包含胶原水解产物和岩藻多糖的组合物的制作方法

包含胶原水解产物和岩藻多糖的组合物
发明领域
1.本发明涉及一种对滑膜关节提供有益效果的组合物，该组合物包含至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖。
2.背景
3.关节软骨是覆盖滑膜关节的骨表面的末端上的高度特化的结缔组织的薄覆盖物。其主要功能是为关节提供光滑、润滑的表面，并且以低摩擦系数促进载荷的传递。关节软骨被赋予弹性，并且同时具有抗性，并且它允许关节滑动，同时保护关节免受摩擦。
4.关节软骨没有血管、淋巴管和神经，并且经受严苛的生物力学环境。最重要的是，关节软骨具有有限的内源性愈合和修复的能力。在这方面，关节软骨的保护和健康对关节健康是最重要的。然而，随着老化，软骨经历退化过程。同时，剧烈运动和超重可能是早期软骨磨损的风险因素。当软骨受损时，其对关节的保护作用可能受到损害，导致关节疾病或损伤。
5.此外，在身体活动期间或之后，软骨的弹性和抗性可能是滑膜关节功能的限制因素，这可能损害或限制运动员或体育爱好者的表现。
6.限制随着时间推移可能阻碍常规活动的表现的软骨损伤的进展的保护关节的产品是商业上可得的，例如以名称acten销售的产品，acten是一种膳食补充剂，包含重量比为100:1的水解的胶原和岩藻多糖(fucoidan)。
7.发明概述
8.申请人已经注意到，即使限制软骨损伤的进展的产品是商业上可得的，然而仍然感受到对于提供当软骨被损伤时或当软骨代谢需要帮助时(例如在身体活动期间)对滑膜关节提供有益效果的另外的产品的需求。
9.因此，本发明的目的是提供新的且改善的组合物，该组合物对滑膜关节提供有益效果。
10.因此，在第一方面中，本发明涉及包含至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖的组合物，其中至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从85:1至15:1。
11.申请人确实已经注意到，由于胶原水解产物和岩藻多糖以特定重量比的结合，在患者的滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的情况下，根据本发明的组合物对滑膜关节提供有益的治疗效果，有助于关节软骨保护滑膜关节并且以低摩擦系数促进载荷的传递，从而减轻与关节运动相关的疼痛和痛苦，以及减少避免未来问题的预防性治疗。
12.不希望受特定的理论束缚，申请人认为至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的特定重量比允许有效地促进胶原在滑膜关节中的转运，以便使胶原能够帮助关节软骨发挥其正常功能。
13.在另外的方面中，本发明还涉及用于制备根据本发明的组合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
[0014]-提供至少一种岩藻多糖；
[0015]-添加并且混合一定量的至少一种胶原水解产物，其中至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从85:1至15:1；
[0016]-获得组合物。
[0017]
根据本发明的工艺允许使用简单且可靠的程序从前述的起始产物开始来获得根据本发明的组合物。
[0018]
在优选的实施方案中，根据本发明的工艺包括以下步骤：
[0019]
a.提供至少一种岩藻多糖；
[0020]
b.向至少一种岩藻多糖添加第一组组分并且将至少一种岩藻多糖与第一组组分混合，以获得第一混合物，所述第一组组分选自由以下组成的组：水、防腐剂、营养素及其混合物，其中所述步骤b优选地在从10℃至35℃、优选地从20℃至30℃、甚至更优选地从22℃至27℃的温度进行；
[0021]
c.向步骤b的第一混合物添加一定量的至少一种胶原水解产物并且将第一混合物与一定量的至少一种胶原水解产物混合，以获得第二混合物，其中至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从85:1至15:1；
[0022]
d.将第二混合物在搅拌下在从10℃至35℃、优选地从20℃至30℃、甚至更优选地从22℃至27℃的温度保持持续从2小时至12小时、更优选地从4小时至10小时、更优选地从6小时至8小时的时间间隔；
[0023]
e.在步骤d之后向第二混合物添加第二组组分并且将第二混合物与第二组组分混合，以获得第三混合物，所述第二组组分选自由以下组成的组：水、甜味剂、增稠剂、调味剂及其混合物；
[0024]
f.任选地在步骤e之后将第三混合物的ph调节至从4至6、更优选地从4.2至5.8、甚至更优选地从4.3至5.6、甚至更优选地从4.4至5.4、甚至更优选地从4.5至5.2的值；以及
[0025]
g.获得组合物。
[0026]
申请人确实已经注意到，由于这些特定步骤和工艺条件的组合，可以获得至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的紧密且最佳的混合，从而有利于组合物在对滑膜关节提供有益效果方面的有效性。
[0027]
在另外的方面中，本发明还涉及用于治疗患者的滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的根据本发明的组合物。
[0028]
同时，申请人还注意到，根据本发明的组合物还对软骨代谢提供有益的非治疗效果，对软骨代谢提供可以保持或改善软骨的弹性和抗性的营养素。
[0029]
因此，在另外的方面中，本发明还涉及由根据本发明的组合物制成的膳食补充剂。
[0030]
由于胶原水解产物和岩藻多糖以特定重量比的结合，根据本发明的膳食补充剂确实适合于在健康受试者的身体活动期间或之后帮助或改善滑膜关节的功能，从而例如帮助运动员或体育爱好者的表现。在身体活动期间或之后，对滑膜关节的功能的帮助和改善可以减少健康受试者的疲劳表现，或者减少消除疲劳表现所需的时间量。
[0031]
因此，在优选的实施方案中，本发明还涉及根据本发明的膳食补充剂用于在健康受试者的身体活动期间或之后帮助或改善滑膜关节的功能的用途。
[0032]
附图简述
[0033]
图1示出了对于罹患骨关节炎的患者，从比较根据实施例1的组合物与关节内的透
明质酸和富含血小板的血浆的双盲临床试验获得的归一化vas评分；以及
[0034]
图2示出了对于罹患骨关节炎的患者，从比较根据实施例1的组合物与关节内的透明质酸和富含血小板的血浆的双盲临床试验获得的归一化womac评分。
[0035]
发明详述
[0036]
在第一方面中，本发明涉及包含至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖的组合物，其中至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从85:1至15:1。
[0037]
申请人确实已经注意到，由于胶原水解产物和岩藻多糖以特定重量比的结合，在患者的滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的情况下，根据本发明的组合物对滑膜关节提供有益的治疗效果，有助于关节软骨保护滑膜关节并且以低摩擦系数促进载荷的传递，从而减轻与关节运动相关的疼痛和痛苦。
[0038]
不希望受特定的理论束缚，申请人认为至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的特定重量比允许至少一种岩藻多糖有效地促进胶原在滑膜关节中的转运，以便使胶原能够帮助关节软骨发挥其正常功能。
[0039]
在本技术的上下文中，表述“健康受试者”指示尚未通过放射学和临床标准诊断出滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的受试者，所述滑膜关节疾病包括但不限于骨关节炎(oa)、软骨病、滑膜炎、软骨下骨重塑和骨赘形成。
[0040]
优选地，至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从75:1至25:1、更优选地从65:1至30:1、仍然更优选地从45:1至35:1。
[0041]
由于胶原水解产物和岩藻多糖的最佳结合，使用这样的重量比有利地导致对滑膜关节更明显的有益效果。
[0042]
优选地，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物包含按重量计从30％至55％的至少一种胶原水解产物、更优选地按重量计从35％至50％的至少一种胶原水解产物、仍然更优选地按重量计40％至45％的至少一种胶原水解产物。
[0043]
这种量的胶原水解产物已经被证明对滑膜关节提供有益效果是最佳的。
[0044]
优选地，在根据本发明的组合物中，至少一种胶原水解产物具有在2,000道尔顿-5,000道尔顿的范围内的平均分子量。
[0045]
合适的商业上可得的胶原水解产物是商业上可得的，例如以来自gelita art.的名称-第218010号销售的那些或类似物。
[0046]
根据本发明的组合物包含至少一种岩藻多糖。
[0047]
岩藻多糖是硫酸化的多糖(mw：平均20,000)，主要发现于褐藻和褐海藻的多种物种中，所述物种诸如海蕴(mozuku)、昆布属(kombu)、墨角藻(fucus vesiculosus)(也被称为墨角藻(bladder wrack)、black tang、岩藻(rockweed)、bladder fucus、海橡(sea oak)、black tany、墨角藻(cut weed)、dyers fucus、red fucus或rock wrack)、裙带菜(wakame)和羊栖菜(hijiki)。在包括海参的动物物种中也已经发现了不同形式的岩藻多糖。存在至少两种已知的不同形式的岩藻多糖：f-岩藻多糖，其》95％包含岩藻糖的硫酸酯，以及u-岩藻多糖，其是约20％的葡萄糖醛酸。
[0048]
优选地，在根据本发明的组合物中，至少一种岩藻多糖是墨角藻提取物，更优选地是墨角藻甘油提取物，有利地具有85w/v的岩藻多糖浓度。
[0049]
合适的从墨角藻中提取的岩藻多糖是商业上可得的，例如产品墨角藻
提取物，cas:9072-19-9或类似物。
[0050]
除了上文描述的组分之外，根据本发明的组合物可以有利地包含一种或更多种另外的组分，所述另外的组分优选地选自由以下组成的组：水、防腐剂、营养素、甜味剂、增稠剂和调味剂及其混合物。
[0051]
在营养素中，维生素、大量营养素、矿物质、微量矿物质及其混合物是优选的。
[0052]
在维生素中，维生素c(l-抗坏血酸)是优选的。
[0053]
在微量矿物质中，锌是优选的。根据本发明的组合物中可能存在的微量矿物质的合适的形式是例如盐。
[0054]
优选地，防腐剂选自由以下组成的组：山梨酸钾、苯甲酸钠及其混合物。更优选地，在根据本发明的组合物中，防腐剂包括山梨酸钾和苯甲酸钠的混合物。
[0055]
在甜味剂中，果糖、甜菊双糖苷a(甜叶菊)及其混合物是优选的。
[0056]
优选地，增稠剂包括天然树胶，更优选地阿拉伯树胶、黄原胶及其混合物。
[0057]
在调味剂中，柠檬酸、香料(aromas)及其混合物是优选的。
[0058]
优选地，根据本发明的组合物示出从4至6、更优选地从4.2至5.8、甚至更优选地从4.3至5.6、甚至更优选地从4.4至5.4、甚至更优选地从4.5至5.2的ph。
[0059]
优选地，根据本发明的组合物具有从1.18g/ml-1.24g/ml的密度(在25℃测量组合物的重量和体积之间的比率来确定，所述体积例如50ml)。
[0060]
在另外的方面中，本发明还涉及用于制备根据本发明的组合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
[0061]-提供至少一种岩藻多糖；
[0062]-添加并且混合一定量的至少一种胶原水解产物，其中至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从85:1至15:1；以及
[0063]-获得组合物。
[0064]
根据本发明的工艺允许使用简单且可靠的程序从前述的起始产品开始来获得根据本发明的组合物。
[0065]
优选地，在添加并且混合至少一种胶原水解产物的步骤中，至少一种胶原水解产物的量为使得至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从75:1至25:1、更优选地从65:1至30:1、仍然更优选地从45:1至35:1。
[0066]
在优选的实施方案中，根据本发明的工艺还包括：
[0067]-添加并且混合一种或更多种选自由以下组成的组的组分：水、防腐剂、营养素、甜味剂、增稠剂、调味剂及其混合物。所述一种或更多种另外的组分可以被一起添加或分开添加。
[0068]
优选地，在添加并且混合至少一种胶原水解产物的步骤之后，将由此获得的混合物在搅拌下保持持续从2小时至12小时、更优选地从4小时至10小时、更优选地从6小时至8小时的时间间隔。
[0069]
优选地，根据本发明的工艺还包括：
[0070]-将ph调节至从4至6、更优选地从4.2至5.8、甚至更优选地从4.3至5.6、甚至更优选地从4.4至5.4、甚至更优选地从4.5至5.2的值。
[0071]
优选地，根据本发明的工艺在从10℃至65℃、更优选地从20℃至60℃、更优选地从
22℃至60℃的温度进行。
[0072]
在优选的实施方案中，根据本发明的工艺包括以下步骤：
[0073]
a.提供至少一种岩藻多糖；
[0074]
b.向至少一种岩藻多糖添加第一组组分并且将至少一种岩藻多糖与第一组组分混合，以获得第一混合物，所述第一组组分选自由以下组成的组：水、防腐剂、营养素及其混合物，其中所述步骤b优选地在从10℃至35℃、优选地从20℃至30℃、甚至更优选地从22℃至27℃的温度进行；
[0075]
c.向步骤b的第一混合物添加一定量的至少一种胶原水解产物并且将第一混合物与一定量的至少一种胶原水解产物混合，以获得第二混合物，其中至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的重量比为从85:1至15:1；
[0076]
d.将第二混合物在搅拌下在从10℃至35℃、优选地从20℃至30℃、甚至更优选地从22℃至27℃的温度保持持续从2小时至12小时、更优选地从4小时至10小时、更优选地从6小时至8小时的时间间隔；
[0077]
e.在步骤d之后向第二混合物添加第二组组分并且将第二混合物与第二组组分混合，以获得第三混合物，所述第二组组分选自由以下组成的组：水、甜味剂、增稠剂、调味剂及其混合物；
[0078]
f.任选地在步骤e之后将第三混合物的ph调节至从4至6、更优选地从4.2至5.8、甚至更优选地从4.3至5.6、甚至更优选地从4.4至5.4、甚至更优选地从4.5至5.2的值；以及
[0079]
g.获得组合物。
[0080]
申请人确实已经注意到，由于这样的特定步骤和工艺条件的组合，可以获得至少一种胶原水解产物和至少一种岩藻多糖之间的紧密且最佳的混合，还改善了组合物在对滑膜关节提供有益效果方面的有效性。
[0081]
在另外的方面中，本发明因此还涉及借助于根据本发明的工艺可获得的组合物。
[0082]
优选地，步骤e包括：在添加至步骤d之后的第二混合物并且与第二混合物混合之前，在从10℃至65℃的温度将第二组组分预混合持续至少1小时。
[0083]
在另外的方面中，本发明还涉及用于治疗患者的滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的根据本发明的组合物。
[0084]
申请人确实已经注意到，由于胶原水解产物和岩藻多糖以特定重量比的结合，在患者的滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的情况下，根据本发明的组合物对滑膜关节提供有益的治疗效果，有助于关节软骨保护滑膜关节并且以低摩擦系数促进载荷的传递。
[0085]
优选地，根据本发明的治疗的患者是人类。
[0086]
优选地，根据本发明的治疗的滑膜关节是肩关节、肘关节、踝关节、髋关节、腕关节或膝关节。
[0087]
优选地，根据本发明的滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的治疗包括所述滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的症状学。更优选地，减少所述滑膜关节疾病或滑膜关节损伤的症状学包括减轻与关节运动相关的疼痛和痛苦。
[0088]
优选地，根据本发明的治疗的关节疾病是关节炎，更优选地是骨关节炎。
[0089]
优选地，根据本发明的治疗的关节损伤包括软骨磨损或软骨撕裂。
[0090]
优选地，根据本发明的治疗包括以10g/天的胶原水解产物的剂量和以250mg/天的
岩藻多糖的剂量，向患者施用根据本发明的组合物持续至少1个月、更优选地至少3个月的时间段。
[0091]
在另外的方面中，本发明涉及由根据本发明的组合物制成的膳食补充剂。
[0092]
申请人确实已经注意到，胶原水解产物和岩藻多糖的结合还对软骨代谢提供有益的非治疗效果，对软骨代谢提供可以在健康受试者中保持或改善软骨的弹性和抗性的营养素。
[0093]
由于胶原水解产物和岩藻多糖以特定重量比的结合，根据本发明的膳食补充剂确实适合于在健康受试者的身体活动期间或之后帮助或改善滑膜关节的功能，因此例如帮助运动员或体育爱好者的表现。
[0094]
根据本发明的膳食补充剂可以以使其适合于最终用途的任何形式被提供，例如它可以呈液体、固体或凝胶形式。
[0095]
在优选的实施方案中，根据本发明的膳食补充剂呈凝胶形式。
[0096]
优选地，根据本发明的膳食补充剂被制备成胶囊、颗粒剂、片剂、糖果、糊剂、凝胶或霜剂的形式。
[0097]
在优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的膳食补充剂用于在健康受试者、更优选地人类的身体活动期间或之后帮助或改善滑膜关节的功能的用途。
[0098]
优选地，根据本发明的膳食补充剂的用途包括以10g/天的胶原水解产物的量和以250mg/天的岩藻多糖的量向健康受试者施用根据本发明的组合物。
[0099]
本发明的另外的特征和优点将从本发明的一些优选的实施方案的以下描述中更清楚地显现，这些描述在下文中参考以下示例性实施例通过非限制性实施例来进行。
[0100]
实验部分
[0101]
实施例1-包含胶原水解产物和岩藻多糖的组合物的制备，其中胶原水解产物和岩藻多糖之间的重量比为40:1
[0102]
将33.3重量份的水、0.1重量份的山梨酸钾(颗粒剂产品，纯度100％)、0.1重量份的苯甲酸钠(颗粒剂产品，纯度99.9％)、1重量份的岩藻多糖(墨角藻甘油提取物，)、0.3重量份的葡萄糖酸锌和0.3重量份的抗坏血酸进料到钢制混合容器，并且在25℃混合，直到获得澄清溶液。由此，添加40重量份的胶原水解产物(gelita的fortigel
tm
)，并且将混合物在搅拌下保持过夜(7小时)，并且随后在不搅拌的情况下放置持续24小时，从而获得第一混合物。
[0103]
将8.3重量份的水、10.5重量份的果糖、0.05重量份的黄原胶和0.15重量份的阿拉伯树胶进料到第二混合容器，并且在55℃混合持续3小时，并且然后冷却至室温，从而获得第二混合物。
[0104]
将2重量份的水、0.05重量份的甜菊双糖苷a、0.1重量份的一水合柠檬酸和0.4重量份的柠檬香料进料到第三混合容器，并且在25℃混合，直到获得澄清溶液，从而获得第三混合物。
[0105]
由此，在25℃在混合下将第二混合物和第三混合物添加至第一混合物，将ph调节至5.0的值，从而获得包含胶原水解产物和岩藻多糖的最终组合物，其中胶原水解产物和岩藻多糖之间的重量比为40:1。
[0106]
实施例2-与关节内的透明质酸或富含血小板的血浆相比，组合物用于减轻膝关节
的骨关节炎的症状学的评价
[0107]
与透明质酸(“ha”，bioventus llc，durham，nc)和富含血小板的血浆(“prp”，由患者的血液形成的自体过程)的关节内浸润相比，根据实施例1(“ex1”)的组合物用于减少膝关节的骨关节炎的症状学的效力借助于双盲临床试验来测试和验证。
[0108]
将108名根据下表1中总结的标准选择的患者随机分为3组，分别为第1组、第2组和第3组，每组36名患者。
[0109]
表1
[0110][0111]
临床试验的持续时间为6个月，其中患者被安排每14天进行一次vas(视觉模拟量表)调查，并且在试验开始(基线)时、从所述开始起1个月、3个月、以及在6个月结束时进行womac(西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数(western ontario and mcmaster universities osteoarthritis index))调查。对所有患者采集血液样品。
[0112]
所有患者都接受关节内注射和口服疗法(参见表2)。
[0113]
表2
[0114]
[0115]
在临床试验中，根据如例如在https://www.physio-pedia.com/visual_analogue_scale中报告的常规实践，vas量表被用于测量患者的主观疼痛，其中0对应于“无疼痛”，并且10对应于“难以忍受的疼痛”。
[0116]
关于womac量表，根据如例如在bonnie b.等人“longitudinal comparison of the health assessment questionnaire(haq)and the western ontario and mcmaster universities osteoarthritis index(womac)”,arthritis care&research,第51卷,第5期,730-737(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.20695)中报告的常规实践，它在临床试验中被用于测量五个疼痛项目(评分范围0-20)，两个僵硬项目(评分范围0-8)和17个功能限制项目(评分范围0-68)。
[0117]
在表3中，在开始(“基线”)时以及在从临床试验开始起1个月和3个月之后获得数据。
[0118]
表3
[0119][0120]
注意到，在用根据实施例1(ex1)的组合物治疗的患者组中，从基线到治疗的第三个月，vas评分降低了4.5分(基线值的约66％)。在womac量表中，从基线到治疗的第三个月，评分降低了30.83分(基线值的约61％)。
[0121]
还注意到，在用透明质酸(ha)治疗的患者组中，从基线到治疗的第三个月，vas评分仅降低了2.9分(基线值的约34％)，并且在womac量表中，评分降低了17.75分，相应于基线值的40％的降低。
[0122]
最后，注意到，在用富含血小板的血浆(prp)治疗的患者组中，从基线到治疗的第三个月，vas评分仅降低了2.5分(基线值的约31％)，而在womac量表中，评分在治疗的第三个月降低了23.5分，相应于基线值的40％的降低。还注意到，该患者组的womac值是唯一的第三月值(30.5)比第一月值(26)差的womac值，这可以指示治疗效力的丧失。
[0123]
图1和图2分别示出了在临床试验结束时获得的vas评分和womac评分的数据，这些数据以归一化的量表再现。
[0124]
从所获得的数据中可以注意到，用根据实施例1的组合物的治疗导致患者状况的明显更强的改善。