

c)可选地,与一种或多种可药用辅料混合以制备组合物。

热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐是通过在低于其熔点的温度下,以热熔挤出法挤出有效量的替诺福韦酯或可药用盐。

本发明的药物制剂可以以多种方式提供。可以在热熔挤出之前将不会显着阻碍热熔挤出过程的其他组成添加到制剂中。本发明的药物制剂可以通过多种方法施用。方法包括但不限于:口服,经鼻,经颊,直肠,眼科,耳道,尿道,阴道或舌下给药。上述给药方法和在本发明范围内考虑的其他方法均是技术人员已知的方法。

本文所述的药物制剂可以配制成透过口服,经颊和舌下给药的固体药物剂型。口服药物剂型可以是个体化或多单位剂量的形式,例如片剂包括混悬剂片剂,可咀嚼片剂,速溶片剂,泡腾片;囊片;粉末,包括泡腾粉;胶囊,包括单壳或双壳明胶胶囊,片剂填充胶囊;丸剂或颗粒。

尽管本文描述的实施方案考虑了适合于口服给药的任何固体剂型,但是片剂,胶囊剂,填充片剂的胶囊剂和囊片是最理想的选项。当将本发明的药物组合物制成片剂或囊片时,可以对片剂或囊片进行划痕,只要不破坏本发明的目的,可以切开任何合适的形状和大小,例如圆形,正方形,矩形,椭圆形,钻石形,五边形,六边形或三角形。另外,当选择填充有片剂的胶囊时,与其一起使用的片剂可以形成为(a)对应于胶囊的形状,以允许通过胶囊进行包衣或包封,或者(b)易于装入胶囊内部。

当本文所述的药物制剂形成固体口服药物剂型时,此类制剂还可包含可药用添加剂。这种添加剂包括但不限于微晶纤维素(例如),微细纤维素,乳糖,淀粉,预糊化淀粉,碳酸钙,硫酸钙,糖,糊精,糊精,右旋糖,磷酸氢二钙二水合物,三元钙磷酸盐,高岭土,碳酸镁,氧化镁,麦芽糖糊精,甲基丙烯酸酯(例如),氯化钾,粉状纤维素,氯化钠,山梨糖醇和滑石粉等。此外,当需要或必要时,也可以掺入合适的粘合剂,润滑剂,崩解剂,助流剂,缓冲剂,包衣剂和着色剂。合适的粘合剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物,聚乙烯醇,丙烯酸及其盐的聚合物,淀粉,纤维素和纤维素衍生物,例如甲基纤维素,乙基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素,乙基羟乙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素等。麦芽蛋白,蔗糖溶液,右旋糖溶液,阿拉伯胶,黄芪胶,刺槐豆胶,明胶,瓜尔豆胶,淀粉,预胶化淀粉,部分水解的淀粉,藻酸盐,黄原胶或聚甲基丙烯酸酯或它们的混合物等,最好使用水溶性的粘合剂。崩解剂包括微晶纤维素,淀粉,交聚维酮,改性淀粉,特别是淀粉羟乙酸钠和羧甲基纤维素,尤其是交联羧甲基纤维素钠,羧甲基纤维素钙等。助流剂包括胶体二氧化硅,滑石粉等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠,硬脂富马酸钠,硬脂酸钠,硬脂酸镁,苯甲酸钠,乙酸钠,氯化钠等。各种其他材料可以作为包衣或改变剂量单位的物理形式。例如,可以将片剂包衣。芯/片剂可以使用用于薄膜包衣的常规材料包衣。如grahamcole编辑的“药物包衣技术”(pharmaceuticalcoatingtechnology)(1995年出版)中所述。薄膜包衣剂配方通常包含以下成分:聚合物,增塑剂,着色剂/遮光剂,媒介物。剂型可以通过已知的技术方法和使用众所周知的和容易获得的辅料制备,如直接压片,干法制粒或湿法制粒。

本剂型优选适合口服。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位,每个单位包含预定量的替诺福韦酯或可药用盐,经计算可产生所需的治疗效果,并与加入合适的药物辅料。本发明的药物组合物均可以包衣或不包衣形式的片剂。剂量可以方便地以单位剂型存在,并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。

本发明的药物组合物可以是糖衣丸的形式,在这种情况下,该组合物具有包衣,通常是糖,虫胶或本领域完全常规的其他薄膜包衣。注意,本领域中采用的许多已知的涂覆方法。例如在以accelacota方法在流化床(如购自或aeromatic,glattwurster或huttlin)的多孔锅中喷涂包衣剂,或沉浸包衣法。上述使用的糖属于常用的添加剂,制备方法也是在本领域众所周知的。

对于直肠给药,药物制剂可以是栓剂,软膏剂,灌肠剂,片剂或乳膏剂形式,用于将化合物释放到肠,乙状结肠和/或直肠中。

药物制剂也可以以包含热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐的液态悬浮液形式给药,添加或不添加用于口服或肠胃外给药的可药用表面活性剂,助悬剂或乳化剂。

对于悬浮液制剂,药物制剂可包括油,不挥发性油,例如花生油,芝麻油,棉籽油,玉米油和橄榄油;脂肪酸,例如油酸,硬脂酸和异硬脂酸;脂肪酸酯,例如油酸乙酯,肉豆蔻酸异丙酯,脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。它们也可以与醇混合,例如乙醇,异丙醇,十六烷醇,甘油和丙二醇;与甘油缩酮混合,例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇;用醚,例如聚(乙二醇)450,以及石油烃,例如矿物油和石蜡油;用水或其混合物;加入或不加入可药用的表面活性剂,助悬剂或乳化剂。

本发明预期可以制备成长效,持续释放,控制释放或缓慢释放剂型中的一种或组合。本发明制剂的给药过程和持续时间以及剂量要求将根据所治疗的受试者,所给药的化合物,所使用的制剂,所使用的给药方式,所治疗适应症的严重程度和类型,其他药物的并用和其他因素而变化。

对于经鼻给药,药物制剂可以是含有适当溶剂(例如水,水性,非水性,极性,非极性,亲水性,亲水性和/或它们的组合)和任选其他化合物(例如稳定剂,香料,抗菌剂,抗氧化剂,ph调节剂,表面活性剂和/或生物利用度调节剂)。预期可能需要生物利用度增强剂,例如醇或其他增强治疗化合物从药物制剂到鼻粘膜的渗透性的化合物,以制备用于鼻腔给药的合适制剂。

考虑到药物组合物的特定期望性质,本领域技术人员可以通过常规而没有任何过多的负担的实验选择并使用一种或多种添加剂。每种添加剂的绝对量和相对于其他添加剂的量同样地取决于药物组合物的所需性质,并且也可以由技术人员通过常规实验来选择,而不会造成过多负担。

替诺福韦酯或可药用盐是水溶性的,因此api的粒径对本发明组合物的溶解和生物利用度没有任何影响。因此,对本发明的药物组合物中所含药物的平均粒径没有特别限制。但是使用具有均匀直径的药物颗粒对于处理和制备是有利的。在另一个方面,本发明涉及包含热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐颗粒的药物组合物,其特征在于,所述替诺福韦酯或可药用盐的d50应小于1000μm,理想为小于200μm,175μm更佳。

本发明的组成含有热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐,理想为每天以10至300mg的量施用一次。活性剂的确切剂量和要给药的具体制剂取决于许多因素。例如治疗条件,所需治疗时间和活性剂释放速率。例如可以基于已知的体外或体内技术确定所需活性剂的量及其释放速率,确定血浆中特定活性剂浓度保持在治疗可接受的水平多长时间。

本发明的药物组合物可用于掺入特定活性剂治疗已知适应症,包括治疗hiv,肝炎或两者。在一个实施方案中,本发明涉及一种通过向有需要的患者给药来治疗hiv或肝炎的方法,该药物组合物包含替诺福韦酯或可药用盐,以及制备用于治疗hiv和肝炎的治疗剂的方法。

包含有效量的本发明的热熔挤出的替诺福韦酯或可药用盐的药物组合物具有与商业形式的替诺福韦酯或可药用盐相当的生物利用度。在一个理想的实施方案中,包含替诺福韦酯或可药用盐的药物组合物与商业形式的替诺福韦酯或可药用盐生物等效。

具体实施方式

本发明提出以下实验细节以帮助理解本发明,并且无意且不应解释为以任何方式限制在其后的权利要求中阐述的本发明。

实施例1-3

通过热熔挤出(hme)制备的替诺福韦二钠的不同盐的具体实例的组成:

*相当于245毫克的替诺福韦酯(相当于gileadsciences的245毫克片剂)。

**足量,除痕迹外不会保留在最终产品中。

制造程序:

步骤a:

(i)利用astm#40目筛选替诺福韦酯盐、聚维酮-k30和聚乙二醇20000。

(ii)将成分在搅拌桶中以8rpm的速度搅拌15分钟。

(iii)用进料螺杆将上述共混物进行热熔挤出,将进料螺杆设定为100rpm,每1分钟收集一次进料,并根据下表中的数据给出数据。

(iv)将上述获得的热熔挤出物使用1.5毫米筛的多磨机进行研磨。研磨的热熔挤出物进一步用于制备片剂。

步骤b:

步骤-(i):利用astm#40目筛分颗粒外材料、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠,和通过astm#60目(250μ)筛分硬脂酸镁。

步骤-(ii):在搅拌桶中将步骤a的步骤(iv)和步骤b的步骤(i)的材料混合15分钟,制成润滑混合物。

步骤-(iii):通过使用16.8x10.30毫米杏仁形冲模的工具压缩步骤b的步骤(ii)的润滑混合物,以制得片芯。

步骤c:

步骤-(i):将欧巴代ii藍色分散在纯净水中以制备涂料分散液(15.00%w/w),并继续搅拌45分钟。

步骤-(ii):使用步骤c的步骤(i)的薄膜包衣分散体,在多孔包衣锅中对步骤b的步骤(iii)的芯片剂进行薄膜包衣,以达到目标的重量增加。将如此获得的薄膜衣片剂进一步进行分析和稳定性研究。

实例1的分析和稳定性结果:

实例2的分析和稳定性结果:

实例3的分析和稳定性结果:

上述实施例为本发明的优选实施方案,在不改变本发明的范围的情况下,本领域技术人员将容易认识到可以进行的各种修改和变化。这样的修改和变型包含在本发明的范围内,并且这些实施例决不以任何方式限制本发明的范围。

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