吡啶并嘧啶基化合物及其使用方法与流程

本申请要求2019年2月18日提交的国际申请号PCT/CN2019/075328的优先权，该申请以引用方式全文并入本文以用于所有目的。

发明领域

本文提供了化合物或其药用盐以及使用此类化合物治疗癌症的方法。

背景技术

激酶/核糖核酸内切酶需肌醇酶1(IRE1α)为触发未折叠蛋白质反应(UPR)的内质网中错误折叠蛋白质积累的关键传感器之一，为多种疾病包括癌症的抑制剂的潜在治疗靶标，这些抑制剂结合IRE1α激酶部分上的ATP结合位点并阻断其核糖核酸内切酶活性。IRE1α为一种跨膜、双功能蛋白质，具有与错误折叠蛋白质结合的腔结构域、跨膜片段以及由激酶部分和串联核糖核酸内切酶结构域组成的胞质部分。构效关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并有效对抗重组IRE1α以及细胞IRE1α的核糖核酸内切酶活性。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的生存力和生长，并且可为阻断恶性肿瘤生长的特定小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与早期报道(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72)相反。此外，IRE1α抑制剂可在治疗上用于癌症以外的其他类型的疾病，包括某些自身免疫性、神经退行性、纤维化和代谢性障碍(Wang M.和Kaufman,R.J.(2016)Nature 529:326-335)。

内质网(ER)中蛋白质折叠的稳态调节受三种关键细胞内信号传导途径的控制：IRE1α、PERK和ATF6，它们一起协调未折叠蛋白质反应(UPR)(Schroder等人(2005)Mutat Res-Fund Mol Mech Metagenesis 569:29–63)。ER中蛋白质折叠需求的增加或某些类型的细胞损伤或应激导致导致ER中未折叠蛋白质的积累—一种称为ER应激的条件。细胞通过激活UPR以帮助调节或维持其高保真蛋白质合成能力来响应ER应激(Walter,P.和Ron,D.(2011)Science,334:1081-1086)。IRE1α为UPR三个分支中进化上最保守的。重要的是，UPR根据ER应激的严重程度和持续时间决定细胞的生/死，最终结果为细胞存活和恢复或程序性细胞死亡(凋亡)(Sovolyova等人，(2014)Biol Chem 395:1-13)。UPR的所有三种途径形成了对未折叠蛋白质积累的协同反应；并且一些研究已经证明在不同途径之间存在串扰(Yamamoto等人，J.Biochem.(2004)136:343-350)；Arai等人，FEBS Letts.(2006)580:184-190；Adachi等人，Cell Struct.Func.(2008)33:75-89)。ER应激和UPR的激活可由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激和与恶性肿瘤相关的其他类型的细胞应激引起。ER应激还与导致内脏器官纤维化重塑的疾病有关，诸如慢性肝病(Galligan等人，J.Toxicol.(2012)，第2012卷，文章ID 207594，第12页；Shin等人，Cell Reports(2013)5:654-665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)，第2014卷，文章ID 513787，第11页)、肺纤维化(Baek等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46:731-739；Tanjore等人，Biochim Biophys Acta(2012，在线)，(2013)1832:940-947)、肾纤维化(Chiang等人，Mol.Med.(2011)17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler&Webb,Hypertension(2014)63:e40-e45)和炎性肠病(Bogaert等人，PLoS One(2011)6(10)e25589；Cao等人，Gastroent(2013)144:989-1000)。

UPR的激活已被证明是具有非常高蛋白质合成负担的分泌细胞来源的肿瘤如多发性骨髓瘤的重要存活途径。因此，通过阻断IRE1α核糖核酸内切酶裂解和XBP1激活来破坏UPR的努力一直是癌症研究的一个活跃领域。作为特异性IRE1核糖核酸酶产物，XBP1为功能性IRE1抑制的直接指标。有效和选择性的IRE1α抑制剂将作为重要工具，以检验在没有完全UPR激活的情况下肿瘤细胞将被驱动凋亡的假说。IRE1α抑制剂和激活化合物已有报道(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72；Volkmann,K.等人(2011)J.Biol.Chem.,286:12743-12755；Cross,B.C.S.等人(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,109:E869-E878；Wang,L.等人(2012)Nat.Chem.Biol.,8:982-989；Ghosh,R.等人(2014)Cell,158:534-548；Ranatunga,S.等人(2014)J.Med.Chem.,57,4289-4301；US 9382230；US 8815885)。

因此，需要具有用于治疗患者的IRE1相关疾病或障碍的合适药理学特性的有效和选择性的抑制剂。

技术实现要素：

本文提供了对上述问题和本领域其他问题的解决方案。

本文公开了如本文所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，包括为IRE1α抑制剂的其药物组合物。本文所述的化合物可用于治疗由IRE1α介导的疾病和障碍。

在第一方面，本文提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中X¹、X²、X³、环B、L¹、R¹、R⁴、R⁵、R¹³和n如本文所述。

在另一方面，本文提供了如本文所述的式(II)的化合物，其中X¹、X²、X³、环A、环B、L¹、R⁴、R⁵、R⁶和R¹³如本文所述。

在又一方面，本文提供了表1或表2的化合物或其药用盐。

在又一方面，本文提供了包含如本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物。

在另一方面，本文提供了通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗本文所述的IRE1相关疾病或障碍的方法。

在另一方面，本文提供了化合物或其药用盐在制备用于治疗本文所述的IRE1相关疾病或障碍的药物中的用途。

在另一方面，本文提供了本文所述的化合物或其药用盐在用于治疗本文所述的IRE1相关疾病或障碍的方法中使用。

在另一个方面，本文提供了通过使表达Ire1的癌细胞与如本文所述的化合物或其药用盐接触来抑制或杀伤表达Ire1的癌细胞的方法。

在另一方面，本文提供了通过使Ire1与如本文所述的化合物或其药用盐接触来调节Ire1活性的方法。

在另一方面，本文提供用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，其中该试剂盒包含如本文所述的化合物或其药用盐。

通过参考旨在举例说明非限制性实施方案的详细描述和实施例，可更全面地理解本发明的实施方案。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。参见，例如，Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。在本发明的实践中可使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法、装置和材料。

提供以下定义是为了便于理解本文中经常使用的某些术语，而不意味着限制本公开的范围。本文提及的所有参考文献均以引用方式全文并入本文。

如本文所用，除非另有说明，当提及组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，术语“约”和“大约”意指本领域普通技术人员公认的提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理学效果等同的药理学效果的剂量、量或重量百分比。当量剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少内。

如本文所用，“烷基”是指具有指定碳原子数(即，C1-10表示一至十个碳原子)的饱和直链(即非支链)或支链单价烃链或它们的组合。特定的烷基基团为具有1至20个碳原子(“C1-20烷基”)、具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)、具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)或具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)的那些。烷基基团的示例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。

如本文所用，“环烷基”是指具有指定碳原子数(即，C3-10表示三至十个碳原子)的非芳族、饱和或不饱和环状单价烃结构。环烷基可由一个环诸如环己基或多个环诸如金刚烷基组成，但不包括芳基基团。包含多于一个环的环烷基可为稠合的、螺环的或桥接的、或它们的组合。特定的环烷基基团为具有3至12个环形碳原子的那些。优选的环烷基为具有3至7个环形碳原子(“C3-7环烷基”)或具有3至6个碳原子(“C3-6环烷基”)的环状烃。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。

如本文所用，“杂环烷基”是指如本文所定义的其中一个或多个环碳原子已被杂原子例如氮、氧或硫替代的环烷基。杂环烷基的代表性示例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-壬基或咪唑烷-2,4-二壬基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪-2-壬基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧杂噻烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、二氢二噻烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、高哌嗪基、喹咛环基和四氢嘧啶-2(1H)-酮基团。

如本文所用，“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，这些稠环可为、可不为芳族的。特定的芳基基团为具有6至14个环形(即，环)碳原子(“C6-14芳基”)的那些。优选的芳基包括具有5至6个环碳的那些。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳族)的芳基基团可在芳族环位置或在非芳族环位置连接到母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳族)的芳基基团在芳族环位置连接到母结构。

如本文所用，“杂芳基”是指具有1至14个环形(即，环)碳原子和至少一个环形杂原子(包括但不限于杂原子诸如氮、磷、氧和硫)的不饱和芳族环状基团。杂芳基基团可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪、苯并噻吩基)，这些稠环可为、可不为芳族的。特定的杂芳基基团为：具有1至12个环形(即，环)碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形(即，环)杂原子的5元至14元环；具有1至8个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的5元至10元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的5元、6元或7元环。在一个变体中，杂芳基包括具有1至6个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的单环芳族5元、6元或7元环。在另一变体中，杂芳基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环芳族环。更进一步，如本文所述的杂芳基可包括具有5或6个成员的环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳族)的杂芳基基团可在芳族环位置或在非芳族环位置连接到母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳族)的杂芳基基团在芳族环位置连接到母结构。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和/或碘。当残基被多于一个卤素取代时，它可通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，这些卤代基团可为、但不一定为相同的卤代；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。

其中一个或多个氢被卤代基团替代的烷基基团被称为“卤代烷基”，例如“C1-6卤代烷基”。其中每个氢被卤代基团替代的烷基基团被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基基团为三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指其中卤素替代了构成烷氧基基团的烷基部分的烃中的每个H的烷氧基基团。全卤代烷氧基基团的一个示例为三氟甲氧基(-OCF3)。

“羰基”是指C＝O基团。

“氧代”是指＝O部分。

术语“手性”是指具有镜像配对体不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配对体可重叠的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但在空间原子或基团排列方面不同的化合物。

“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映体的混合物可在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱)下分离。

“对映体”是指一种化合物的两种立体异构体，这两种立体异构体为彼此不可重叠的镜像。

本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。如本文所述的化合物或其药用盐可包含不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本文旨在包括如本文所述的化合物或其药用盐的所有立体异构形式，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体，以及它们的混合物，诸如外消旋混合物。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L、或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l、或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物为左旋的。带有(+)或d前缀的化合物为右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无光学活性的对映种类的等摩尔混合物。可通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物中分离对映体。在诸如从x射线晶体学数据明确建立立体化学之前，在分离的立体异构体中手性中心处构型的指定可以是试验性的，并且为了说明性目的描绘在表1结构中。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构)包括通过质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。

“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与如本文所述的化合物或其药用盐的缔合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但不限于水(即“水合物”)、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)和乙醇胺。

术语“施用”是指通过诸如口服、粘膜、局部、栓剂、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用的途径将本文所述的化合物、其药用盐或药物组合物递送至患者体内的行为。胃肠外施用包括静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内施用。施用通常发生在本文所述的癌症或其症状发作之后。该术语包括施用如本文所述的化疗剂或疗法。

术语“共同施用”是指施用两种或更多种药剂(例如，化合物、其药用盐或与另一种活性剂诸如本文所述的化疗剂的药物组合物)。共同施用的时间部分取决于所施用的组合物，并且可包括在施用一种或多种附加疗法的同时、刚好在其之前或刚好在其之后施用，这些附加疗法例如癌症疗法，诸如化学疗法、激素疗法、放疗或免疫疗法。本文所述的化合物、其药用盐和药物组合物可单独施用或可共同施用于患者。共同施用意指包括同时或顺序地单独或组合施用化合物(多于一种化合物或药剂)。因此，当需要时，制剂也可与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本文所述的化合物可彼此组合使用，与已知可用于治疗本文所述的癌症或与表达如本文所述的特定激酶的细胞相关的其他活性剂、或与不能单独有效但可有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。

“1L疗法”是指对未经治疗的癌症患者施用的一线疗法。同样，2L、3L等是指对患者施用的后续疗法。

如本文所用，除非另有说明，当提及组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，术语“约”和“大约”意指本领域普通技术人员公认的提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理学效果等同的药理学效果的剂量、量或重量百分比。当量剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少内。

“转移性”是指癌症已扩散到局部组织和区域淋巴结以外的组织。“局部晚期”是指癌症仅从直接组织扩散到周围组织。

术语“临床反应”是指疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性肿瘤的减少、肿瘤相关症状的减轻、肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌的激素，诸如导致类癌综合征的那些)的抑制、原发性或继发性肿瘤的延迟出现、原发性或继发性肿瘤的发展减慢、原发性或继发性肿瘤的发生率降低、疾病继发效应的严重程度减慢或降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、进展时间(TTP)增加、无进展生存期(PFS)增加、总生存期(OS)增加等。本文所用的OS是指从治疗开始到因任何原因死亡的时间。一般来讲，临床反应是指本领域已知和理解的功效的主要或次要量度。如本文所述的治疗和临床反应可使用给定病症的国际标准来评估。

“总生存期”或“OS”是指从登记到因任何原因死亡的时间。

“客观反应率”或“ORR”指如由研究者根据RECIST v1.1确定的间隔≥4周连续两次具有确认的完全反应或部分反应的患者的比例

“进展时间”或“TTP”是指从随机分组直至客观肿瘤进展的时间。

“反应持续时间”或“DOR”是指从首次出现所记录的客观反应到如由研究者根据RECIST v1.1确定的疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“无进展生存期”或“PFS”是指从登记到如由研究者使用RECIST v1.1确定的首次记录发生疾病进展日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“临床受益率”或“CBR”是指由研究者根据RECIST v1.1确定的疾病稳定至少24周或确认完全或部分反应的患者比例。

“完全反应”或“CR”是指所有目标病灶和非-目标病灶的消失以及(如果适用)肿瘤标志物水平的正常化。

“部分反应”或“非-CR/非-PD”是指一个或多个非-目标病灶的持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平维持在正常限度之上。PR也可指在没有CR、新病灶和非目标病灶明确进展的情况下目标病灶直径总和减少≥30％。

“进展性疾病”或“PD”是指目标病灶直径总和增加≥20％，非目标病灶明确进展和/或新病灶出现。

“疾病稳定”或“SD”是指既没有符合CR或PR的足够缩小，也没有符合PD的足够肿瘤生长增加。

术语“治疗”是指在临床病理学过程中旨在改变被治疗的患者或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与本文所述疾病相关的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏)、减轻疾病所致的症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则患者被成功“治疗”。在某些实施方案中，治疗可指测量的临床结果(例如增加的OS、ORR、TTP、DOR、PFS、CBR、PR、CR或SD)。

术语疾病的“延缓进展”是指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延期本文所述疾病的发展。根据癌症的历史和/或待治疗的患者，这种延迟可具有不同的时间长度。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可涵盖预防，因为患者不会发展成癌症。

“有效量”为至少实现本文所述的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引发预期反应的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。有益或期望的结果包括诸如消除或降低风险、减轻严重程度、延迟疾病发作(包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展期间呈现的中间病理学表型)、减少由该疾病引起的一种或多种症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的效果(诸如通过靶向)、延迟疾病进展和/或延长生存期的结果。在一些实施方案中，有效量的药物可具有如下的效果：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即减慢或停止)癌细胞向外周器官的浸润；抑制(即减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即减慢或停止)肿瘤生长；以及/或者减轻一种或多种与障碍相关的症状。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可为足以直接或间接完成治疗性治疗的量。如在临床背景中所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可与或可不与另一种药物、化合物或药物组合物或组合疗法结合实现。“有效量”可在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以或已实现期望的结果，则可考虑给予有效量的单一药剂。

“给药期”或“循环”是指包括施用本文所述的化合物或其药用盐的时间段，并且包括不施用本文所述的化合物或其药用盐的任选时间段。例如，一个循环的总长度可为28天，包括21天的施用和7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的化合物或其药用盐的时间段。在一些情况下，本文提供的休息期可包括施用不是本文所述的化合物或其药用盐(例如本文所述的抗癌剂)的另一种药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的化合物或其药用盐的施用。

“给药方案”是指本文所述的化合物或其药用盐的施用期，其包括一个或多个循环，其中每个循环可包括在不同时间或以不同量施用本文所述的化合物或其药用盐。

“QD”是指每天一次施用本文所述的化合物或其药用盐。

“BID”、“TID”、“QID”是指每天2、3和4次施用本文所述的化合物或其药用盐。

QW是指每周一次施用本文所述的化合物或其药用盐。

“Q2W”、“Q3W”和“Q4W”是指分别每2、3和4周一次施用本文所述的化合物或其药用盐。

术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的示例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC))、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食管癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

“血液恶性肿瘤”(英式拼写“血液学”恶性肿瘤)是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于这三者通过免疫系统密切联系，因此影响三者之一的疾病也常影响其他疾病：虽然淋巴瘤是淋巴结疾病，但它经常扩散到骨髓，从而影响血液。血液恶性肿瘤是恶性肿瘤(即癌症)，并且它们通常由血液学和/或肿瘤学专家治疗。血液恶性肿瘤可源自两种主要血细胞谱系中的任一种：骨髓和淋巴细胞系。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴系，而急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病起源于骨髓。示例性白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMOL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。示例性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(所有四种亚型)和非霍奇金淋巴瘤(NHL，所有亚型)。

“IRE1相关疾病”等是指具有本文所述的症状或需要治疗的全部或部分地与如本文所述的IRE1活性相关、为其结果、为其功能或以其他方式与其有关的本文所述的疾病(例如本文所述的癌症)。

“抗癌剂”为可用于治疗癌症的化合物，无论其作用机制如何。抗癌剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、抗激素疗法、内分泌疗法、免疫调节剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。抗癌剂包括用于靶向治疗和常规化疗的化合物。

示例性抗癌剂包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)(VELCADE)、卡非佐米(carfilzomib)(KYPROLIS)和伊沙佐米(ixazomib)(NINLARO)。其他示例包括免疫调节剂，诸如来那度胺(lenalidomide)(REVLIMID)和泊马度胺(pomalidomide)(POMALYST)。

其他示例性抗癌剂包括B细胞受体靶标的抑制剂，诸如BTK、Bcl-2和JAK抑制剂，并且包括例如维奈克拉(venetoclax)(VENCLEXTA)和依鲁替尼(ibrutinib)(IMBRUVICA)。

附加的抗癌剂包括例如阿贝西尼(Abemaciclib)(VERZENIO)、阿比特龙(abiraterone)(ZYTIGA、YONSA)、阿柔比星(aclarubicin)、阿西维辛(acivicin)、阿考达唑(acodazole)、阿克罗宁(acronine)、放线菌素(actinomycin)、酰基富烯(acylfulvene)、腺环戊醇(adecypenol)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨莫司汀(ambamustine)、安波毒素(ambomycin)、阿美蒽醌(ametantrone)、阿米多克斯(amidox)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、穿心莲内酯(andrographolide)、安雷利克斯(antarelix)、安曲霉素(anthramycin)、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、脱票呤核酸(apurinic acid)、ARRY-300、阿糖胞苷(arabinoside)、曲林菌素(asperlin)、阿苏拉林(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿扎司琼(azasetron)、阿扎毒素(azatoxin)、氮杂酪氨酸(azatyrosine)、阿扎胞苷(azacitidine)、AZD6244、AZD8330、阿扎替派(azetepa)、阿佐霉素(azotomycin)、巴览醇(balanol)、巴马司他(batimastat)、苯达莫司汀(Bendamustine)、苯并二氢卟吩(benzochlorins)、苯唑多巴(benzodopa)、苯甲酰基星状孢子素(benzoylstaurosporine)、β-阿立辛(beta-alethine)、贝他克拉霉素B(betaclamycin B)、桦木酸(betulinic acid)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比尼替尼(binimetinib)、比生群(bisantrene)、双氮杂环丙烷基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德(bisnafide)、比曲特纳(bistratene)、博来霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、比折来新(bizelesin)、布里菲特(breflate)、硼替佐米(bortezomib)、布喹那(brequinar)、溴匹立明(bropirimine)、布多替钛(budotitane)、丁硫氨酸(buthionine)、苔蘚抑素(bryostatin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡普睾酮(calusterone)、卡泊三醇(calcipotriol)、卡弗他丁C(calphostin C)、喜树碱(camptothecin)、卡培他滨(capecitabine)(XELODA)、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、卡柔比星(carubicin)、卡折来新(carzelesin)、栗精胺(castanospermine)、塞來昔布(celecoxib)、西曲瑞克(cetrorelix)、西妥昔单抗(cetuximab)(ERBITUX)、氯喹喔啉(chloroquinoxaline)、西卡前列素(cicaprost)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯富辛(chlorofusin)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯米芬(clomifene)、克霉唑(clotrimazole)、克立那托(crisnatol)、克立那托、塞培霉素(cypemycin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumamab)、柔红霉素(daunorubicin)、达卡巴嗪、达昔单抗(dacliximab)、达沙替尼(dasatinib)、地西他滨(decitabine)、地洛瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右维拉帕米(dexverapamil)、右奥马铂(dexormaplatin)、地扎胍宁(dezaguanine)、地吖醌(diaziquone)、二氢泰素(dihydrotaxol)、二十二醇(docosanol)、多拉司琼(dolasetron)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、屈洛昔芬(droloxifene)、屈他雄酮(dromostanolone)、屈大麻酚(dronabinol)、达佐霉素(duazomycin)、依布硒(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依达曲沙(edatrexate)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、榄香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、依沙芦星(elsamitrucin)、恩洛铂(enloplatin)、恩普氨酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星(epirubicin)、爱普列特(epristeride)、厄布洛唑(erbulozole)、埃罗替尼(erlotinib)(TARCEVA)、依索比星(esorubicin)、雌氮芥(estramustine)、依他硝唑(etanidazole)、依托泊苷(etoposide)、氯苯乙嘧胺(etoprine)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、法扎拉滨(fazarabine)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、黄酮吡醇(flavopiridol)、氟卓斯汀(flezelastine)、氟海星酮(fluasterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟达拉滨、氟桑红霉素(fluorodaunorubicin)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、氟西他滨(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX)、钆(gadolinium)、镓(gallium)、加洛他滨(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、吉西他滨(gemcitabine)、格尔德霉素(geldanamycin)、吉非替尼(gefitinib)、棉子酚(gossyphol)、羟基脲(hydroxyurea)、亥舒凡(hepsulfam)、神经生长因子(heregulin)、伊拜膦酸盐(ibandronate)、依鲁替尼、伊达比星(idarubicin)、艾德昔布(idelalisib)(ZYDELIG)、异环磷酰胺(ifosfamide)、坎磷酰胺(canfosfamide)、依莫福新(ilmofosine)、异丙铂(iproplatin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊决孟酮(idramantone)、依莫福新(ilmofosine)、伊洛马司他(ilomastat)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC)、咪喹莫特(imiquimod)、碘苄胍(iobenguane)、碘代多柔比星(iododoxorubicin)、甘薯醇(ipomeanol)、伊立替康(irinotecan)、伊他司琼(itasetron)、依莫福辛(iimofosine)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB)、雷纳霉素(leinamycin)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来普他汀(leptolstatin)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼达明(lonidamine)、洛那法尼(lonafarnib)(SARASAR)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛伐他汀(lovastatin)、罗唑利宾(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、洛美曲索(lometrexol)、洛莫司汀(lomustine)、美坦辛(maitansine)、马立马司他(marimastat)、马索罗酚(masoprocol)、乳腺丝抑蛋白(maspin)、美诺立尔(menogaril)、美巴龙(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、甲硫氨酸酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、米托萘胺(mitonafide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法罗汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、美坦辛(maytansine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氨蝶呤钠(methotrexate sodium)、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替派(meturedepa)、米丁丝裂霉素(mitinmitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、霉酚酸(mycophenolic acid)、那法瑞林(nafarelin)、那瑞替普(nagrestip)、纳帕维(napavin)、奈达铂(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼鲁米特(nilutamide)、尼萨霉素(nisamycin)、奧利默森(oblimersen)(GENASENSE)、奧曲肽(octreotide)、奥可斯酮(okicenone)、奥那司酮(onapristone)、昂丹司琼(ondansetron)、奥马铂(ormaplatin)、奥昔舒伦(oxisuran)、奥沙利钼(oxaloplatin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥克斯霉素(oxaunomycin)、帕劳胺(palauamine)、帕博西尼(palbociclib)(IBRANCE)、帕尼单抗(panitumumab)(VECTIBIX)、帕诺米芬(panomifene)、培门冬酶(pegaspargase)、溶血性链球菌制剂(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、紫杉醇(paclitaxel)、纳米白蛋白结合型紫杉醇(nab-Paclitaxel)(ABRAXANE)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、嘌呤霉素(puromycin)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷帕霉素(rapamycin)(RAPAMUNE)、根瘤菌素(rhizoxin)、瑞博西里(ribociclib)(KISQALI)、利妥昔单抗(rituximab)、罗谷亚胺(rogletimide)、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽(romurtide)、罗喹美克(roquinimex)、罗米地辛(romidepsin)、沙芬戈(safingol)、沙因托品(saintopin)、沙莫司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西索菲兰(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR)、舒尼替尼(sunitinib)、螺莫司汀(spiromustine)、角鲨胺(squalamine)、苏拉迪塔(suradista)、舒拉明(suramin)、苦马豆碱(swainsonine)、螺铂(spiroplatin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬(tamoxifen)、牛碘莫司汀(tauromustine)、他扎罗汀(tazarotene)、碲吡喃(tellurapyrylium)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)、四佐胺(tetrazomine)、血小板生成素(thrombopoietin)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺曲南(thymotrinan)、替拉扎明(tirapazamine)、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司琼(tropisetron)、他利霉素(talisomycin)、多烯紫杉醇(taxotere)、替罗昔隆(teroxirone)、睾内酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、噻替派(thiotepa)、替拉扎明(tirapazamine)、托瑞米芬(toremifene)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、醋酸曲托龙(trestolone acetate)、磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、尿喃啶氮芥(uracil mustard)、凡德他尼(vandetanib)(CAPRELSA)、瓦立奥林B(variolin B)、维拉雷琐(velaresol)、藜芦明(veramine)、维替泊芬(verteporfin)、威罗菲尼(vemurafenib)、长春瑞滨(vinorelbine)、威科萨汀(vinxaltine)、维塔辛(vitaxin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春匹定(vinepidine)、长春甘酯(vinglycinate)、长春罗辛(vinleurosine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春罗定(vinrosidine)、长春利定(vinzolidine)、伏氯唑(vorozole)、渥曼青霉素(wortmannin)、扎诺特隆(zanoterone)、折尼铂(zeniplatin)、亚苄维C(zilascorb)、净司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)、净司他汀(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)。

在一些实施方案中，抗癌剂包括例如艾德昔布(ZYDELIG)、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨(GEMZAR)、顺铂、顺式二胺、卡铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、替莫唑胺、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬和多柔比星。

抗癌剂的定义中还包括：(i)抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲昔芬、酮昔芬、LY117018、奥那司酮和枸橼酸托瑞米芬；(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERD)，诸如布莱恩司群(brilanestrant)、GDC-0927、GDC-9545、AZ9496、AZ9833、GNE-274和氟维司群(fulvestrant)(FASLODEX)；(iii)芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦、法曲唑、伏罗唑、来曲唑和阿那曲唑；(iv)抗雄激素，诸如阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林。

抗癌剂的定义中进一步包括：(iv)MEK抑制剂，诸如考比替尼(cobimetinib)；(v)脂质激酶抑制剂，诸如泰尼西布(taselisib)；(vi)反义寡核苷酸，例如奥利美生(oblimersen)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂，诸如血管酶(angiozyme)；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN和VAXID；(ix)拓扑异构酶1抑制剂，诸如LURTOTECAN、ABARELIX rmRH；以及(x)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗。

在本文的一些实施方案中，抗癌剂为治疗性抗体，诸如阿特珠单抗、纳武单抗、达雷木单抗(daratumumab)、派姆单抗、阿仑单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗艾坦辛或托西莫单抗。

“代谢物”为通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可使用常规技术鉴定，并且使用诸如本文所述的那些测试确定它们的活性。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本文进一步提供了本文所述的化合物或其药用盐的代谢物，包括通过包括使本文所述的化合物或其药用盐与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段的方法产生的化合物。

术语“包装插页”用于指通常包含在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含涉及使用此类治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。短语“药用”指示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与组成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

术语“药用酸加成盐”表示与无机酸形成的那些药用盐，这些无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和选自脂族、脂环族、芳族、芳基-脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，这些有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸盐”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。

术语“药用碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。

术语“EC50”为半最大有效浓度并且表示在体内获得特定效果最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。

术语“Ki”为抑制常数并且表示特定抑制剂对受体的绝对结合亲和力。它是使用竞争结合测定测量的，并且等于其中如果不存在竞争配体(例如放射性配体)则特定抑制剂将占据50％受体的浓度。Ki值可对数转换为pKi值(-log Ki)，其中值越高表示效力呈指数增长。

术语“IC50”为半最大抑制浓度并且表示在体外获得50％生物过程抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中值越高表示效力呈指数增长。IC50值不是绝对值，而是取决于实验条件，例如所采用的浓度，并且可使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。可计算其他百分比抑制参数，诸如IC70、IC90等。

分级的不良事件是指由NCI CTCAE建立的严重程度分级量表。在一个实施方案中，不良事件根据下表进行分级。

本文给出的任何式或结构，包括式I化合物，旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入如本文所述的化合物或其药用盐中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。如本文所述的各种同位素标记的化合物或其药用盐，例如其中掺入了放射性同位素诸如³H和¹⁴C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT))，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。如本文所述的氘标记或取代的治疗性化合物或其药用盐可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素诸如氘取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。如本文所述的同位素标记的化合物或其药用盐通常可通过进行下文所述的方案或实施例和制备中公开的程序通过用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。此外，用较重的同位素特别是氘(即²H或D)取代可提供由于更高的代谢稳定性而带来的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求或改善治疗指数。应理解，在这种情况下氘被认为是式(I)化合物中的取代基。此类较重同位素特别是氘的浓度可由同位素富集因子来定义。在如本文所述的化合物或其药用盐中，任何未具体指定为特定同位素的原子均表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有处于其天然丰度同位素组成的氢。因此，在如本文所述的化合物或其药用盐中，任何具体指定为氘(D)的原子意在表示氘。

化合物

本文提供了具有下式的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

环B为R⁴取代或未取代的C3-7环烷基、R⁴取代或未取代的3至7元杂环烷基、R⁴取代或未取代的C5-7芳基、或R⁴取代或未取代的5至7元杂芳基；

L¹为-NHSO2-、-SO2NH-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或吡咯烷-2-酮；

X¹和X²独立地为-N-或-CR²-；

X³为-N-或-CR³-，其中X¹、X²和X³中的一者为-N-；

R¹为R⁶取代或未取代的C1-6烷基、R⁶取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁶取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁶取代或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R²独立地为氢、卤素、-OR⁷、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基；

R³为氢、卤素、-CN、-OR⁷、-NO2、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^7AR^7B、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR^7AR^7B、-SR^7A、-S(O)R⁷、-S(O)2R⁷、-S(O)(＝NR^7A)R^7B、-S(O)2NR^7AR^7B、-NR^7AR^7B、-NR^7AC(O)R⁷、-NR^7AC(O)OR⁷、-N(R^7A)C(O)NR^7AR^7B、-NR^7AS(O)2R⁷、-NR^7AS(O)2NR^7AR^7B、-P(O)(R⁷)2、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基、R¹⁰取代或未取代的C5-7芳基、或R¹⁰取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁴为氢、卤素、-OR⁷、-CN、-S(O)2R⁷、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、或R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基；

n为0、1、2、3或4；

R⁵为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基、R¹⁰取代或未取代的C5-7芳基、或R¹⁰取代或未取代的5至7元杂芳基；

或者，其中R⁵上的原子与L¹和环B上的原子一起形成4至7元杂环烷基或5至7元杂芳基；

每个R⁶独立地为氢、卤素、-OR⁷、-NR^6AR^6B、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基；

R^6A和R^6B独立地为氢或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基，或者R^6A和R^6B与其所连接的氮原子合在一起形成R¹⁰取代或未取代的4至7元杂环烷基；

每个R⁷独立地为氢、R⁸取代或未取代的C1-6烷基、R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁸取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R^7A和R^7B独立地为氢、R^8A取代或未取代的C1-6烷基、R^8A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^8A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^8A取代或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R^8A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁸独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^8B、-NO2、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8CR^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)2R^8B、-S(O)(＝NR^8C)R^8D、-S(O)2NR^8CR^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)2R^8B、-NR^8CS(O)2NR^8CR^8D、-P(O)(R^8B)2、R⁹取代或未取代的C1-6烷基、R⁹取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁹取代或未取代的C3-7环烷基、R⁹取代或未取代的3至6元杂环烷基、R⁹取代或未取代的C5-7芳基、或R⁹取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^8b、R^8C和R^8D独立地为氢、R^9A取代或未取代的C1-6烷基、R^9A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^9A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^9A取代或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R^9A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^9B、-NO2、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)2R^9B、-S(O)(＝NR^9C)R^9D、-S(O)2NR^9CR^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)2R^9B、-NR^9CS(O)2NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)2、R¹²取代或未取代的C1-6烷基、R¹²取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹²取代或未取代的C3-7环烷基、R¹²取代或未取代的3至6元杂环烷基、R¹²取代或未取代的C5-7芳基、或R¹²取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为氢、R^10A取代或未取代的C1-6烷基、R^10A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^10A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^10A取代或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R^10A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^11A、-NO2、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)2R^11A、-S(O)(＝NR^11B)R^11C、-S(O)2NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)2R^11A、-NR^11BS(O)2NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)2、R¹¹取代或未取代的C1-6烷氧基、R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹¹取代或未取代的C3-7环烷基、R¹¹取代或未取代的3至6元杂环烷基、R¹¹取代或未取代的C5-7芳基、或R¹¹取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^11A、R^11B和R^11C独立地为氢、R^12A取代或未取代的C1-6烷基、R^12A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^12A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^12A取代或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R^12A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R¹¹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^12B、-NO2、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)2R^12B、-S(O)(＝NR^12C)R^12D、-S(O)2NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)2R^12B、-NR^12CS(O)2NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)2、R¹²取代或未取代的C1-6烷基、R¹²取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹²取代或未取代的C3-7环烷基、R¹²取代或未取代的3至6元杂环烷基、R¹²取代或未取代的C5-7芳基、或R¹²取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^12B、R^12C和R^12D独立地为氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、或未取代的3至7元杂环烷基；

每个R¹²独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C1-6卤代烷氧基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；并且

R¹³为氢、卤素、或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

在一个实施方案中，R¹为R⁶取代或未取代的C1-6烷基、R⁶取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁶取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁶取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个优选的实施方案中，R¹为R⁶取代或未取代的C1-6烷基。

在优选的实施方案中，R¹为R⁶取代的C3-6环烷基或R⁶取代的3至6元杂环烷基。在优选的实施方案中，R¹为R⁶取代的环己基或R⁶取代的哌啶基。

R¹可具有下式：

在一个实施方案中，R¹为卤素取代的哌啶基。在另一个实施方案中，R¹为被甲基、乙基、卤素、或他们的组合取代的哌啶基。在一个实施方案中，R¹为卤素取代的环己基。在另一个实施方案中，R¹为被一个-NR^6AR^6B部分取代的环己基，其中R^6A和R^6B各自为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

在一个优选的实施方案中，R¹为形成具有式(II)的化合物或其药用盐的环A：

其中X¹、X²、X³、L¹、R⁴、R⁵、R⁶和R¹³如本文所定义；

环A为R⁶取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁶取代或未取代的3至7元杂环烷基，如本文针对例如R¹所定义；

并且m为0、1、2、3、4或5。

在一个实施方案中，每个R²独立地为氢、卤素、或-OR⁷。在另一个实施方案中，每个R²独立地为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，每个R²独立地为R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。

在一个实施方案中，每个R²独立地为氢、-OR⁷、或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。其中R²独立地为-OR⁷，R⁷可为氢、R⁸取代或未取代的C1-6烷基、或R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，其中R²独立地为-OR⁷、R⁷为未取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，其中R²独立地为-OR⁷，R⁷为R¹⁰取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代的C1-6卤代烷基，并且其中R¹⁰可为卤素、氧代、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹¹取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹¹取代或未取代的3至6元杂环烷基。

在又一个实施方案中，其中R²独立地为-OR⁷、R⁷为R⁸取代或未取代的C3-7环烷基或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。在本文提供的另一方面，其中R²独立地为-OR⁷、R⁷为R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个实施方案中，R⁷为R⁸取代或未取代的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基或咪唑基。

在优选的实施方案中，R²和R³均不为氢。在一个实施方案中，R²为氢并且R³不为氢。在另一个实施方案中，R²不为氢并且R³不为氢，其中X¹为-N-。在另一个实施方案中，R²为氢并且R³不为氢，其中X¹为-N-。

在一个实施方案中，R³为氢、卤素、-OR⁷、-NR^7AR^7B、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。

在一个实施方案中，R³为氢。在另一个实施方案中，当X¹为N时，R³不为氢。在另一个实施方案中，R³为-OR⁷或-NR^7AR^7B。在一个实施方案中，其中R³为-OR⁷，R⁷为R⁸取代或未取代的C1-6烷基、R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁸取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个实施方案中，其中R³为-NR^7AR^7B，R^7A和R^7B独立地为氢或R^8A取代或未取代的C1-6烷基。

在另一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个优选的实施方案中，R³为甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个优选的实施方案中，R³为-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、-CH2F、-CHF2、或-CF3。

在另一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的4-元杂环烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的5-元杂环烷基。在优选的实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噁唑基、噁唑烷基或异噁唑基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噁唑基、噁唑烷基或异噁唑基，其中R¹⁰为卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6卤代烷基，

在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的6-元杂环烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的氧杂环丁烷基或噁唑烷基.在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基或二噁烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的7-元杂环烷基。在一个实施方案中，R³为R¹⁰取代或未取代的氧杂氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基或氧杂环庚烷基。

在一个实施方案中，每个R⁴为氢、卤素、-OR⁷、-CN或-S(O)2R⁷。在另一个实施方案中，每个R⁴为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，每个R⁴为R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基。

在一个实施方案中，n为0、1或2。在一个实施方案中，n为1、2或3。在一个实施方案中，n为2、3或4。

在一个实施方案中，R⁴为卤素并且n为1、2或3。在另一个实施方案中，R⁴为卤素并且n为1。在一个优选的实施方案中，R⁴为F并且n为1、2或3。

在另一个实施方案中，R⁴为-OR⁷并且n为1。在一个优选的实施方案中，其中R⁴为-OR⁷、R⁷为R⁸取代或未取代的C1-6烷基或R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R⁴为-O(C1-3未取代的烷基)或-O(C1-3未取代的卤代烷基)。在另一个实施方案中，R⁴为-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC(CH3)2F、-OC(CH3)F2、-O(CH2)CH2F、-O(CH2)CHF2、或-OCH2CF3。

在一个实施方案中，L¹为-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或吡咯烷-2-酮。在另一个实施方案中，L¹为-NHSO2-、-NHC(O)-或吡咯烷-2-酮。在优选的实施方案中，L¹为-NHSO2-。在另一个优选的实施方案中，L¹为-NHC(O)-。

在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基。在具体的实施方案中，R⁵为包含至少一个氮杂原子的R¹⁰取代或未取代的4至6元杂环烷基。

在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的C5-7芳基、或R¹⁰取代或未取代的5至7元杂芳基。在一个实施方案中，R⁵不为苯基。

在另一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的苄基、R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基、R¹⁰取代或未取代的哌啶基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。R¹⁰可为卤素、-CN、R¹¹取代或未取代的C1-6烷氧基、R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、或R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基。

在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的苄基。在具体的实施方案中，R⁵为未取代的苄基。在一些实施方案中，R⁵为R¹⁰取代的苄基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、甲基、丙基或乙基。

在另一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的哌啶基。在一些实施方案中，R⁵为R¹⁰取代的哌啶基，R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、甲基、丙基或乙基。

在又一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至6元环烷基。在一些实施方案中，R¹⁰为卤素、-CN、R¹¹取代或未取代的C1-6烷氧基、R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、或R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、甲基、丙基或乙基。

在一个实施方案中，R⁵为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在具体的实施方案中，R⁵为R¹⁰取代的C1-6烷基、其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、甲基、丙基或乙基。

在一个实施方案中，每个R⁶独立地为氢或卤素。在一个实施方案中，每个R⁶独立地为-OR⁷或-NR^6AR^6B。在另一个实施方案中，每个R⁶独立地为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。

在一个实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、或-NR^6AR^6B。在另一个实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素、或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

在优选的实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-O(CH3)、-(CH2)2OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个优选的实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素、甲基、乙基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-O(CH3)、-(CH2)2OCH3、-CHF2、或-CH2F。

在一个实施方案中，每个R⁶独立地为氢、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，每个R⁶独立地为氢或-NR⁸R⁹，其中至少一个R⁶为-NR^6AR^6B并且其中R^6A和R^6B各自为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

在一个实施方案中，R^6A和R^6B独立地为氢。在优选的实施方案中，R^6A和R^6B独立地为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R^6A和R^6B与其所连接的氮原子合在一起形成R¹⁰取代或未取代的4至7元杂环烷基。在一个实施方案中，R^6A和R^6B与其所连接的氮原子合在一起形成R¹⁰取代或未取代的5元杂环烷基。

在一个实施方案中，每个R⁷独立地为R⁸取代或未取代的C1-6烷基或R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，每个R⁷独立地为R⁸取代或未取代的C3-7环烷基或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。在具体的实施方案中，每个R⁷独立地为R⁸取代或未取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，每个R⁷独立地为甲基、乙基或丙基。在另一个实施方案中，每个R⁷独立地为R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，每个R⁷独立地为-CF3、CHF2或CH2F。

在一个实施方案中，至少一个R^7A和R^7B为氢。在另一个实施方案中，每个R^7A和R^7B独立地为R^8A取代或未取代的C1-6烷基、或R^8A取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，每个R^7A和R^7B独立地为R^8A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^8A取代或未取代的3至7元杂环烷基。

在一个实施方案中，每个R^8A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^8A独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^8A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^8A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在另一个实施方案中，每个R^8A独立地为未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，每个R^8A独立地为未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，每个R⁸独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^8B、-NO2、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8CR^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)2R^8B、-S(O)(＝NR^8C)R^8D、-S(O)2NR^8CR^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)2R^8B、-NR^8CS(O)2NR^8CR^8D、或-P(O)(R^8B)2，其中R^8B、R^8C和R^8D如本文所定义。在一个实施方案中，每个R⁸为R⁹取代或未取代的C1-6烷基、或R⁹取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，每个R⁸为R⁹取代或未取代的C3-7环烷基、R⁹取代或未取代的3至6元杂环烷基、R⁹取代或未取代的C5-7芳基、或R⁹取代或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，每个R^8b、R^8C和R^8D独立地为氢、或R^9A取代或未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，每个R^8b、R^8C和R^8D独立地为R^9A取代或未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，每个R^8b、R^8C和R^8D独立地为R^9A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^9A取代或未取代的3至7元杂环烷基。

在一个实施方案中，每个R^9A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。在一个实施方案中，每个R^9A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^9A独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^9A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^9A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在一个实施方案中，每个R^9A独立地为未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，每个R^9A独立地为未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，每个R⁹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^9B、-NO2、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)2R^9B、-S(O)(＝NR^9C)R^9D、-S(O)2NR^9CR^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)2R^9B、-NR^9CS(O)2NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)2，其中R^9B、R^9C和R^9D如本文所定义。

在一个实施方案中，每个R⁹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。在一个实施方案中，每个R⁹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R⁹独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R⁹独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R⁹独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在一个实施方案中，每个R⁹独立地为R¹²取代或未取代的C1-6烷基或R¹²取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，每个R⁹独立地为R¹²取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹²取代或未取代的3至6元杂环烷基。在另一个实施方案中，每个R⁹独立地为R¹²取代或未取代的C5-7芳基、或R¹²取代或未取代的5至7元杂芳基

在一个实施方案中，每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为氢。在另一个实施方案中，每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为R^10A取代或未取代的C1-6烷基、R^10A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^10A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^10A取代或未取代的3至7元杂环烷基

在一个实施方案中，每个R^10A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。

在一个实施方案中，每个R^10A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^10A独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^10A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^10A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在另一个实施方案中，每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为未取代的C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、或未取代的C3-7环烷基。在又一个实施方案中，每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^11A、-NO2、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)2R^11A、-S(O)(＝NR^11B)R^11C、-S(O)2NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)2R^11A、-NR^11BS(O)2NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)2，其中R11A、R11B和R11C如本文所定义。

在一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。在一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在又一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-OH、-OCH3、-OCF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在另一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为R¹¹取代或未取代的C1-6烷氧基。在又一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、或R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。在又一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为R¹¹取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹¹取代或未取代的3至6元杂环烷基。在又一个实施方案中，每个R¹⁰独立地为R¹¹取代或未取代的C5-7芳基、或R¹¹取代或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，每个R^11A、R^11B和R^11C独立地为氢。在一个实施方案中，每个R^11A、R^11B和R^11C独立地为R^12A取代或未取代的C1-6烷基、R^12A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^12A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^12A取代或未取代的3至7元杂环烷基。

在一个实施方案中，每个R¹¹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^12B、-NO2、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)2R^12B、-S(O)(＝NR^12C)R^12D、-S(O)2NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)2R^12B、-NR^12CS(O)2NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)2，其中R^12B、R^12C和R^12D如本文所定义。

在一个实施方案中，每个R¹¹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。在一个实施方案中，每个R¹¹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹¹独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹¹独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹¹独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在另一个实施方案中，每个R¹¹独立地为R¹²取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在另一个实施方案中，每个R¹¹独立地为R¹²取代或未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，每个R¹¹独立地为R¹²取代或未取代的C3-7环烷基、R¹²取代或未取代的3至6元杂环烷基。在又一个实施方案中，每个R¹¹独立地为R¹²取代或未取代的C5-7芳基或R¹²取代或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，每个R^12A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。在一个实施方案中，每个R^12A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。在一个实施方案中，每个R^12A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^12A独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^12A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R^12A独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在另一个实施方案中，每个R^12A独立地为未取代的C1-6烷氧基。在又一个实施方案中，每个R^12A独立地为未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在又一个实施方案中，每个R^12A独立地为未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，每个R^12A独立地为未取代的C3-7环烷基或未取代的3至6元杂环烷基。在另一个实施方案中，每个R^12A独立地为未取代的C5-7芳基或未取代的5至7元杂芳基

在一个实施方案中，每个R^12B、R^12C和R^12D独立地为氢。在另一个实施方案中，每个R^12B、R^12C和R^12D独立地为未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在又一个实施方案中，每个R^12B、R^12C和R^12D独立地为未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，每个R^12B、R^12C和R^12D独立地为未取代的C3-7环烷基或未取代的3至7元杂环烷基。

在一个实施方案中，每个R¹²独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2。

在一个实施方案中，每个R¹²独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹²独立地为氢、卤素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹²独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。在另一个实施方案中，每个R¹²独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2。

在另一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，每个R¹²独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在又一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C1-6烷氧基。在又一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C1-6卤代烷基(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、或-C(CH3)F2)。在又一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C1-6卤代烷氧基。在又一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C3-7环烷基或未取代的3至6元杂环烷基。在另一个实施方案中，每个R¹²独立地为未取代的C5-7芳基或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，R¹³为氢或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R¹³为卤素。在优选的实施方案中，R¹³为氢。

在一个实施方案中，X¹和X²独立地为-CR²-。在另一个实施方案中，X¹为-N-。在另一个实施方案中，X²为-N-。

在一个实施方案中，X³为-CR³-。在优选的实施方案中，X³为-N-。

X³为-N-或-CR³-，其中X¹、X²和X³中的一者为-N-

在一个实施方案中，环B为R⁴取代或未取代的C3-7环烷基。在另一个实施方案中，环B为R⁴取代或未取代的3至7元杂环烷基。在另一个实施方案中，环B为R⁴取代或未取代的C5-7芳基。在又一个实施方案中，环B为R⁴取代或未取代的5至7元杂芳基。

在一个实施方案中，环B为R⁴取代或未取代的C5-7芳基。在优选的实施方案中，环B为R⁴取代或未取代的苯基。在一个实施方案中，环B具有下式：

其中R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、-CN、-OR⁷、-S(O)2R⁷、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-6环烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷氧基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷氧基，其中R⁷和R¹⁰如本文所定义(例如，如针对R⁴)。

在一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、-CN、-OR⁷、或-S(O)2R⁷。在一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、或-CN。在另一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、或-OCF3。在另一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为R¹⁰取代或未取代的C3-6环烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷氧基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷氧基。

在一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、-CN、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢或卤素。

在一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、-OR⁷、-CN、或-S(O)2R⁷。在另一个实施方案中，每个R⁴为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。在又一个实施方案中，每个R⁴为R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基。

在一个实施方案中，环B具有式(B1)，其中R^4A为卤素(例如，F)并且R^4B为氢。在另一个实施方案中，环B具有式(B1)，其中R^4A为卤素(例如，F)并且R^4B为氢。在又一个实施方案中，环B具有式(B1)，其中R^4A和R^4B为卤素(例如，F)。

在一个实施方案中，环B具有式(B2)，其中R^4A、R^4B和R^4C为卤素(例如，F)。在另一个实施方案中，环B具有式(B2)，其中R^4A和R^4B为卤素并且R^4C为氢。在又一个实施方案中，环B具有式(B2)，其中R^4A为卤素，R^4B为氢并且R^4C为卤素。在另一个实施方案中，环B具有式(B2)，其中R^4A、R^4B和R^4C中的至少一者为F或-OCF3。

在一个实施方案中，环B具有式(B3)，其中R^4A和R^4C为卤素。在一个实施方案中，环B具有式(B3)，其中R^4A和R^4C中的至少一者为F或-OCF3。

在一个实施方案中，环B具有式(B4)，其中R^4A、R^4B和R^4D为卤素(例如，F)。在另一个实施方案中，环B具有式(B4)，其中R^4A和R^4B为卤素并且R^4D为氢。在又一个实施方案中，环B具有式(B4)，其中R^4A为卤素，R^4B为氢并且R^4D为卤素。在另一个实施方案中，环B具有式(B4)，其中R^4A、R^4B和R^4D中的至少一者为F或-OCF3。

在另一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D中的至少一者为-OR⁷。在一个优选的实施方案中，其中R^4A、R^4B、R^4C和R^4D中的至少一者为-OR⁷，R⁷为R⁸取代或未取代的C1-6烷基、或R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D中的至少一者为-O(C1-3未取代的烷基)或-O(C1-3未取代的卤代烷基)。在另一个实施方案中，R^4A、R^4B、R^4C和R^4D中的至少一者为-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC(CH3)2F、-OC(CH3)F2、-O(CH2)CH2F、-O(CH2)CHF2、或-OCH2CF3。

在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在一优选的实施方案中，该化合物或其药用盐包括式(IIA)。

在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在一优选的实施方案中，该化合物或其药用盐包括式(IID)。

在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在又一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在又一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在又一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐包括下式：

在一个实施方案中，该化合物或其药用盐为表1中所列的化合物。在其他方面相同但编号不同的化合物结构代表立体异构混合物。

表1：

在一个实施方案中，该化合物或其药用盐为表2中所列的化合物。

表2

化合物及其药用盐的合成

如本文所述的化合物及其药用盐可通过合成途径合成，这些合成途径包括与化学领域中众所周知的那些方法类似的方法，尤其是根据本文所含的描述，以及以下中所述的用于其他杂环的那些：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，编辑Katritzky and Rees,Elsevier,1997，例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，这些文献中的每一者明确地以引用方式并入。起始材料通常可从商业来源诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)获得或使用方法容易地制备(例如，通过以下文献中通常描述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-23卷，Wiley,N.Y.(1967-2006版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编辑，Springer-Verlag,Berlin，包括增补(也可通过Beilstein在线数据库获得))。如本文所述的化合物及其药用盐也可按照在US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177和WO 2007/100646中发现的程序制备。

用于合成如本文所述的化合物及其药用盐以及必要的试剂和中间体的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)包括例如以下中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；以及L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。

如本文所述的化合物及其药用盐可单独制备或制备为包含至少2种例如5至1,000种化合物、或10至100种化合物的化合物库。如本文所述的化合物及其药用盐的库可通过组合拆分和混合方法或通过使用例如溶液相或固相化学的多个平行合成来制备。因此，根据另一方面，本文提供了包含至少2种如本文所述的化合物或其药用盐的化合物库。

实施例提供了用于制备如本文所述的化合物及其药用盐的示例性方法。本领域技术人员将理解，可使用其他合成途径来合成如本文所述的化合物及其药用盐。尽管在实施例中描述和讨论了特定的起始材料和试剂，但其他起始材料和试剂可容易地被取代以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，通过所述方法制备的许多示例性化合物或其药用盐可根据本公开使用常规化学进一步修饰。

在制备如本文所述的化合物及其药用盐时，可能需要保护中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺)。对此类保护的需要将根据远端官能团的特性和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。可很容易地确定是否需要此类保护。有关保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。

在制备如本文所述的化合物及其药用盐的方法中，将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化至期望的均匀度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及多种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高压、中压、低压液相色谱方法及装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。

另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，该试剂被选择用于结合或以其他方式分离期望产物、未反应的起始材料、反应副产物等。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。另选地，试剂在碱性材料的情况下可为酸；在酸性材料的情况下可为碱；结合试剂，诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚、液/液离子提取试剂(LIX)等。适当分离方法的选择取决于所涉及的材料的性质，诸如蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱中极性官能团的存在与否、多相萃取中酸性和碱性介质中材料的稳定性等。

非对映混合物可根据它们的物理化学差异通过诸如色谱和/或分级结晶的方法分离成它们各自的非对映体。对映体可通过如下方式分离：通过与合适的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酸氯化物)反应，将对映混合物转化为非对映混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。此外，本文所述的一些化合物或其药用盐可为阻转异构体(例如，取代的联芳基)。对映体也可通过使用手性HPLC柱来分离。

可通过使用诸如使用光学活性拆分剂形成非对映体的方法拆分外消旋混合物来获得基本上不含其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体(Eliel,E.和Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本文所述的手性化合物或其药用盐的外消旋混合物可通过任何合适的方法分离和离析，包括：(1)用手性化合物形成离子非对映盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映化合物，分离非对映体并转化为纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology”，Irving W.Wainer编辑，Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。

在方法(1)下，非对映盐可通过对映体纯手性碱诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团的不对称化合物诸如羧酸和磺酸反应而形成。非对映盐可通过分级结晶或离子色谱诱导分离。为了分离氨基化合物的旋光异构体，添加手性羧酸或磺酸，诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致非对映盐的形成。

另选地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应以形成非对映对(E.和Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,1994，第322页)。非对映化合物可通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(诸如甲基衍生物)反应，随后分离非对映体并水解以产生纯的或富集的对映体来形成。一种确定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，诸如甲酯，例如在碱存在下的(-)氯甲酸甲酯，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)，并分析¹H NMR谱中两种阻转异构的对映体或非对映体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映体可通过正相和反相色谱按照分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)来分离和离析。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可通过色谱使用手性固定相分离(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough编辑，Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。可通过用于区分具有不对称碳原子的其他手性分子的方法(诸如旋光性和圆二色性)来区分富集或纯化的对映体。

化合物的施用

本文所述的化合物或其药用盐可通过适于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、鼻、局部(包括颊侧和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，化合物可通过病灶内施用来施用，包括在移植前灌注或以其他方式使移植物与抑制剂接触。应当理解，优选的途径可随例如接受者的状况而变化。当化合物口服施用时，其可与药用载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊、片剂等。在一个优选的实施方案中，化合物或其药用盐被配制成丸剂、胶囊或片剂用于口服施用。当化合物或其药用盐胃肠外施用时，其可与药用胃肠外媒介物一起配制，并且为单位剂量可注射形式，如下详述。

因此，在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐作为能够口服或肠胃外施用于受试者的药物组合物施用。本文所述的化合物可被配制成局部或肠胃外使用，其中化合物溶于或以其他方式悬浮在适于注射剂、悬浮液、糖浆、乳膏、软膏、凝胶、喷雾、溶液和乳液的溶液中。

口服施用可促进患者服用化合物(例如，配制成药物组合物)的依从性，从而增加依从性和功效。包含本文所述的化合物或其药用盐的口服药物组合物包括但不限于片剂(例如包衣的、非包衣的和可咀嚼的)和胶囊(例如硬明胶胶囊、软明胶胶囊、肠溶胶囊和缓释胶囊)。片剂可通过直接压片、通过湿法制粒或通过干法制粒来制备。包含本文所述化合物的口服药物组合物可被配制成延迟或延长释放。在一个优选的实施方案中，口服药物组合物包含配制成片剂的化合物或其药用盐。

治疗人类患者的剂量可在约10mg至约1000mg本文所述的化合物或其药用盐的范围内。典型剂量可为约100mg至约300mg的化合物。根据药代动力学和药效学特性，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄，剂量可每天一次(QD)、每天两次(BID)或更频繁地施用。如本文所用，施用是指给药频率，而不是例如本文所述的患者对于一个剂量必须采取的个体单位的数量。因此，在一些实施方案中，患者可QD服用两个或更多个剂量单位(例如，两个或更多个丸剂/片剂/胶囊)。此外，毒性因素可影响剂量和施用方案。当口服施用时，丸剂、胶囊或片剂可在指定的时间段内每天或以更低的频率摄入。该方案可重复进行多个治疗循环。

治疗方法

在本文提供的一个方面，通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐，化合物或其药用盐可用于治疗患有由以下项引起的疾病或障碍的患者：与UPR途径相关的异常细胞生长、功能或行为，诸如癌症；免疫障碍；心血管疾病；病毒感染；炎症；代谢/内分泌障碍；或神经障碍。在本文提供的方法的一个实施方案中，通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐，化合物或其药用盐可用于治疗患有由以下项引起的IRE1相关疾病或障碍的患者：与UPR途径相关的异常细胞生长、功能或行为，诸如癌症；免疫障碍；心血管疾病；病毒感染；炎症；代谢/内分泌障碍；或神经障碍。

本文提供了通过向患有如本文所述的IRE1相关疾病或障碍的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗IRE1相关疾病或障碍的方法。在另一个实施方案中为通过向患有癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗癌症的方法。癌症为与IRE1相关的疾病或障碍。

本文提供的方法包括通过向患有本文提供的实体瘤/癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗实体瘤/癌症。例如，可对患有乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、支气管癌、肝细胞癌、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏癌、膀胱癌、子宫体癌和子宫颈癌的患者进行有效量的本文所述化合物或其药用盐的施用。

在另一个实施方案中，本文提供的方法包括通过向患有癌症的患者施用有效量的化合物或其药用盐来治疗癌症，其中该癌症包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食管癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

在某些实施方案中，癌症为乳腺癌。如本领域所理解的，乳腺癌可为I期、II期、III期或IV期。在一个实施方案中，乳腺癌为三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一个实施方案中，乳腺癌为Her2阴性乳腺癌。在另一个实施方案中，乳腺癌为HR+乳腺癌。

本文还提供了通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗患有血液癌症的患者中的血液癌症的方法。血液癌症可为例如淋巴癌、淋巴细胞性白血病(急性(ALL)和慢性(CLL))、多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，本文的方法包括通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗患有多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的患者。

在一个实施方案中为通过向患有MM的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗MM的方法。如本领域所理解的，MM可为I期、II期、III期或IV期。在另一个实施方案中为通过向患有AML的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗AML的方法。如本领域所理解的，AML可为I期、II期、III期或IV期。在另一个实施方案中为通过向患有CML的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗CML的方法。如本领域所理解的，CML可为I期、II期、III期或IV期。在另一个实施方案中为通过向患有MDS的患者施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗MDS的方法。还应理解，如本文所提供的，此类癌症可为复发性或难治性的。

在一个实施方案中，癌症为IRE1介导的癌症(即相对于对照具有IRE1异常表达或活性的癌症)。在一个实施方案中，IRE1介导的癌症具有增加的IRE1表达。在另一个实施方案中，IRE1介导的癌症具有增加的IRE1活性。此类增加可针对对照测量(例如，针对具有预定IRE1功能、表达、活性的患者；或例如在用本文所述化合物或其药用盐治疗之前、期间或之后在单个患者中测量)。如上提供的癌症包括IRE1介导的癌症。

本文所述的方法和用途还包括其中化合物或其药用盐与一种或多种附加治疗剂组合施用的实施方案，该附加治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、如本文所述的抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液障碍治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢障碍治疗剂、自身免疫障碍治疗剂、免疫缺陷障碍治疗剂以及它们的组合。

在本文提供的方法的一个实施方案中，化合物或其药用盐与一种或多种附加治疗剂组合施用，该附加治疗剂包括皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、或抗白细胞介素-6抗体、或它们的组合。

在本文提供的方法的另一个实施方案中，化合物或其药用盐如本文所述组合施用，其中该附加治疗剂为皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、IMiD、抗体、或它们的组合。

在一个实施方案中，化合物或其药用盐与蛋白酶体抑制剂组合施用。在一个实施方案中，蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、硼替佐米或伊沙佐米。在一个实施方案中，化合物或其药用盐与IMiD组合施用，其中IMiD为来那度胺或泊马度胺。在本文提供的方法的一个实施方案中，化合物或其药用盐与皮质类固醇组合施用，其中该皮质类固醇包括地塞米松。

在另一个实施方案中，化合物或其药用盐与抗PD-L1抗体组合施用。抗PD-L1抗体可为阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。在另一个实施方案中，化合物或其药用盐与抗PD-1抗体组合施用。抗PD-1抗体可为派姆单抗或纳武单抗。

本文提供的方法还可进一步包括施用放疗。在某些实施方案中，放疗可在施用本文所述的化合物或其药用盐之前施用。

本文还提供了本文所述的化合物或其药用盐在用于治疗IRE1相关疾病或障碍的方法中使用，其中该IRE1相关疾病或障碍如本文所述。在一个实施方案中，如本文所述的化合物或其药用盐在治疗如上所述的癌症的方法中使用。在一个优选的实施方案中，癌症为MM、AML、CML或MDS。

本文还提供了本文所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗IRE1相关疾病或障碍的药物中的用途，其中该IRE1相关疾病或障碍如本文所述。在一个实施方案中，IRE1相关疾病或障碍为如上所述的癌症。在一个优选的实施方案中，癌症为MM、AML、CML或MDS。应当理解，本文中提及方法(例如治疗方法)的实施方案还可指如本文所述的用途或供使用的化合物。

本文所述的方法和用途也适用于在接受本文所述的化合物或其药用盐的施用之前先前已用一种或多种疗法治疗的患者。本领域众所周知，可用一种或多种治疗方案来治疗患者—尤其是对于血液癌症，诸如本文所述的那些。癌症可为复发性或难治性的(r/r)(例如患有rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS的患者)。“难治性”癌症是指尽管积极治疗但仍进展的癌症。“复发性”癌症通常是指在用一种或多种抗癌剂成功治疗后缺乏疗法时发生的癌症。因此，在一个实施方案中，本文提供了通过施用本文所述的化合物或其药用盐来治疗患有r/r癌症(例如rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS)的患者中的此类癌症的方法。此类方法可包括如上所述与一种或多种本文所述的抗癌剂共同施用。

因此，在一个实施方案中，患者可能已用一种或多种抗癌剂进行治疗。在一个具体的实施方案中，患者已用2种或更多种如本文提供的用于治疗血液疾病诸如例如MM或AML的抗癌剂治疗。在一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用一种或多种蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。在一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用一种或多种IMiD，诸如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。在另一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用化学疗法(例如阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、米托蒽醌、依托泊苷、6-TG、羟基脲、甲氨蝶呤、地西他滨或蒽环类抗生素)。在另一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用一种或多种皮质类固醇，诸如地塞米松。如本领域所理解的，此类皮质类固醇经常与其他抗癌剂一起施用。在又一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用一种或多种抗体，诸如例如达雷木单抗、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、阿特珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)或奧法木单抗(ofatumumab)。在又一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用一种或多种FLT3抑制剂(例如米哚妥林(midostaurin)或吉特替尼(gilteritinib))。在又一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用一种或多种Bcl-2抑制剂，诸如维奈克拉或那维克拉(navitoclax)。在又一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用依鲁替尼、艾德昔布或杜维昔布(duvelisib)中的一种或多种。在另一个实施方案中，根据本文提供的方法治疗的患者先前已被施用如本文所述的IMiD与蛋白酶体抑制剂和任选的皮质类固醇的组合。

本文所述的化合物或其药用盐可作为一线(1L)疗法施用(例如在施用另一种抗癌剂(包括化疗)之前施用)。因此，在某些情况下，患者可能未接受过化疗。

应当理解，本文所述的方法包括施用包含如本文提供的化合物或其药用盐的药物组合物。此类药物组合物还包含一种或多种药用载体赋形剂。在一些实施方案中，该化合物选自表1或表2，或它们的药用盐。在一个实施方案中，该化合物或其药用盐为表1中所列的一种。在一个实施方案中，该化合物或其药用盐为表2中所列的一种。

本文还提供了用本文所述化合物或其药用盐治疗需要此类治疗的人或动物患者中由异常水平的IRE1活性引起的疾病的方法。该疾病可能是由过低或过高的IRE1活性量引起的。例如，该疾病可由IRE1活性缺乏或由异常高的IRE1活性(例如，IRE1过度活跃)引起。该方法包括向患者施用有效量的本文所述的调节IRE1活性的化合物或其药用盐(IRE1调节剂化合物)。

IRE1缺乏可被测量为与特定受试者或健康受试者群体中IRE1活性的正常水平相比IRE1活性量的降低。IRE1活性量的降低导致过量的错误折叠蛋白质积累，从而引起疾病状态。

IRE1过度活跃可被测量为与特定受试者或健康受试者群体中IRE1活性的正常水平相比IRE1活性量的增加。IRE1活性量的增加可导致例如过量的细胞增殖，从而引起疾病状态。

在一些实施方案中，该疾病与IRE1缺乏相关。此类疾病包括但不限于囊性纤维化、色素性视网膜炎、糖尿病或神经变性疾病。神经变性疾病可包括亚历山大氏病、阿耳珀氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、Batten病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSF)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoff's disease)、席尔德氏病(Schilder's disease)、脊髓亚急性联合变性合并急性贫血、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski disease)或脊髓痨。

在其他实施方案中，该疾病与异常高的IRE1相关。此类疾病包括但不限于癌症、炎性疾病和自身免疫疾病。示例性癌症包括但不限于乳腺癌和多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，该疾病为多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，该疾病为三阴性乳腺癌。示例性炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏感性、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥和血管炎。示例性自身免疫疾病包括但不限于XBP1相关的克罗恩氏病、乳糜泻、1型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合症(Sjogren's syndrome)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss Syndrome)、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、特发性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎。在一个实施方案中，该疾病为XBP1相关的克罗恩氏病。

药物制剂

如本文所述的化合物或其药用盐可根据标准药学实践配制为药物组合物。因此，本文还提供了包含化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂的药物组合物。

典型的制剂通过将如本文所述的化合物或其药用盐与赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂包括但不限于诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的具体赋形剂将取决于应用如本文所述的化合物或其药用盐的方式和目的。溶剂通常基于对于施用于哺乳动物被认为安全(GRAS)的溶剂来选择。一般来讲，安全溶剂为无毒的含水溶剂，诸如水和其他可溶于或混溶于水的无毒溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等以及它们的混合物。该制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供药物(即本文所述的化合物或其药物组合物)的美观展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

该制剂可使用常规的溶解和混合程序来制备。例如，在一种或多种上述赋形剂的存在下，将原料药(即，如本文所述的化合物或其药用盐或其稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物))溶于合适的溶剂中。如本文所述的化合物或其药用盐通常被配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量，并使患者能够依从处方方案。

根据用于施用药物的方法，可以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的制品包括其中存放有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可包括干预防护组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签还可包括适当的警告。

如本文所述的化合物或其药用盐的药物制剂可被制备用于各种施用途径和类型。例如，具有期望纯度的如本文所述的化合物或其药用盐可任选地与一种或多种药用赋形剂混合(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)，第16版，Osol,A.编辑)，呈冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式。可通过在环境温度处以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可在约3至约8的范围内。例如，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制可为合适的实施方案。

药物组合物通常可作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。

本文所述的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式(即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径)来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、障碍的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排以及执业医师已知的其他因素。待施用的化合物的有效量将由这些考虑因素决定，并且为改善或治疗过度增殖性障碍所必需的最小量。

作为一般建议，每剂胃肠外施用的抑制剂的初始药学有效量将在约0.01mg/kg-100mg/kg的范围内，即约0.1mg/kg患者体重/天-20mg/kg患者体重/天，所用化合物的典型初始范围为0.3mg/kg/天-15mg/kg/天。在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物包含有效量的化合物或其药用盐，其量为约：1mg-10mg、10mg-25mg、20mg-50mg、50mg-75mg、70mg-100mg、100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-500mg、200mg-500mg、250mg-500mg、500mg-1000mg或750mg-1000mg。

可接受的药用赋形剂在所采用的剂量和浓度处对接受者为无毒的，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分可被包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或巨乳液中，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol,A.编辑(1980)。

可制备如本文所述的化合物或其药用盐的缓释制剂。缓释制剂的合适示例包括含有如本文所述的化合物或其药用盐的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质为成型制品的形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的示例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US 3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

该制剂包括适用于本文详述的施用途径的那些。该制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过任何方法制备。技术和配方通常可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来讲，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成型来制备制剂。

适于口服施用的如本文所述的化合物或其药用盐的制剂可被制备成离散的单元，诸如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，每个单元均含有预定量的此类化合物或其药用盐。可通过在合适的机器中压缩任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分来制备压缩片剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备模制片剂。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。可制备片剂、含片、锭剂、含水或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊(例如，明胶胶囊)、糖浆或酏剂用于口服使用。旨在用于口服使用的如本文所述的化合物或其药用盐的制剂可根据用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可包含一种或多种剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的配制物。含有与无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的，该赋形剂适于制造片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的，或者可通过包括微胶囊化的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时段内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

为了治疗眼睛或其他外部组织，例如嘴和皮肤，该制剂优选地以含有例如0.075重量％至20重量％的量的活性成分的局部软膏或乳膏施用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。另选地，活性成分可用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，诸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)以及它们的混合物。局部制剂可期望地包含增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。本文提供的组合物的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管该相可仅包含乳化剂，但其期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包括油和脂肪两者。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本文所述制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。

包含如本文所述的化合物或其药用盐的含水悬浮液包含与适合于制备含水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸腊醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。含水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。

如本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物可为无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射含水或含油悬浮液。这种悬浮液可使用上面已经提到的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制成冻干粉。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上可用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸同样可用于注射剂的制备中。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于人口服施用的缓释制剂可含有约1至1000mg与适当且方便量的载体材料复配的活性物质，该载体材料可占总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。药物组合物可被制备成提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可每毫升溶液包含约3μg至500μg的活性成分，以便可以约30mL/hr的速率输注合适的体积。

适于肠胃外施用的制剂包括含水和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及含水和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。

适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的含水溶剂中。活性成分优选地以约0.5重量％至20重量％、例如约0.5重量％至10重量％、例如约1.5重量％的浓度存在于此类制剂中。

适于在口腔中局部施用的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

直肠施用的制剂可呈现为具有合适基质的栓剂，该基质包括例如可可脂或水杨酸酯。

适于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1微米至500微米范围内的粒径(包括以微米为增量在0.1微米至500微米范围内的粒径，例如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其通过经鼻通道快速吸入或通过经口吸入以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的含水或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂诸如迄今为止用于治疗或预防如下所述障碍的化合物一起递送。

适于阴道施用的制剂可呈现为阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除活性成分外还含有被认为适当的载体。

制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即添加注射用无菌液体载体，例如水。由上述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。优选的单位剂量制剂为含有如上所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。

如本文所述的化合物或其药用盐可用于包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用载体的兽用组合物中。兽用载体为用于施用组合物目的的材料，并且可为固体、液体或气体材料，其在兽医领域为惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽用组合物可肠胃外、口服或通过任何其他期望途径施用。

组合疗法

本文所述的化合物及其药用盐可单独使用或与附加的治疗剂组合使用，以治疗本文所述的疾病或障碍，诸如炎症或过度增殖性障碍(例如，癌症)。在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或其药用盐与附加的第二治疗化合物在药物组合制剂或作为组合疗法的给药方案中组合，该附加的第二治疗化合物具有抗炎或抗过度增殖性特性或用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖性障碍(例如癌症)。该附加的治疗剂可为Bcl-2抑制剂、JAK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、抗炎剂、免疫调节剂、如本文所述的抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液障碍治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷障碍治疗剂。第二治疗剂可为NSAID抗炎剂。第二治疗剂可为如本文所述的抗癌剂。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选地具有与本文所述的化合物或其药用盐互补的活性，使得它们彼此不产生不利影响。此类化合物适当地以对预期目的有效的量组合存在。在一个实施方案中，本文提供的组合物包含与治疗剂诸如NSAID组合的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐。

组合疗法可作为同时或顺序方案进行施用。当顺序施用时，该组合可分两次或多次施用。组合施用包括使用单独的制剂或单一药物制剂的共同施用，以及以任何顺序连续施用，其中优选地存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性的时间段。

上述共同施用药剂中的任一种的合适剂量均为目前使用的剂量，并且由于新鉴定的药剂与其他治疗剂或治疗的组合作用(协同作用)，可降低该剂量。

组合疗法可提供“协同作用”并证明为“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用这些化合物所产生的效果之和。当活性成分如下时，可获得协同效应：(1)共同配制并且以组合单位剂量制剂同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案。当以交替疗法递送时，当化合物依次施用或递送时，例如通过在单独注射器中的不同注射、单独的丸剂或胶囊或单独的输注，可获得协同效应。一般来讲，在交替疗法期间，依次即连续施用有效剂量的每种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。

在治疗的一个具体实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐可与其他治疗剂、激素或抗体剂诸如本文所述的那些组合，以及与外科疗法和放疗组合。因此，本文提供的组合疗法包括施用至少一种本文所述的化合物或其药用盐，以及使用至少一种本文提供的其他癌症治疗方法。将选择本文所述的化合物或其药用盐和其他药学活性治疗剂的量以及施用的相对时间，以便实现期望的组合治疗效果。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐与芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、SERM、SERD、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化疗或它们的任何组合组合使用。

在一些实施方案中，包含本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物与选自紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗(Genentech)、曲妥珠单抗艾坦辛(Genentech)、培非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆(ixabepilone)的治疗剂组合施用。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药用盐与激素阻断疗法、化疗、放疗、单克隆抗体或它们的组合组合使用。

本文还提供了通过使表达Ire1的癌细胞与本文所述的化合物或其药用盐接触来抑制或杀伤表达Ire1的癌细胞的方法。在该方法的一个实施方案中，接触在体内进行(例如接触为施用本文所述的化合物或其药用盐的结果)。因此，在该方法的另一个实施方案中，癌细胞的抑制或杀伤在体内发生。在另一个实施方案中，表达IRE1的癌细胞在本文所述的人类患者中。

本文所述化合物的代谢物

本文还提供了本文所述的化合物或其药用盐的体内代谢产物。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本文提供了通过包括使本文所述的化合物或其药用盐与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段的方法产生的化合物。

代谢产物通常通过如下方式鉴定：制备具有放射性标记(例如，¹⁴C或³H)的同位素的如本文所述的化合物或其药用盐，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，使其有足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。代谢物结构以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。一般来讲，代谢物的分析以与常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物只要在体内未被发现，就可用于本文所述的化合物或其药用盐的治疗给药的诊断测定。

制品

本文还提供了包含用于治疗上述疾病和障碍(例如癌症)的材料的制品或试剂盒。在一个实施方案中，该试剂盒包括含有本文所述的化合物或其药用盐的容器。该试剂盒还可包括在容器上或与容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可由本领域已知的多种材料诸如金属、玻璃或塑料形成。该容器可容纳对病症治疗有效的化合物或其药用盐或其制剂，并且可具有无菌进入口(例如，该容器可为静脉注射溶液袋或具有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂为本文所述的化合物或其药用盐。标签或包装插页指示该组合物用于治疗所选择的病症，诸如癌症。此外，标签或包装插页可指示待治疗的患者为患有诸如过度增殖性障碍、动脉粥样硬化、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的障碍的患者。在一个实施方案中，标签或包装插页指示包含本文所述的化合物或其药用盐的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的障碍。在一个实施方案中，标签或包装插页指示包含本文所述的化合物或其药用盐的组合物可用于治疗由动脉粥样硬化引起的障碍。标签或包装插页还可指示该组合物可用于治疗其他障碍。另选地或另外地，制品还可包括第二容器，该第二容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品还可包括从商业和用户角度来看期望的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

该试剂盒还可包括用于施用本文所述的化合物或其药用盐以及第二药物制剂(如果存在)的说明。例如，如果试剂盒包括包含本文所述的化合物或其药用盐的第一组合物和第二药物制剂，则该试剂盒还可包括向有需要的患者同时、依次或分开施用第一药物组合物和第二药物组合物(例如，根据本文所讨论的共同施用途径)的说明。因此，在一个实施方案中为用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，其中该试剂盒包括化合物或其药用盐(配制为本文所述的药物组合物)和使用说明书。

在另一个实施方案中，该试剂盒适于递送本文所述的化合物或其药用盐的固体口服形式，诸如片剂或胶囊。此类试剂盒优选地包括多个单位剂量。此类试剂盒可包括一张卡片，该卡片的剂量按其预期用途的顺序排列。此类试剂盒的示例为泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可提供记忆辅助，例如以数字、字母或其他标记的形式或带有日历插页，从而指定在治疗方案中可施用剂量的天数。

根据一个实施方案，试剂盒可包括(a)其中含有本文所述的化合物或其药用盐的第一容器；和任选地(b)其中含有第二药物制剂的第二容器，其中该第二药物制剂包含具有抗过度增殖性活性的第二化合物。另选地或另外地，该试剂盒还可包括第三容器，该第三容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品还可包括从商业和用户角度来看期望的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

在其中试剂盒包括包含本文所述的化合物或其药用盐和第二治疗剂的组合物的某些其他实施方案中，该试剂盒可包括用于容纳单独的组合物的容器，诸如分开的瓶子或分开的箔包，然而，该单独的组合物也可容纳在单个未分开的容器内。典型地，该试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独的组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医师希望对组合的各个组分进行滴定时，试剂盒形式是特别有利的。

实施方案：

实施方案1：一种具有式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

环B为R⁴取代或未取代的C3-7环烷基、R⁴取代或未取代的3至7元杂环烷基、R⁴取代或未取代的C5-7芳基、或R⁴取代或未取代的5至7元杂芳基；

L¹为-NHSO2-、-SO2NH-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或吡咯烷-2-酮；

X¹和X²独立地为-N-或-CR²-；

X³为-N-或-CR³-，其中X¹、X²和X³中的一者为-N-；

R¹为R⁶取代或未取代的C1-6烷基、R⁶取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁶取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁶取代或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R²独立地为氢、卤素、-OR⁷、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基，

R³为氢、卤素、-CN、-OR⁷、-NO2、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^7AR^7B、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR^7AR^7B、-SR^7A、-S(O)R⁷、-S(O)2R⁷、-S(O)(＝NR^7A)R^7B、-S(O)2NR^7AR^7B、-NR^7AR^7B、-NR^7AC(O)R⁷、-NR^7AC(O)OR⁷、-N(R^7A)C(O)NR^7AR^7B、-NR^7AS(O)2R⁷、-NR^7AS(O)2NR^7AR^7B、-P(O)(R⁷)2、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基、R¹⁰取代或未取代的C5-7芳基、或R¹⁰取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁴为氢、卤素、-OR⁷、-CN、-S(O)2R⁷、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、或R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基；

n为0、1、2、3或4；

R⁵为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基、R¹⁰取代或未取代的C5-7芳基、或R¹⁰取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁶独立地为氢、卤素、-OR⁷、-NR^6AR^6B、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基；

R^6A和R^6B独立地为氢或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基，或R^6A和R^6B与其所连接的氮原子合在一起形成R¹⁰取代或未取代的4至7元杂环烷基，

每个R⁷独立地为氢、R⁸取代或未取代的C1-6烷基、R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁸取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R^7A和R^7B独立地为氢、R^8A取代或未取代的C1-6烷基、R^8A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^8A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^8A取代或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R^8A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁸独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^8B、-NO2、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8CR^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)2R^8B、-S(O)(＝NR^8C)R^8D、-S(O)2NR^8CR^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)2R^8B、-NR^8CS(O)2NR^8CR^8D、-P(O)(R^8B)2、R⁹取代或未取代的C1-6烷基、R⁹取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁹取代或未取代的C3-7环烷基、R⁹取代或未取代的3至6元杂环烷基、R⁹取代或未取代的C5-7芳基、或R⁹取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^8b、R^8C和R^8D独立地为氢、R^9A取代或未取代的C1-6烷基、R^9A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^9A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^9A取代或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R^9A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R⁹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^9B、-NO2、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)2R^9B、-S(O)(＝NR^9C)R^9D、-S(O)2NR^9CR^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)2R^9B、-NR^9CS(O)2NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)2、R¹²取代或未取代的C1-6烷基、R¹²取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹²取代或未取代的C3-7环烷基、R¹²取代或未取代的3至6元杂环烷基、R¹²取代或未取代的C5-7芳基、或R¹²取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^9b、R^9C和R^9D独立地为氢、R^10A取代或未取代的C1-6烷基、R^10A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^10A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^10A取代或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R^10A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^11A、-NO2、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)2R^11A、-S(O)(＝NR^11B)R^11C、-S(O)2NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)2R^11A、-NR^11BS(O)2NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)2、R¹¹取代或未取代的C1-6烷氧基、R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹¹取代或未取代的C3-7环烷基、R¹¹取代或未取代的3至6元杂环烷基、R¹¹取代或未取代的C5-7芳基、或R¹¹取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^11A、R^11B和R^11C独立地为氢、R^12A取代或未取代的C1-6烷基、R^12A取代或未取代的C1-6卤代烷基、R^12A取代或未取代的C3-7环烷基、或R^12A取代或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R^12A独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；

每个R¹¹独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-OR^12B、-NO2、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)2R^12B、-S(O)(＝NR^12C)R^12D、-S(O)2NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)2R^12B、-NR^12CS(O)2NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)2、R¹²取代或未取代的C1-6烷基、R¹²取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹²取代或未取代的C3-7环烷基、R¹²取代或未取代的3至6元杂环烷基、R¹²取代或未取代的C5-7芳基、或R¹²取代或未取代的5至7元杂芳基；

每个R^12B、R^12C和R^12D独立地为氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C3-7环烷基、或未取代的3至7元杂环烷基，

每个R¹²独立地为氢、卤素、氧代、-CN、-NO2、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OH、-OCH3、-OCF3、-OC(O)H、-OC(O)CH3、-OC(O)NH2、-SH、-S(O)H、-S(O)2H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)2NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)2NH2、或-P(O)(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6烷氧基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C1-6卤代烷氧基、未取代的C3-7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5-7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；并且

R¹³为氢、卤素、或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

实施方案2：根据实施方案1所述的化合物具有式(II)：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

环A为R⁶取代或未取代的C3-6环烷基、或R⁶取代或未取代的3至6元杂环烷基，并且

m为0、1、2、3、4或5。

实施方案3：根据实施方案1或2所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案4：根据实施方案1或2所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案5：根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R²独立地为氢、OR⁷、或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

实施方案6：根据实施方案5所述的化合物或其药用盐，其中R⁷为氢、R⁸取代或未取代的C1-6烷基、或R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案7：根据实施方案6所述的化合物或其药用盐，其中R⁷为未取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案8：根据实施方案5所述的化合物或其药用盐，其中R⁷为R⁸取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。

实施方案9：根据实施方案8所述的化合物或其药用盐，其中R⁷为R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。

实施方案10：根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R²为氢并且R³不为氢。

实施方案11：根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R³为氢、卤素、-OR⁷、-NR^7AR^7B、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。

实施方案12：根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R³为氢。

实施方案13：根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R³为-OR⁷或-NR^7AR^7B。

实施方案14：根据实施方案13所述的化合物或其药用盐，其中R⁷为R⁸取代或未取代的C1-6烷基、R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基、R⁸取代或未取代的C3-7环烷基、或R⁸取代或未取代的3至7元杂环烷基。

实施方案15：根据实施方案13所述的化合物或其药用盐，其中R^7A和R^7B独立地为氢、或R^8A取代或未取代的C1-6烷基。

实施方案16：根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R³为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案17：根据实施方案16所述的化合物或其药用盐，其中R³为甲基、乙基、丙基、或异丙基。

实施方案18：根据实施方案16所述的化合物或其药用盐，其中R³为-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、-CH2F、-CHF2、或-CF3。

实施方案19：根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R³为R¹⁰取代或未取代的C3-7环烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。

实施方案20：根据实施方案19所述的化合物或其药用盐，其中R³为R¹⁰取代或未取代的3至7元杂环烷基。

实施方案21：根据实施方案1至20中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁴为卤素并且n为1、2或3。

实施方案22：根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁴为F并且n为1、2或3。

实施方案23：根据实施方案1至20中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁴为-OR⁷并且n为1。

实施方案24：根据实施方案1至20中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁷为R⁸取代或未取代的C1-6烷基、或R⁸取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案25：根据实施方案1至24中任一项所述的化合物或其药用盐，其中L¹为-NHSO2-、-NHC(O)-或吡咯烷-2-酮。

实施方案26：根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或其药用盐，其中L¹为-NHSO2-。

实施方案27：根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或其药用盐，其中L¹为-NHC(O)-。

实施方案28：根据实施方案1至27中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁵为R¹⁰取代或未取代的苄基、R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基、R¹⁰取代或未取代的哌啶基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案29：根据实施方案1至27中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁵为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、或R¹⁰取代或未取代的3至6元环烷基。

实施方案30：根据实施方案28或29所述的化合物或其药用盐，其中R¹⁰为卤素、-CN、R¹¹取代或未取代的C1-6烷氧基、R¹¹取代或未取代的C1-6烷基、或R¹¹取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案31：根据实施方案28或29所述的化合物或其药用盐，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(CH3)2F、-C(CH3)F2、甲基、丙基或乙基。

实施方案32：根据实施方案1至31中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁶独立地为氢、卤素、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、或-NR^6AR^6B。

实施方案33：根据实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁶独立地为氢、卤素、或R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

实施方案34：根据实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁶独立地为氢、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案35：根据实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R⁶独立地为氢或-NR⁸R⁹。

实施方案36：根据实施方案35所述的化合物或其药用盐，其中至少一个R⁶为-NR^6AR^6B，其中R^6A和R^6B各自为R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基。

实施方案37：根据实施方案1至36中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R¹为R⁶取代或未取代的C1-6烷基。

实施方案38：根据实施方案1至36中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R¹为R⁶取代的C3-6环烷基、或R⁶取代的3至6元杂环烷基。

实施方案39：根据实施方案1至36中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R¹为R⁶取代的环己基、或R⁶取代的哌啶基。

实施方案40：根据实施方案1至36中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R¹具有下式：

实施方案41：根据实施方案1至40中任一项所述的化合物或其药用盐，其中环B为R⁴取代或未取代的C5-7芳基。

实施方案42：根据实施方案1至41中任一项所述的化合物或其药用盐，其中环B为R⁴取代或未取代的苯基。

实施方案43：根据实施方案1至42中任一项所述的化合物或其药用盐，其中环B具有下式：

其中R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、-CN、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基、R¹⁰取代或未取代的C3-6环烷基、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷氧基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷氧基。

实施方案44：根据实施方案43所述的化合物或其药用盐，其中R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢、卤素、-CN、R¹⁰取代或未取代的C1-6烷基、或R¹⁰取代或未取代的C1-6卤代烷基。

实施方案45：根据实施方案43或44所述的化合物或其药用盐，其中R^4A、R^4B、R^4C和R^4D各自独立地为氢或卤素。

实施方案46：根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药用盐，其中X¹为-N-。

实施方案47：根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药用盐，其中X²为-N-。

实施方案48：根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药用盐，其中X³为-N-。

实施方案49：根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案50：根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案51：根据实施方案1至50中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案52：根据实施方案1至51中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案53：根据实施方案1至50中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案54：根据实施方案1-50或53中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案55：根据实施方案1至50中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案56：根据实施方案1至50或55中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物具有下式：

实施方案57：一种表1的化合物或其药用盐。

实施方案58：一种表2的化合物或其药用盐。

实施方案59：一种药物组合物，其包含根据实施方案1至58中任一项所述的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂。

实施方案60：一种治疗IRE1相关疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或障碍的个体施用有效量的根据实施方案1至58中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据实施方案59所述的药物组合物。

实施方案61：根据实施方案60所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或障碍为癌症。

实施方案62：根据实施方案61所述的方法，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食管癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

实施方案63：根据实施方案61所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施方案64：根据实施方案61所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。

实施方案65：根据实施方案61所述的方法，其中所述癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施方案66：根据实施方案60至65中任一项所述的方法，还包括施用选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液障碍治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢障碍治疗剂、自身免疫障碍治疗剂和免疫缺陷障碍治疗剂。

实施方案67：根据实施方案66所述的方法，其中所述附加治疗剂为皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、或抗白细胞介素-6抗体、或它们的组合。

实施方案68：根据实施方案67所述的方法，其中所述皮质类固醇包括地塞米松。

实施方案69：根据实施方案67所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

实施方案70：根据实施方案67所述的方法，其中免疫调节剂包括来那度胺或泊马度胺。

实施方案71：根据实施方案67所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。

实施方案72：根据实施方案67所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包括派姆单抗或纳武单抗。

实施方案73：根据实施方案60至72中任一项所述的方法，还包括施用放疗。

实施方案74：根据实施方案1至58任一项的化合物或其药用盐、或根据实施方案59所述的药物组合物在制备用于治疗IRE1相关疾病或障碍的药物中的用途。

实施方案75：根据实施方案74所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或障碍为癌症。

实施方案76：根据实施方案75所述的用途，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食管癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

实施方案77：根据实施方案75所述的用途，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施方案78：根据实施方案75所述的用途，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。

实施方案79：根据实施方案75所述的用途，其中所述癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施方案80：根据实施方案1至58中任一项所述的化合物或其药用盐、或根据实施方案59所述的药物组合物在用于治疗IRE1相关疾病或障碍的方法中使用。

实施方案81：根据实施方案80所述使用的化合物，其中所述IRE1相关疾病或障碍为癌症。

实施方案82：根据实施方案81所述使用的化合物，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食管癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

实施方案83：根据实施方案81所述使用的化合物，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施方案84：根据实施方案81所述使用的化合物，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。

实施方案85：根据实施方案81所述使用的化合物，其中所述癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施方案86：根据实施方案80至85中任一项所述使用的化合物，还包括施用选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液障碍治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢障碍治疗剂、自身免疫障碍治疗剂和免疫缺陷障碍治疗剂。

实施方案87：根据实施方案86所述使用的化合物，其中所述附加治疗剂为皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、或抗白细胞介素-6抗体、或它们的组合。

实施方案88：根据实施方案87所述使用的化合物，其中所述皮质类固醇包括地塞米松。

实施方案89：根据实施方案87所述使用的化合物，其中蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

实施方案90：根据实施方案87所述使用的化合物，其中免疫调节剂包括来那度胺或泊马度胺。

实施方案91：根据实施方案87所述使用的化合物，其中所述抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。

实施方案92：根据实施方案87所述使用的化合物，其中所述抗PD-1抗体包括派姆单抗或纳武单抗。

实施方案93：根据实施方案80至92中任一项所述使用的化合物，还包括施用放疗。

实施方案94：一种抑制或杀伤表达Ire1的癌细胞的方法，所述方法包括使表达Ire1的癌细胞与根据实施方案1至58任一项所述的化合物或其药用盐、或根据实施方案59所述的药物组合物接触。

实施方案95：根据实施方案94所述的方法，其中所述抑制或杀伤在体内进行。

实施方案96：根据实施方案94所述的方法，其中所述表达Ire1的癌细胞在人体内。

实施方案97：一种调节Ire1活性的方法，所述方法包括使Ire1与根据实施方案1至58任一项所述的化合物或其药用盐、或根据实施方案59所述的药物组合物接触。

实施方案98：一种用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，包括：

a)根据实施方案59所述的药物组合物；以及

b)使用说明书。

实施例：

以下实施例仅以说明而非限制的方式给出。

缩写

ACN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

h：小时

HCl：盐酸

HPLC：高效液相色谱

IPA：乙酸异丙酯

LCMS：液相色谱-质谱

Na2SO4：硫酸钠

THF：四氢呋喃

实施例1：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物100)

步骤1：(3-氨基-6-氯-2-吡啶基)甲醇

在氮气下，在0℃处向3-氨基-6-氯吡啶-2-羧酸(2.0g，11mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加硼烷(1M的四氢呋喃溶液，100mL)并在室温处搅拌24h。将反应物用甲醇和2M HCl淬灭。将反应物用碳酸钾溶液调节至pH＝8。将所得溶液用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(7:3)洗脱，得到标题化合物(1.5g，81.6％收率)，为浅绿色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝159.0.

步骤2：3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲醛

将(3-氨基-6-氯-2-吡啶基)甲醇(1.4g，8.83mmol)和二氧化锰(2.3g，26mmol)于1,2-二氯甲烷(150mL)中的混合物在80℃处搅拌24h。过滤后，将滤液经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱，得到标题化合物(1.2g，86.8％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝157.0

步骤3：6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮

将3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲醛(0.4g，2.57mmol)和尿素(2.32g，38.57mmol)的混合物在135℃处搅拌2h。将粗产物用水洗涤，得到标题化合物(428mg，91.7％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝182.0.

步骤4：2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶

将6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮(0.1g，0.55mmol)于三氯氧磷(10mL)中的混合物在105℃处搅拌3h。真空去除大部分溶剂，并将所得混合物倾注到冰水中。将混合物用二氯甲烷萃取。去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(30％)洗脱，得到标题化合物(61mg，55.4％收率)，为粉红色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝200.0

步骤5：6-氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶和2-氯-6-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶的混合物

在-10℃处向2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.29g，1.45mmol)于四氢呋喃(5mL)的溶液中添加甲硫醇钠(0.1g，1.45mmol)并在相同温度处搅拌2h。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(30％)洗脱，得到标题化合物(300mg，97.8％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝212.0

步骤6：2-氟-4-(2-甲基硫烷基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯胺

在氮气下，将6-氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶和2-氯-6-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.3g，1.42mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.37g，1.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.23g，0.28mmol)和碳酸钠(0.45g，4.25mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的混合物在80℃处搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(18:82)洗脱，得到标题化合物(100mg，24.6％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝287.1

步骤7：N-(2-氟-4-(2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将2-氟-4-(2-甲基硫烷基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯胺(80mg，0.28mmol)和α-甲苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)于吡啶(2mL)中的溶液在室温处搅拌2h。将溶剂真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60％)洗脱，得到标题化合物(63mg，51.2％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝441.1

步骤8：N-(2-氟-4-(2-(甲磺酰)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向N-(2-氟-4-(2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(43mg，0.10mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加3-氯过苯甲酸(51mg，0.29mmol)并在室温处搅拌1h。将反应物用饱和亚硫酸钠淬灭并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到标题化合物(46mg，99.0％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝473.1.

步骤9：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将N-(2-氟-4-(2-(甲磺酰)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(46mg，0.10mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(27mg，0.11mmol)、氟化铯(45mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(38mg，0.29mmol)于二甲基亚砜(3mL)中的混合物在80℃处搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。真空去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60％)洗脱，得到标题化合物(30mg，47.7％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝645.2

步骤9：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(30mg，0.05mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加33％HBr的乙酸溶液(1mL)并在室温处搅拌1h。将溶剂真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.2mg，30.3％收率)，为黄色固体。

实施例2：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物101)

步骤1：2-氯-5-((2,2,2-三氯乙酰)氨基甲酰氨基)吡啶-4-羧酸甲酯

向5-氨基-2-氯-吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.3mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加三氯乙酰异氰酸酯(0.71mL，5.97mmol)。将溶液在室温处搅拌1.5h。将溶液真空浓缩并将残余物用醚稀释。将固体通过过滤收集，得到标题化合物(1.9g，94.3％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝373.9。

步骤2：6-氯-1H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮

向2-氯-5-((2,2,2-三氯乙酰)氨基甲酰氨基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.9g，5.07mmol)于甲醇(70mL)中的溶液中添加7M氨的甲醇溶液(10mL，70mmol)。将混合物在室温处搅拌4h。将混合物真空浓缩。将固体用甲醇稀释。将混合物在80℃处搅拌1.5h。去除大部分溶剂后，将混合物冷却至室温。将固体通过过滤收集，得到标题化合物(950mg，94.9％收率)，为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.72–11.52(br s,2H),8.36(s,1H),7.78(s,1H)。

步骤3：2,4,6-三氯吡啶并[3,4-d]嘧啶

向6-氯-1H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮(950mg，4.81mmol)于N,N-二乙基苯胺(0.85mL，5.3mmol)中的混合物中添加三氯氧磷(6mL，65mmol)。将溶液在110℃处搅拌3h。真空去除溶剂。将残余物用二氯甲烷和水稀释。将混合物用二氯甲烷萃并将有机层合并。真空去除溶剂。将残余物直接用于下一步。

步骤4：2,6-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶

在氮气下，向2,4,6-三氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.1g，4.8mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加三苯基膦(1.27g，4.8mmol)、三正丁基氢化锡(1.5mL，5.6mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(340mg，0.48mmol)。将混合物在室温处搅拌1.5h。将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氟化钾溶液洗涤。真空去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(15％)洗脱，得到标题化合物(440mg，45.8％收率)，为红棕色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.36(s,1H),8.37(s,1H)。

步骤5：(3S,5S)-3-((6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，向2,6-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(161mg，0.80mmol)于乙醇(12mL)中的溶液中添加(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(307mg，1.06mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.46mL，2.78mmol)。将溶液用微波在100℃处搅拌1h。将溶液用水和乙酸乙酯稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取。真空去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60％)洗脱，得到标题化合物(240mg，71.7％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝416.1.

步骤6：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5S)-3-((6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(240mg，0.58mmol)和4-氨基-3-氟苯硼酸频哪醇酯(178mg，0.75mmol)于1,4-二噁烷(6mL)和水(1.2mL)中的混合物中添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(48mg，0.06mmol)、碳酸氢钠(146mg，1.7mmol)。将混合物在90℃处搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60％)洗脱，得到标题化合物(180mg，63.6％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝491.2.

步骤7：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(93mg，0.19mmol)于吡啶(1.2mL)中的溶液中添加α-甲苯磺酰氯(125mg，0.66mmol)。将溶液在室温处搅拌1h。将反应物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(60％)洗脱，得到标题化合物(120mg，93.3％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝645.2.

步骤8：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物101)

向(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(120mg，0.18mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加33％HBr的乙酸溶液(4mL)。将混合物在室温处搅拌0.5h。将混合物真空浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27.5mg，30.5％收率)，为黄色固体。

实施例3：N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物102)和(化合物103)

N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯和(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(160mg，0.21mmol)于三氟乙酸(10mL)中的溶液在50℃处搅拌16h。真空去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC和手性HPLC纯化，得到标题化合物。

N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(6.5mg，4.9％收率)，为白色固体。(rt＝4.179min，chiralpak IG-3，0.46×5cm；3μm，(己烷:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝85:15，1.0ml/min)。

N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(6.4mg，4.9％收率)，为白色固体。(rt＝5.029min，chiralpak IG-3，0.46×5cm；3μm，(己烷:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝85:15，1.0ml/min)。

实施例4：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(化合物104)和(化合物105)

标题化合物根据实施例3制备。这提供标题化合物。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(12.4mg，12.4％收率)，为白色固体。(rt＝3.566min，手性Cellulose-SB，0.46*10cm；3μm，MTBE(0.1％DEA):MeOH＝80:20，1.0mL/min)。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(13.0mg，13.0％收率)，为白色固体。(rt＝4.258min，手性Cellulose-SB，0.46*10cm；3μm，MTBE(0.1％DEA):MeOH＝80:20，1.0mL/min)。

实施例5：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物106)

步骤1：6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺

向3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶(5.0g，35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(8.7g，38mmol)并在室温处搅拌16h。将反应物用饱和碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并将有机层合并。真空去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(30％)洗脱，得到标题化合物(5.8g，61.6％收率)，为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝268.9.

步骤2：3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯

在一氧化碳下，将6-氯-2-碘-4-甲基-吡啶-3-胺(5.6g，21mmol)、三乙胺(6.44g，64mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(3.36g，4.1mmol)于甲醇(60mL)中的混合物在40℃处搅拌1h。将溶剂真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(30％)洗脱，得到标题化合物(3.9g，93.2％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝201.0

步骤3：(3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇

向3-氨基-6-氯-4-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(3.8g，19mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加硼氢化钠(4.5g，119mmol)并在室温处搅拌6h。将反应物用水淬灭。将溶剂真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％)洗脱，得到标题化合物(3.2g，97.9％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝173.0

步骤4：3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶-2-甲醛

将(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(3.2g，19mmol)和二氧化锰(4.8g，56mmol)于1,2-二氯甲烷(50mL)中的混合物在80℃处搅拌2h。过滤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(2.8g，88％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝171.0

步骤5：6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮

将3-氨基-6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲醛(2.1g，12mmol)和尿素(52g，866mmol)的混合物在140℃处搅拌9h。然后将反应物用水淬灭。过滤后，将固体收集并用水洗涤，得到标题化合物(1.8g)。粗产物将直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：[M+H]+＝196.0

步骤6：2,6-二氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶

将6-氯-8-甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2酮(1.8g，9.2mmol)于三氯氧磷(40mL)中的混合物在105℃处搅拌16h。将溶剂真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(10％)洗脱，得到标题化合物(600mg，30.5％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝214.0.

步骤7：(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，将2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.2g，0.93mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸苄酯(0.26g，1.03mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.4g，3.1mmol)于乙醇(10mL)中的溶液在100℃处通过微波搅拌6h。将溶剂真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(40％)洗脱，得到标题化合物(252mg，62.7％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝430.1.

步骤8：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯

在氮气下，(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(0.23g，0.54mmol)、4-氨基-3-氟苯硼酸频哪醇酯(0.14g，0.59mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.08g，0.11mmol)和碳酸钠(0.17g，1.6mmol)于1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物在90℃处搅拌2h。将溶剂真空浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(70％)洗脱，得到标题化合物(205mg，75.9％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝505.2.

步骤9：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯

向(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸苄酯(0.18g，0.36mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加α-甲苯磺酰氯(0.1g，0.54mmol)并在室温处搅拌1h。真空去除溶剂。将残余物通过二氧化硅快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(55％)洗脱，得到标题化合物(223mg，94.9％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝659.2.

步骤10：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(223mg，0.34mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加33％HBr的乙酸溶液(1.5mL)并在室温处搅拌1h。将溶剂真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(33.1mg，18.6％收率)，为黄色固体。

实施例6：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物107)

标题化合物根据实施例5制备。这提供标题化合物(29.5mg，18.6％收率)，为白色固体。

实施例7：N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物108)

标题化合物根据实施例5制备。这提供标题化合物(52.7mg，32.9％收率)，为白色固体。

实施例8：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物109)

步骤1：6-溴-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶

将6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-醇(1.10g，4.87mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.15mL，12.34mmol)于POCl3(20.0mL，214mmol)中的溶液在125℃处加热5h。然后减压蒸发大部分三氯氧磷。将冰水添加到残余物中并将沉淀过滤，得到棕色固体，将其通过硅胶快速色谱(15％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(242mg，20％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝243.9、246.0。

步骤2：(3S,5S)-3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

将三乙胺(0.14mL，1.04mmol)添加到(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(112mg，0.51mmol)和6-溴-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.41mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中。将所得溶液在100℃处搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用h2O洗涤两次，然后用盐水洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将由此获得的粗物质通过硅胶快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(92mg，53％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝425.9、427.8。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤2，使用(3S,5S)-3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(100mg，0.42mmol)、碳酸钠(45mg，0.42mmol)和三邻甲苯基膦(27mg，0.09mmol)以及乙酸钯(12mg，0.05mmol)制备，得到标题化合物(110mg，114％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.0。

步骤4：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(苯基甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例34(化合物135)步骤1，使用(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(52mg，0.11mmol)和苯甲磺酰氯(29mg，0.15mmol)制备，得到标题化合物(55mg，79％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝611.2。

步骤5：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(苯基甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.09mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)并将混合物在室温处搅拌。2h后，将溶剂减压蒸发。将由此获得的残余物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取四次。将有机萃取物合并并减压浓缩。将粗物质通过C18反相快速色谱(10％-50％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到26mg(57％收率)的标题化合物。

实施例9：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物110)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

在微波小瓶中，将(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(122.4mg，0.56mmol)和2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.47mmol)在DMSO(1mL)中合并。添加N,N-二异丙基乙基胺(0.12mL，0.70mmol)并将小瓶密封并在60℃处加热过夜。16h后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，然后用H2O(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，通过顶部有硅藻土的1cm×1cm Si塞过滤并浓缩，得到标题化合物(189mg，102％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝395.9。

步骤2：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

向烧瓶中装入(3S,5S)-3-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(185mg，0.47mmol)、DME(4mL)和H2O(1mL)。然后向该混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(166mg，0.70mmol)、乙酸钯(10mg，0.05mmol)、三邻甲苯基膦(28mg，0.09mmol)和碳酸钠(99mg，0.93mmol)。将烧瓶加盖并用N2吹扫5分钟，然后在油浴中在85℃处加热过夜。后16h，将混合物用EtOAc(40mL)稀释并添加Na2SO4以去除H2O，并将混合物通过顶部有硅藻土的1\"×1\"Si塞过滤，使用EtOAc(2x 20mL)洗涤/洗脱并浓缩，得到标题化合物(267mg，121％收率)，将其用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝471.1。

步骤3：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)于CH2Cl2(2.5mL)和吡啶(0.5mL)的混合物中的溶液中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(147mg，0.45mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温处搅拌。20h后，将混合物用MeOH(10mL)稀释并减压去除挥发物(重复两次)。将粗物质通过硅胶快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(64mg，48％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝631.0。

步骤4：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(64mg，0.10mmol)中添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)并在室温处搅拌3天。减压去除溶剂并将粗残余物通过C18反相快速色谱(0％-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)直接纯化，得到标题产物(20mg，37％收率)。

实施例10：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物111)

步骤1：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、吡啶(0.5mL)、1-丙磺酰氯(30mg，0.21mmol)和CH2Cl2(2.5mL)制备，得到标题产物(66mg，54％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.2。

步骤2：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

根据实施例9(化合物110)步骤4，使用(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(丙基磺酰氨基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(66mg，0.11mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(2mL)制备，得到标题产物(20mg，37％收率)。

实施例11：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺甲酸酯(化合物112)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(丙基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、吡啶(1mL)、1-丙磺酰氯(135mg，0.96mmol)和CH2Cl2(4.5mL)制备，得到标题化合物(52mg，42％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝573.3。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用N-[4-[[6-[3-氟-4-(丙基磺酰氨基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.09mmol)、三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)制备，得到粗标题化合物(54mg，100％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝472.9。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺甲酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-[4-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸(53mg，0.09mmol)、乙酸钠(44mg，0.54mmol)、37重量％甲醛水溶液(110mg，1.36mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)和MeOH(2mL)制备，得到标题化合物(29mg，59％收率)。

实施例12：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺甲酸酯(化合物113)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.00g，9.34mmol)、N-Boc-反式-1,4-环己二胺(3.00g，14.0mmol)和NaHCO3(3.14g，37.4mmol)于DMSO(18.8mL)中的混合物在60℃处搅拌2h。将反应物用(100mL)水和EtOAc(100mL)稀释，用KHSO4(1M)酸化至pH～7。分离各相并将有机层用水之后是盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，过滤，添加硅胶并浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(20％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(1.70g，46％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝392.2、394.2。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.55mmol)，添加1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)。将混合物用氮气脱气10min，然后向该混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(907mg，3.83mmol)、乙酸钯(57mg，0.26mmol)、三邻甲苯基膦(155mg，0.51mmol)和碳酸钠(541mg，5.10mmol)。然后将反应混合物在90℃处在氮气下搅拌18h。然后将反应物用硅胶浓缩，添加甲苯并再次减压浓缩。将粗物质通过硅胶二氧化硅快速色谱(30％-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(820mg，69％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝467.3。

步骤3：((1,4-反式)-4-((6-(4-(3,3-二氟丁基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)于CH2Cl2(1.1mL)中的溶液中添加3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(58mg，0.30mmol)和吡啶(345μL，4.29mmol)并将混合物在室温处搅拌过夜。16h后，将反应混合物倒入CH2Cl2并用1M KHSO4水溶液洗涤。将有机萃取物通过相筒分离器干燥并浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-50％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题产物(81mg，61％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝623.3。

步骤4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

将N-[4-[[6-[4-(3,3-二氟丁基磺酰氨基)-3-氟-苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(0.70mL)中并向溶液中添加三氟乙酸(0.3mL，3.95mmol)。将反应物在室温处搅拌90min。将反应物浓缩至干，添加甲苯并再次浓缩(重复两次)，得到粗标题产物(83mg，100％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝523.3。

步骤5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺甲酸酯

向N-[4-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸(83mg，0.13mmol)于甲醇(1.1mL)中的溶液中添加乙酸钠(64mg，0.78mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(0.16mL，1.96mmol)。将混合物在室温处搅拌5min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.52mmol)并将混合物在室温处搅拌。1h后，减压去除2/3的挥发物并将粗残余物通过C18反相快速色谱(20％-80％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题产物(50mg，69％收率)。

实施例13：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物114)

步骤1：3-氨基-4-溴-6-氯吡啶-2-甲腈

向3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲腈(10.6g，69.4mmol)于DMF(150mL)中的混合物中添加N-溴代丁二酰亚胺(16.4g，92.2mmol)。将混合物在室温处搅拌2.5h。向混合物中添加水(125mL)，将所得固体滤出并用水冲洗。将收集的固体溶于CH2Cl2和EtOAc的混合物中，添加硅胶并浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(10％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(11.0g，69％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),4.92(s,2H)。

步骤2：3-氨基-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-甲腈

向烧瓶中装入3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(5.00g，21.5mmol)、(乙烯基)三氟硼酸钾(3.60g，26.9mmol)、Na2CO3(4.56g，43.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.24g，1.08mmol)。将烧瓶加盖并用氮气吹扫，然后添加氮气脱气的1,2-二甲氧基乙烷(80mL)和氮气脱气的水(20mL)。将混合物在100℃处加热3h，然后在水与EtOAc之间分配。分离各相并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至1/2体积。添加硅胶并浓缩至干，并将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-10％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题产物(2.69g，69％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝180.1、181.9。

步骤3：3-氨基-6-氯-4-乙基吡啶-2-甲腈

在氮气下，向3-氨基-6-氯-4-乙烯基-吡啶-2-甲腈(2.69g，15.0mmol)的乙酸乙酯溶液(150mL)中添加Pd/C(260mg)。将烧瓶进行5个真空氢气吹扫循环，并在氢气气氛下在室温处搅拌18h。然后在溶液中鼓入氮气10分钟。将溶液通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并浓缩，得到标题化合物(2.52g，93％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝182.1、184.1。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),4.42(bs,2H),2.52(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤4：3-氨基-6-氯-4-乙基吡啶酰胺

向3-氨基-6-氯-4-乙基-吡啶-2-甲腈(2.22g，12.2mmol)中添加浓硫酸(35.5mL，666mmol)并将反应混合物在70℃处搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，慢慢倒在冰上。将所形成的沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.76g，72％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝201.0、202.1。

步骤5：6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇

向3-氨基-6-氯-4-乙基-吡啶-2-羧酰胺(1.76g，8.79mmol)的1,4-二噁烷溶液(57mL)中添加三光气(1.3g，4.4mmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌20min，并且随后回流1h。将混合物冷却至室温并鼓入氮气5min。然后将混合物用EtOAc稀释并在0℃处搅拌30min，并将所得沉淀滤出。将沉淀用EtOAc洗涤并干燥，得到标题化合物(1.20g，60％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝226、228.1。

步骤6：2,6-二氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶

向6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.32g，5.86mmol)于三氯氧磷(7.4mL，79mmol)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙基胺(2.1mL，12mmol)。然后将反应混合物在115℃处搅拌2h并且随后浓缩。将残余物溶于甲苯中并减压浓缩(重复两次)。该粗产物不经任何进一步纯化而使用并假定为定量的，得到粗2,4,6-三氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶，将其用于下一步而不经进一步纯化。

将粗2,4,6-三氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.05g，4.0mmol)溶于甲苯(36mL)中并将混合物用N2脱气20min。向溶液中添加Pd(PPh3)4(231mg，0.20mmol)之后是三丁基氢化锡(1.2mL，4.4mmol)，并将混合物在100℃处加热过夜。16h后，将溶液冷却至室温，添加氟化钾(946mg，16mmol)和9.45g的硅胶(10:1比率)，并在室温处搅拌30min，然后减压去除溶剂。将粗物质通过硅胶快速色谱(0％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(0.73g，79％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝228.0。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),7.65(s,1H),3.23(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤7：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12(化合物113)步骤1，使用2,6-二氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.44mmol)、N-Boc-反式-1,4-环己二胺(122mg，0.57mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(153μL，0.88mmol)和DMSO(1.41mL)制备，得到标题产物(82mg，46％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝406.2、408.2。

步骤8：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12(化合物113)步骤2，使用N-[4-[(6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.20mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(72mg，0.30mmol)、乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)、三邻甲苯基膦(12mg，0.04mmol)和碳酸钠(43mg，0.40mmol)制备，得到标题产物(48mg，49％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝481.3。

步骤9：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12(化合物113)步骤3，使用N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.10mmol)、吡啶(0.12mL，1.5mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(26mg，0.13mmol)制备，得到标题产物(41mg，64％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝641.3。

步骤10：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用N-[4-[[8-乙基-6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)、三氟乙酸(0.1mL，1.3mmol)和CH2Cl2(0.3mL)制备，得到粗标题产物(41mg，100％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝541.1。

步骤11：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-[4-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸(40mg，0.06mmol)、乙酸钠(30mg，0.37mmol)、37重量％甲醛水溶液(70μL，0.92mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)和甲醇(0.5mL)制备，得到标题产物(24mg，67％收率)。

实施例14：1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(化合物115)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.22g，5.59mmol)和2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.00g，4.67mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(1.25mL，7.18mmol)，并将混合物在60℃处搅拌过夜。16h后，将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.96g，105％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝396.1。

步骤2：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.52mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(545mg，2.30mmol)、碳酸钠(321mg，3.03mmol)和三邻甲苯基膦(185mg，0.61mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(3mL)的混合物中的溶液脱气10分钟，然后添加乙酸钯(85mg，0.38mmol)。然后将混合物在85℃处搅拌10h。然后将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用H2O洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱(85％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(300mg，42％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝471.0。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-(4-((2,4-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)和(2,4-二氟苯基)甲磺酰氯(47mg，0.21mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混合物中添加吡啶(0.32mL，3.97mmol)。将所得溶液在室温处搅拌过夜。16h后，减压去除挥发物并将粗物质通过硅胶快速色谱(20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(50mg，47％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝661.3。

步骤4：1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-((6-(4-((2,4-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.07mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)，并将混合物在室温处搅拌。2h后，减压蒸发挥发物。将残余物用NaHCO3的饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取两次。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将粗物质通过C18反相快速色谱(0％-45％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(24mg，60％收率)。

实施例15：1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺甲酸酯(化合物116)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-(4-((4-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤3，使用(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)、(4-氰基苯基)甲磺酰氯(45mg，0.21mmol)和吡啶(0.32mL，3.97mmol)制备，得到标题产物(50mg，48％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝650.3。

步骤2：1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺甲酸酯

根据实施例14(化合物115)步骤4，使用(3S,5S)-3-((6-(4-((4-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)制备，得到标题产物(27mg，59％收率)。

实施例16：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺甲酸酯(化合物117)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(4-(2,2-二氟丁基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12(化合物113)步骤3，使用N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)、吡啶(0.5mL)、2,2-二氟丁烷-1-磺酰氯(86.7mg，0.45mmol)和CH2Cl2(3mL)制备，得到标题化合物(41mg，44％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝623.1。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-(2,2-二氟丁基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.07mmol)、TFA(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)制备，得到标题化合物(42mg，100％收率)。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺甲酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(42mg，0.07mmol)、乙酸钠(32mg，0.40mmol)、37重量％甲醛水溶液(80mg，0.99mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)和MeOH(2mL)制备，得到标题化合物(17mg，43％收率)。

实施例17：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸酯(化合物118)

步骤1：3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸

将3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(6.20g，26.7mmol)溶于浓硫酸(40mL，816mmol)中并在100℃处搅拌0.5h。在水浴中将反应混合物冷却至室温并非常缓慢地添加水(40mL)。添加后，将反应混合物加热1h。冷却至室温后，添加水(200mL)并将水溶液用EtOAc萃取两次。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗标题化合物(6.0g，89％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝250.8。

步骤2：(3-氨基-4-溴-6-氯-2-吡啶基)甲醇

将3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸(500mg，1.99mmol)悬浮于叔丁基甲基醚(20mL)中，并将混合物用N2脱气5min。将溶液在50℃处搅拌，并向溶液中以小份添加氢化铝锂(196mg，5.96mmol)。添加完成后，将反应物再搅拌20min，然后冷却至0℃，并向溶液中分批添加十水Na2SO4。将混合物减压浓缩并向残余物中添加MeOH和硅胶，并减压去除挥发物，将粗物质干负载在硅胶上并通过硅胶快速柱色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(330mg，70％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝238.6。

步骤3：3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲醛

将(3-氨基-4-溴-6-氯-2-吡啶基)甲醇(330mg，1.39mmol)溶于1,2-二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中添加活化的氧化锰(IV)(1.81g，20.8mmol)。然后将反应混合物在80℃处搅拌1h，然后过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(310mg，95％的收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝236.5。

步骤4：8-溴-6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮

将3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲醛(2.60g，11.0mmol)和尿素(6.63g，110mmol)充分混合并在180℃处加热20min。然后将反应混合物悬浮于水中，并将沉淀滤出并干燥，得到标题化合物(2.40g，83％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝261.9。

步骤5：8-溴-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶

将8-溴-6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮(500mg，1.92mmol)悬浮于POCl3(15mL，1.92mmol)中并将混合物在105℃处加热4h。将反应物减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱(0％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(120mg，22％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)9.45(s,1H),7.94(s,1H)。

步骤6：2,6-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶

将8-溴-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.36mmol)悬浮于甲醇(3mL)中并向混合物中添加30重量％甲醇钠的甲醇溶液(83mg，0.47mmol)。将反应物在室温处搅拌1h，然后用水和EtOAc稀释。分离各相并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(69mg，84％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝230.0。

步骤7：N-[4-[(6-氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将2,6-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(69mg，0.30mmol)溶于DMSO(4mL)中并向溶液中添加N-Boc-反式-1,4-环己二胺(77mg，0.36mmol)之后是NaHCO3(100mg，1.2mmol)。将混合物在60℃处搅拌2天，然后用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用水(20mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硅胶减压浓缩并通过二氧化硅快速柱色谱(0％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(95mg，78％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝408.2。

步骤8：N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入N-[4-[(2-氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.23mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(1mL)以及H2O(0.25mL)。将混合物用N2脱气10min并且随后向该混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(83mg，0.35mmol)、乙酸钯(10mg，0.05mmol)、三邻甲苯基膦(28mg，0.09mmol)和碳酸钠(49mg，0.47mmol)，并将混合物搅拌在100℃处在N2下用冷凝器搅拌过夜。16h后，然后将混合物用硅胶浓缩并将粗产物通过二氧化硅快速柱色谱(30％-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(85mg，76％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝483.3。

步骤9：N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.18mmol)悬浮于吡啶(1mL，1mmol)中并添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(104mg，0.53mmol)。将反应物在室温处搅拌2h，然后减压浓缩并通过二氧化硅快速柱色谱(10％-100％EtOAc/庚烷)直接纯化，得到标题化合物(53mg，47％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝643.3。

步骤10：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸酯

向N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.10mmol)中添加TFA(1mL，0.10mmol)并将反应物在室温处搅拌20min。向反应物中添加甲苯(5mL)并真空去除溶剂，得到粗胺，将其溶于甲醇(1mL)中。向溶液中添加NaOAc(158mg，1.93mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(96mg，0.96mmol)。将反应物搅拌5min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.39mmol)并在室温处搅拌20min。然后将混合物通过C18反相快速色谱(10％-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)直接纯化，得到标题化合物(16mg，27％收率)。

实施例18：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸酯(化合物119)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤1，使用(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(345mg，1.58mmol)、2,6-二氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(300mg，1.32mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.35mL，2.01mmol)制备，得到标题产物(304mg，56％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝410.2。

步骤2：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤2，使用(3S,5S)-3-((6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(304mg，0.74mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(268mg，1.13mmol)、碳酸钠(157mg，1.48mmol)、三邻甲苯基膦(46mg，0.15mmol)和乙酸钯(17mg，0.08mmol)制备，得到标题产物(219mg，61％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.1。

步骤3：(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤3，使用(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.15mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.025mL，0.20mmol)和吡啶(0.30mL，3.72mmol)制备，得到标题产物(69mg，72％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝645.1。

步骤4：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸酯

根据实施例14(化合物115)步骤4，使用(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(69mg，0.11mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)制备，得到标题产物(37mg，59％收率)。

实施例19：N-(2-氯-4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物120)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12(化合物113)步骤2，使用N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(146mg，0.57mmol)、乙酸钯(8.6mg，0.04mmol)、三邻甲苯基膦(23mg，0.08mmol)和碳酸钠(81mg，0.77mmol)制备，得到标题产物(135mg，73％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝483.0。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(3-氯-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例12(化合物113)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氯苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.28mmol)、吡啶(0.5mL)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(165mg，0.84mmol)和CH2Cl2(0.5mL)制备，得到标题产物(69mg，38％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝643.0。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用((1,4-反式)-4-((6-(3-氯-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(69mg，0.11mmol)、三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)制备，得到粗标题产物(72mg，100％收率)。

步骤4：N-(2-氯-4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(72mg，0.11mmol)、37重量％甲醛水溶液(130mg，1.61mmol)、乙酸钠(53mg，0.64mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.43mmol)和甲醇(3mL)制备，得到标题产物(16mg，26％收率)。

实施例20：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺甲酸酯(化合物121)

步骤1：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物15)步骤3，使用(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)、(4-氟苯基)甲磺酰氯(29mg，0.14mmol)和吡啶(0.22mL，2.67mmol)制备，得到标题产物(20mg，29％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝643.1。

步骤2：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺甲酸酯

根据实施例14(化合物115)步骤4，使用(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)制备，得到标题产物(14mg，38％收率)。

实施例21：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺甲酸酯(化合物122)

步骤1：(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(苯基甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤3，使用(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.15mmol)、苯甲磺酰氯(0.024mL，0.19mmol)和吡啶(0.30mL，3.72mmol)制备，得到标题产物(68mg，72％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝639.3。

步骤2：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺甲酸酯

根据实施例14(化合物115)步骤4，使用(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(苯基甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(68mg，0.11mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)制备，得到标题产物(33mg，53％收率)。

实施例22：2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺甲酸酯(化合物123)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例14(化合物115)步骤3，使用(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.15mmol)、2-氯苯磺酰氯(41mg，0.19mmol)和吡啶(0.30mL，3.72mmol)制备，得到标题产物(78mg，80％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝659.0。

步骤2：2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺甲酸酯

根据实施例14(化合物115)步骤4，使用(3S,5S)-3-((6-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(78mg，0.12mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)制备，得到标题产物(46mg，64％收率)。

实施例23：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物124)

步骤1：3-氨基-6-氯-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲腈

向3-氨基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(3.50g，15.1mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(1.91g，12.9mmol)、Na2CO3(2.28g，21.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.62g，0.54mmol)中添加脱气的1,2-二甲氧基乙烷(56mL)和脱气的水(14mL)。将混合物在100℃处加热3h，然后在水与EtOAc之间分配。分离各相并将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(10-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(2.53g，87％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝194.0。

步骤2：3-氨基-6-氯-4-异丙基吡啶-2-甲腈

在氮气下，向3-氨基-6-氯-4-异丙烯基-吡啶-2-甲腈(1.95g，10.1mmol)的甲醇溶液(50mL)中添加10重量％Pd/C(400mg)。将烧瓶进行5个真空氢气吹扫循环，并在氢气气氛下在室温处搅拌。18h后，在溶液中鼓入氮气10分钟。将溶液通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱(10％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(0.67g，35％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),4.51(s,2H),2.84(hept,J＝6.8Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤3：3-氨基-6-氯-4-异丙基吡啶酰胺

向3-氨基-6-氯-4-异丙基-吡啶-2-甲腈(0.67g，3.42mmol)中添加浓硫酸(9.3mL，174mmol)并将反应混合物在70℃处搅拌2h，然后冷却至室温并缓慢添加到冰中。将含水混合物用CH2Cl2(2×50mL)萃取，然后用10％MeOH/CH2Cl2(2×50mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.56g，77％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝214.1、216.0。

步骤4：6-氯-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇

根据实施例13(化合物114)步骤5，使用3-氨基-6-氯-4-异丙基-吡啶-2-羧酰胺(0.56g，2.62mmol)、三光气(0.39g，1.31mmol)和1,4-二噁烷(17mL)制备，得到标题化合物(614mg，97％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝240.0、242.0。

步骤5：2,6-二氯-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶

遵循实施例13(化合物114)步骤6中的程序，使用6-氯-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(0.61g，2.56mmol)、三氯氧磷(3.24mL，34.7mmol)和N,N-二异丙基胺(0.89mL，5.12mmol)，得到粗2,4,6-三氯-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶。

遵循实施例13(化合物114)步骤6中的程序，使用上面制备的粗2,4,6-三氯-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.71g，2.56mmol)、Pd(PPh3)4(148mg，0.13mmol)、三丁基氢化锡(0.76mL，2.82mmol)和甲苯(22.8mL)，得到标题化合物(85mg，14％收率)。

步骤6：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例13(化合物114)步骤7，使用2,6-二氯-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(80mg，0.33mmol)、N-Boc-反式-1,4-环己二胺(92mg，0.43mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(115μL、0.66mmol)和DMSO(1.1mL)制备，得到标题化合物(82mg，59％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝420.3。

步骤7：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例13(化合物114)步骤8，使用N-[4-[(6-氯-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(72mg，0.30mmol)、乙酸钯(4.3mg，0.02mmol)、三邻甲苯基膦(12mg，0.04mmol)、碳酸钠(40mg，0.38mmol)、脱气的1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)和脱气的H2O(0.4mL)制备，得到标题化合物(52mg，55％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝495.1。

步骤8：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例13(化合物114)步骤9，使用N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.11mmol)、吡啶(127μL，1.58mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(17μL，0.14mmol)和CH2Cl2(1.3mL)制备，得到标题化合物(68mg，99％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝655.1。

步骤9：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实施例13(化合物114)步骤10，使用N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.10mmol)、三氟乙酸(0.17mL，2.16mmol)和CH2Cl2(0.5mL)制备，得到粗标题产物(69mg，100％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝555.0。

步骤10：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实施例13(化合物114)步骤11，使用N-[4-[2-[(4-氨基环己基)氨基]-8-异丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸(68mg，0.10mmol)、乙酸钠(50mg，0.61mmol)、37重量％甲醛水溶液(120μL，1.53mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.41mmol)和甲醇(0.9mL)制备，得到标题产物(31mg，52％收率)。

实施例24：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物125)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在20mL微波小瓶中，添加((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)、2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(85mg，0.39mmol)和K2CO3(140mg，1.01mmol)、1,4-二噁烷(6mL)以及水(1.5mL)。将混合物脱气5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(45mg，0.04mmol)并且随后将混合物在微波中在150℃处辐射15分钟。将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取两次，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(125mg，109％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝450.0。

步骤2：((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(6-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.21mmol)和DMAP(58mg，0.48mmol)于吡啶(4.7mL)中的混合物中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(80μL，0.63mmol)。将所得溶液在室温处搅拌2h，然后真空去除吡啶。将粗物质通过硅胶快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(73mg，57％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝610.2。

步骤3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

将TFA(0.5mL，6.5mmol)添加((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(6-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.12mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌1h，然后真空蒸发挥发物。将残余物通过C18反相快速色谱(0％-40％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)直接纯化，得到30mg(49％收率)的标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝507.9。

步骤4：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(30mg，0.06mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加37重量％甲醛水溶液(0.07mL，0.87mmol)，之后是三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温处搅拌。8h后，添加附加部分的37重量％甲醛水溶液(0.1m，1.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol)并在室温处继续搅拌。再过16h后，真空蒸发挥发物并将残余物通过C18反相快速色谱(15％-35％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)直接纯化，得到标题化合物(6mg，19％收率)。

实施例25：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物126)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在20mL微波小瓶中依次添加N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(179mg，0.77mmol)、K2CO3(282mg，2.04mmol)和Pd(PPh3)4(59mg，0.05mmol)。然后向混合物中添加1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)并将溶液用N2鼓泡5min，然后在微波反应器中在150℃处辐射15分钟。将反应物用EtOAc(40mL)稀释，经无水Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(207mg，87％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝464.1。

步骤2：((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-[4-[[6-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(207mg，0.45mmol)悬浮于CH2Cl2(6mL)中。然后添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33mL，2.23mmol)，之后添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(263mg，1.34mmol)的CH2Cl2溶液(0.2mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。然后添加MeOH(10mL)并减压去除挥发物(重复×2)。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(125mg，45％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝624.1。

步骤3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯。

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.20mmol)、三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)制备，得到粗标题产物(127mg，100％收率)。

步骤4：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(127mg，0.2mmol)、37重量％甲醛水溶液(244mg，3.01mmol)、乙酸钠(99mg，1.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.80mmol)和甲醇(4mL)制备，得到标题产物(25mg，23％收率)。

实施例26：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁酰胺(化合物127)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(3-甲基丁酰胺)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.26mmol)溶于CH2Cl2(5mL)和吡啶(0.5mL)的混合物中。然后向该混合物中添加异戊酰氯(0.09mL，0.77mmol)并将混合物在室温处搅拌16h。将反应物用MeOH(5mL)稀释并浓缩(重复×2)。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(63mg，44％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝551.1。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例11(化合物112)步骤4，使用((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(3-甲基丁酰胺)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.11mmol)、三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)制备，得到粗标题产物(62mg，100％收率)。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁酰胺

根据实施例11(化合物12)步骤5，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(62mg，0.11mmol)、37重量％甲醛水溶液(139mg，1.72mmol)、乙酸钠(56mg，0.69mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.46mmol)和甲醇(3mL)制备，得到标题产物(9mg，16％收率)。

实施例27：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺(化合物128)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.14mmol)和2-氯苯磺酰氯(38mg，0.18mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混合物中添加吡啶(0.28mL，3.47mmol)。将反应物在室温处搅拌1h，然后真空去除挥发物。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(74mg，83％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝641.1。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺

向((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.12mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL，13.1mmol)。将所得混合物在室温处搅拌90min，然后真空蒸发挥发物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用EtOAc萃取两次。将有机萃取物合并，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。该粗物质不经进一步纯化而使用(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝541.0。

步骤3：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺

向N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺(62mg，0.11mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加37重量％甲醛水溶液(0.10mL，1.16mmol)，之后是三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.46mmol)。将所得混合物在室温处搅拌1h，然后真空蒸发挥发物。将残余物通过C18反相快速色谱(0％-60％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到标题化合物(34mg，52％收率)。

实施例28：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物129)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例27(化合物128)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.13mmol)、(4-氟苯基)甲磺酰氯(36mg，0.17mmol)和吡啶(0.27mL，3.28mmol)制备，得到标题产物(38mg，56％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝639.1。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.06mmol)和TFA(0.5mL，6.53mmol)制备，得到粗标题化合物(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝539.0。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(32mg，0.06mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.075mL，0.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.46mmol)制备，得到标题产物(10mg，30％收率)。

实施例29：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物130)

步骤1：8-(溴甲基)-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶

将2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.00g，9.34mmol)悬浮于MeCN(30mL)中并向混合物中添加N-溴代丁二酰亚胺(4.99g，28.0mmol)，之后是过氧化苯甲酰(1131mg，4.67mmol)和AcOH(0.07mL，1.21mmol)。将混合物在82℃处搅拌。4h后，添加另外2当量的N-溴代丁二酰亚胺和0.2当量的过氧化苯甲酰。再过4h后，将混合物用二氧化硅浓缩并通过二氧化硅快速柱色谱(0％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(2.10g，77％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝291.7。

步骤2：2,6-二氯-8-(碘甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

将8-(溴甲基)-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶(2100mg，7.17mmol)溶于丙酮(50mL)中并向溶液中添加KI(5949mg，35.84mmol)。将反应物在室温处搅拌20min，然后过滤。将滤液浓缩，然后悬浮于CH2Cl2(100mL)。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速柱色谱(0％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(2100mg，86％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝337.7。

步骤3：(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇

将2,6-二氯-8-(碘甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(2100mg，6.18mmol)溶于乙醇(38mL)和水(10mL)中。添加甲酸钠(1260mg，18.53mmol)并在搅拌下加热回流2h。然后将反应物用甲苯稀释，并添加硅胶并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速柱色谱(0％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(1100mg，77％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝229.8。

步骤3：2,6-二氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

在室温处，向(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇(60mg，0.26mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(64μL，0.39mmol)于1,2-二氯甲烷(2.6mL)中的溶液中添加XtalFluor-M(158mg，0.65mmol)。将反应物在80℃处搅拌1h。然后向反应混合物中添加CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)并继续搅拌15min。分离各相并将水相用CH2Cl2(×3)萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速柱色谱(0％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(29mg，48％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),7.91(t,J＝1.4Hz,1H),6.04(dd,J＝46.4,1.4Hz,2H)。

步骤4：1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将2,6-二氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(35mg，0.15mmol)和N-Boc-反式-1,4-环己二胺(48mg，0.23mmol)以及NaHCO3(38mg，0.45mmol)添加到DMSO(1mL)中并在80℃处搅拌1h。将混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释并分离各相。将有机萃取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后添加硅胶并减压去除挥发物，并通过硅胶快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(28mg，45％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝410.2。

步骤5：1,4-反式-N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.07mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(1mL)以及H2O(0.25mL)。将混合物用N2脱气10min并且随后向该混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(24mg，0.10mmol)、乙酸钯(3mg，0.014mmol)、三邻甲苯基膦(8.3mg，0.028mmol)和碳酸钠(14mg，0.14mmol)。将反应物在100℃处在N2下用冷凝器搅拌过夜。18h后，将反应物用硅胶浓缩，添加甲苯并再次浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速柱色谱(30％-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(15mg，45％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝485.1。

步骤6：1,4-反式-N-[4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将1,4-反式-N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.06mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中并向溶液中添加吡啶(141mg，1.8mmol)，之后是(4-氟苯基)甲磺酰氯(16mg，0.08mmol)。将反应物在室温处搅拌过夜。向反应物中添加另外1当量的磺酰氯并在室温处再搅拌2h。然后向反应物中添加甲苯和MeOH。将粗产物真空浓缩并通过C18反相制备型HPLC(CSH柱，50％-70％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(12mg，31％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝657.3。

步骤7：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

将1,4-反式-N-[4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.02mmol)溶于TFA(1mL)中并将反应物在室温处搅拌10min。向混合物中添加甲苯(10mL)并且随后将溶液真空浓缩。向销售粗胺中添加甲醇(1mL)和NaOAc(15mg，0.19mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(75mg，0.93mmol)。将混合物在室温处搅拌5min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(19mg，0.09mmol)。将反应物在室温处搅拌10min，然后通过C18反相快速柱色谱(0％-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)直接纯化，得到标题化合物(7mg，64％收率)。

实施例30：N-1,4-反式-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物131)

步骤1：2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲醛

将(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇(200mg，0.87mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并向溶液中添加戴斯马丁高碘试剂(552mg，1.3mmol)。将反应物在室温处搅拌20min，然后通过二氧化硅快速柱色谱(0％-60％EtOAc/庚烷)直接纯化，得到标题化合物(175mg，88％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),9.56(s,1H),8.20(s,1H)。

步骤2：2,6-二氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

向2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲醛(175mg，0.77mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(312μL，1.92mmol)于1,2-二氯甲烷(5.8mL)中的溶液中添加XtalFluor-M(839mg，3.45mmol)。将反应物在80℃处搅拌20min，然后添加MeOH(0.5mL)。将粗产物用硅胶浓缩并通过硅胶快速色谱(0％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(162mg，84％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.06(s,1H),7.51(t,J＝53.8Hz,1H)。

步骤3：1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将2,6-二氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(162mg，0.65mmol)和N-Boc-反式-1,4-环己二胺(208mg，0.97mmol)以及碳酸氢钠(163mg，1.94mmol)在DMSO(5mL)中混合并在80℃处搅拌30min。然后将反应物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释，并添加饱和柠檬酸水溶液并分离各相。将有机萃取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硅胶浓缩，并通过硅胶快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(255mg，92％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝428.1。

步骤4：1,4-反式-N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.60mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)以及H2O(2.5mL)。将混合物用N2吹扫10min，然后依次添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(212mg，0.89mmol)、乙酸钯(27mg，0.12mmol)、三邻甲苯基膦(72mg，0.24mmol)和碳酸钠(126mg，1.19mmol)。将反应物在90℃处加热2h，然后用甲苯(20mL)稀释并将溶液用硅胶浓缩，并通过硅胶快速色谱(10％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(135mg，45％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝503.1。

步骤5：1,4-反式-N-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向1,4-反式-N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.27mmol)于吡啶(1mL)中的悬浮液中添加(4-氟苯基)甲磺酰氯(67mg，0.32mmol)。将反应物在室温处搅拌过夜，然后添加另一部分的(4-氟苯基)甲磺酰氯(56mg，0.27mmol)并在室温处继续搅拌。2h后，将混合物用甲苯和MeOH稀释并减压浓缩。将粗产物溶于DMSO中并通过制备型HPLC(CSH柱，50％-70％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(68mg，37％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.3。

步骤6：N-1,4-反式-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例29(化合物130)步骤7，使用1,4-反式-N-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)制备，得到标题化合物(52mg，61％收率)。

实施例31：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物132)

步骤1：2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺

向包含4-溴-2,3-二氟-苯胺(500mg，2.40mmol)、双(频哪醇合)二硼(733mg，2.89mmol)、乙酸钾(715mg，7.21mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(90mg，0.12mmol)的烧瓶中添加N2脱气的1,4-二噁烷(8mL)。将反应物在90℃处加热过夜，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-50％CH2Cl2/庚烷)纯化，得到标题化合物(270mg，44％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,1H),6.53–6.46(m,1H),4.01(s,2H),1.33(s,12H)。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例24(化合物125)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(260mg，1.02mmol)、碳酸钾(282mg，2.04mmol)和Pd(PPh3)4(88mg，0.08mmol)制备，得到标题化合物(119mg，48％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.0。

步骤3：((1,4-反式)-4-((6-(2,3-二氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例27(化合物128)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)、(4-氟苯基)甲磺酰氯(36mg，0.17mmol)和吡啶(0.25mL，3.10mmol)制备，得到标题产物(39mg，48％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝657.1。

步骤4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤2-3，使用((1,4-反式)-4-((6-(2,3-二氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.06mmol)制备，得到标题化合物(20mg，58％收率)。

实施例32：N-(5-(8-(二氟甲基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物133)

步骤1：N-1,4-反式-[4-[[6-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

在玻璃管中装入N-1,4-反式-[4-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(3.2mL)以及水(0.8mL)。然后向反应容器中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(109mg，0.47mmol)、碳酸钠(49mg，0.47mmol)、乙酸钯(10mg，0.05mmol)和三邻甲苯基膦(28mg，0.09mmol)。将容器用N2吹扫10min，然后在85℃处搅拌4h，然后用硅胶浓缩并通过二氧化硅快速色谱(0％-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(82mg，70％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝500.2。

步骤2：N-1,4-反式-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[6-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]-2-甲基-3-吡啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将N-1,4-反式-[4-[[6-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.20mmol)悬浮于吡啶(806mg，10.2mmol)中并向混合物中添加(4-氟苯基)甲磺酰氯(51mg，0.25mmol)。将反应物在室温处搅拌2h，然后添加另外部分的(4-氟苯基)甲磺酰氯(81mg，0.40mmol)。搅拌另外的3h后，添加二乙基胺(100μL)和DMSO(3mL)并浓缩以去除吡啶。将粗产物通过制备型HPLC(CSH柱，45％-65％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(24mg，17％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝672.3。

步骤3：N-(5-(8-(二氟甲基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例29(化合物130)步骤7，使用N-1,4-反式-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[6-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]-2-甲基-3-吡啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.04mmol)制备，得到标题化合物(16mg，75％收率)。

实施例33：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物134)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例25(化合物126)步骤1，使用N-[4-[(6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.89mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(311mg，1.33mmol)、碳酸钾(490mg，3.55mmol)、Pd(PPh3)4(102mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1.2mL)制备，得到标题产物(205mg，48％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝478.1。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、吡啶(2.0mL)、2-氯苯磺酰氯(66mg，0.21mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16mL，1.05mml)制备，得到标题产物(77mg，56％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝652.1。

步骤3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例11(化合物112)步骤4，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(116.mg，0.18mmol)、三氟乙酸(1.0mL)和CH2Cl2(4mL)制备，得到粗标题产物(119mg，100％收率)。

步骤4：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺

根据实施例11(化合物112)步骤5，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(119mg，0.18mmol)、37重量％甲醛水溶液(216mg，2.67mmol)、乙酸钠(85mg，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.71mmol)和甲醇(3mL)制备，得到标题产物(45mg，44％收率)。

实施例34：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物135)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)和2-氯苯磺酰氯(120mg，0.57mmol)于吡啶(1.0mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。然后将混合物浓缩至干并将粗物质通过硅胶快速色谱(0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(40mg，48％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝624.1。

步骤2：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺

将三氟乙酸(0.5mL，6.53mmol)添加到((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中并将混合物在室温处搅拌。2h后，将混合物浓缩至干，然后用NaHCO3的饱和水溶液稀释并用2-MeTHF萃取两次，然后用20％iPrOH/CHCl3萃取两次。将有机萃取物合并并减压浓缩，得到粗N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺。LCMS(ESI)[M+H]+＝524.0。

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(33mg，0.06mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.06mL，0.73mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)制备，得到标题产物(11mg，31％收率)。

实施例35：2-氯-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物136)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例25(化合物126)步骤1制备，使用(3S,5S)-3-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.88mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(310mg，1.33mmol)、碳酸钾(489mg，3.54mmol)、Pd(PPh3)4(102mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1.2mL)，得到标题产物(252mg，61％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝468.1。

步骤2：(3S,5S)-3-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用(3S,5S)-3-[[6-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.27mmol)、2-氯苯磺酰氯(254mg，1.2mmol)和吡啶(2mL)制备，得到标题产物(69mg，40％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝642.1。

步骤3：2-氯-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺

将(3S,5S)-3-[[6-[6-[(2-氯苯基)磺酰氨基]-2-甲基-3-吡啶基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(69mg，0.11mmol)溶于EtOAc(2mL)中并添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，并在室温处搅拌3h。减压去除挥发物并将粗残余物通过C18反相色谱(0％-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化。将适当的级分合并并浓缩以去除MeCN，然后将含水混合物用饱和NaHCO3溶液(～10mL)处理，直至pH～7-8。将有机物用EtOAc(2×40mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将该物质溶于MeCN和H2O中并冻干，得到标题产物(11mg，19％收率)。

实施例36：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物137)

步骤1：2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺

向烧瓶中装入Pd2(dba)3.CHCl3(45mg，0.04mmol)和三环己基膦(55mg，0.20mmol)。添加脱气的1,4-二噁烷(10mL)并将所得混合物在室温处搅拌25分钟，然后依次添加双(频哪醇合)二硼(700mg，2.76mmol)、乙酸钾(715mg，7.21mmol)和4-溴-2,5-二氟苯胺(500mg，2.40mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱(0％-100％CH2Cl2/庚烷)纯化，得到标题化合物(524mg，85％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝256.3。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例24(化合物125)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(257mg，1.01mmol)、碳酸钾(287mg，2.08mmol)和Pd(PPh3)4(89mg，0.08mmol)制备。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并将滤液减压蒸发。向残余物中添加CH2Cl2、Et2O和庚烷。将所得固体过滤，得到标题化合物(53mg，21％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝485.3。

步骤3：((1,4-反式)-4-((6-(2,5-二氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例34(化合物135)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)和(4-氟苯基)甲磺酰氯(46mg，0.22mmol)制备，得到标题产物(47mg，65％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝657.4。

步骤4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-(2,5-二氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.07mmol)和TFA(0.5mL，6.53mmol)制备。将溶剂减压蒸发并将粗残余物用NaHCO3的饱和水溶液稀释，用2-MeTHF萃取两次。将有机相合并，将玻璃器皿上的所有剩余固体溶解在MeOH中，并与之前的萃取物合并。减压去除溶剂，得到粗标题化合物(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝557.0。

步骤5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(39mg，0.07mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.06mL，0.73mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)制备，得到标题化合物(27mg，66％收率)。

实施例37：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物138)

步骤1：2,6-二氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

将(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇(150mg，0.65mmol)溶于CH2Cl2(6mL)中并向溶液中添加N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(209mg，0.98mmol)，之后是三甲基氧鎓四氟硼酸盐(96mg，0.65mmol)。将反应物在室温处搅拌3h，然后用CH2Cl2(40mL)稀释并用1M HCl(10mL)洗涤。将有机层用硅胶浓缩并通过硅胶快速色谱(0％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(100mg，63％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝243.9。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将2,6-二氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.41mmol)、N-Boc-反式-1,4-环己二胺(105mg，0.49mmol)和碳酸氢钠(138mg，1.64mmol)的DMSO溶液(3mL)在80℃处搅拌2h。将反应物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硅胶减压浓缩并通过硅胶二氧化硅快速色谱(10％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(140mg，81％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝422.2。

步骤3：N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入((1,4-反式)-4-((6-氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.33mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(6mL)以及H2O(1.5mL)。将混合物用N2吹扫10min。然后向烧瓶中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(118mg，0.50mol)、乙酸钯(15mg，0.07mmol)、三邻甲苯基膦(40mg，0.13mmol)、碳酸钠(70mg，0.66mmol)并将混合物在90℃处加热6h。然后添加甲苯(20mL)并将混合物用硅胶浓缩并通过硅胶快速色谱(10％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(115mg，70％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝497.1。

步骤4：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向烧瓶中装入((1,4-反式)-4-((6-氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)和吡啶(2mL)。添加(4-氟苯基)甲磺酰氯(252mg，1.21mmol)并在室温处搅拌30min。然后添加MeOH(1mL)和甲苯(10mL)并将混合物用硅胶浓缩并通过硅胶快速色谱(0％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(28mg，21％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝669.4。

步骤5：N-[(1,4-反式)-4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.04mmol)用TFA(1mL)处理并将反应物在室温处搅拌10min。添加甲苯(5mL)并减压浓缩。将粗产物溶于甲醇(2mL)中并向溶液中添加乙酸钠(34mg，0.42mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(34mg，0.42mmol)。将混合物在室温处搅拌10min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(44mg，0.21mmol)。将反应物在室温处搅拌10min，然后浓缩至一半体积并通过C18反相色谱(0％-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)直接纯化。将适当的级分合并并浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(20mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于MeCN和水的混合物中并冻干，得到标题化合物(17mg，68％收率)。

实施例38：N-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物139)

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2,6-二氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.40mmol)和(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(131mg，0.60mmol)以及碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)在DMSO(3mL)中混合并在80℃处搅拌30min。将混合物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释，并用饱和柠檬酸水溶液中和。分离各相并将有机萃取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硅胶浓缩，并通过二氧化硅快速色谱(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(120mg，69％收率)。LCMS(ESI){[M]-叔丁基+H}⁺＝376.1。

步骤2：(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向烧瓶中装入(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.28mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(6mL)以及H2O(1.5mL)。将混合物用N2吹扫10min。然后向该混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(99mg，0.42mmol)、乙酸钯(12mg，0.06mmol)、三邻甲苯基膦(34mg，0.11mmol)、碳酸钠(59mg，0.56mmol)并将混合物在90℃处搅拌6h。然后添加甲苯(20mL)并将混合物用硅胶浓缩并通过硅胶快速色谱(10％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(76mg，54％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝507.2。

步骤3：(3S,5S)-3-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.15mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中并向溶液中添加吡啶(0.5mL)，之后是(4-氟苯基)甲磺酰氯(313mg，1.5mmol)。将反应物在室温处搅拌1h。然后添加MeOH(1mL)和甲苯(5mL)并浓缩至干。将粗产物溶于DMSO中并通过制备型HPLC(CSH柱，50％-70％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(35mg，34％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝679.3。

步骤4：N-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐

将(3S,5S)-3-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺酰氨基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，0.05mmol)溶于1,4-二噁烷(1mL)中并向溶液中添加2M HCl的二噁烷溶液(1mL，0.5mmol)。将反应物在室温处搅拌30min，然后用甲基叔丁基醚(10mL)稀释并搅拌5min。将所得固体滤出，溶于水中并冻干，得到标题化合物(20mg，63％收率)。

实施例39：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物140)

步骤1：3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺

向烧瓶中装入Pd2(dba)3.CHCl3(45mg，0.04mmol)和三环己基膦(55mg，0.20mmol)。添加脱气的1,4-二噁烷(10mL)并将所得混合物在室温处搅拌25分钟，然后依次添加双(频哪醇合)二硼(700mg，2.76mmol)、乙酸钾(715mg，7.21mmol)和4-溴-3,5-二氟苯胺(500mg，2.40mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌过夜，然后在170℃处搅拌4h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-100％CH2Cl2/庚烷)纯化，得到标题化合物(252mg，41％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝256.2。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例36(化合物137)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(196mg，0.50mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(252mg，0.99mmol)、碳酸钾(282mg，2.04mmol)和Pd(PPh3)4(88mg，0.08mmol)制备，得到标题化合物(275mg，113％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝485.1。

步骤3：((1,4-反式)-4-((6-(2,6-二氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例34(化合物135)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)和(4-氟苯基)甲磺酰氯(130mg，0.62mmol)制备，得到标题产物(93mg，46％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝657.2。

步骤4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例36(化合物137)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-(2,6-二氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.14mmol)和TFA(0.5mL，6.53mmol)制备，得到标题产物(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝557.1。

步骤5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(78mg，0.14mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.12mL，1.43mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol)制备。将挥发物减压蒸发并将残余物通过C18反相快速色谱(0％-50％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化。将适当的级分合并并减压蒸发大部分MeCN和H2O。将剩余的溶液用NaHCO3的饱和水溶液稀释，用EtOAc萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将由此获得的物质溶于MeCN和水的混合物中并冻干，得到标题化合物(48mg，59％收率)。

实施例40：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物141)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例25(化合物126)步骤1，使用N-[4-[(6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.62mmol)、6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(231mg，0.92mmol)、碳酸钾(340mg，2.46mmol)、Pd(PPh3)4(71mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)制备，得到标题化合物(290mg，95％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝494.2。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.29mmol)、2-氯苯磺酰氯(186mg，0.88mmol)和吡啶(2mL)制备，得到标题产物(113mg，58％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝668.3。

步骤3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例11(化合物112)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.17mmol)、三氟乙酸(1.0mL)和CH2Cl2(4mL)制备，得到粗标题产物(116mg，100％收率)，将其直接用于下一步而不经进一步纯化。

步骤4：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺

根据实施例11(化合物112)步骤4，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(116mg，0.17mmol)、MeOH(3mL)、乙酸钠(83mg，1.0mmol)、37重量％甲醛水溶液(206mg，2.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(142mg，0.68mmol)制备，得到目标化合物(25mg，25％收率)

实施例41：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物142)

步骤1：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(6-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用N-[4-[[6-(6-氨基-2-甲氧基-3-吡啶基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.29mmol)和(4-氟苯基)甲磺酰氯(184mg，0.88mmol)以及吡啶(2mL)制备，得到标题化合物(48mg，24％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝666.2。

步骤2：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例11(化合物112)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(6-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.07mmol)、三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)制备，得到粗标题产物(49mg，100％收率)。

步骤3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例11(化合物112)步骤4，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(49mg，0.07mmol)、乙酸钠(35mg，0.43mmol)、37重量％甲醛水溶液(88mg，1.08mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.29mmol)制备，得到标题化合物(17mg，40％收率)。

实施例42：2-氯-N-[(1,4-反式)-4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺酰胺(化合物143)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氯苯基)磺酰氨基]-3-氟-苯基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中并向溶液中添加吡啶(0.5mL，1.23mmol)，之后是2-氯苯磺酰氯(41mg，0.20mmol)。将反应物在室温处搅拌过夜然后添加另外部分的2-氯苯磺酰氯(53mg，0.26mmol)。再过24h后，将MeOH(1mL)和DMSO(1mL)以及甲苯(5mL)添加到混合物中并减压浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(CSH柱，55％-75％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(42mg，47％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝677.3。

步骤2：2-氯-N-[(1,4-反式)-4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺酰胺

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氯苯基)磺酰氨基]-3-氟-苯基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.06mmol)溶于TFA(1mL)中并将反应物在室温处搅拌10min。添加MeOH(1mL)和甲苯(5mL)并浓缩至干。将粗去保护物质溶于MeOH(2mL)中并且随后向该溶液中添加乙酸钠(52mg，0.64mmol)，并添加37重量％甲醛水溶液(51mg，0.6mmol)并搅拌10min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)并再搅拌10min。将反应物浓缩至一半体积并通过C18反相色谱(0％-100％1:1MeCN:MeOH/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)直接纯化，得到标题化合物(32mg，83％收率)。

实施例43：N-[(1,4-反式)-4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺(化合物144)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

根据实施例42(化合物143)步骤1，使用N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.13mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(87mg，0.46mmol)制备，得到标题化合物(38mg，44％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝663.3。

步骤2：N-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺

根据实施例42(化合物143)步骤2，使用N-[(1,4-反式)-4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰氨基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.06mmol)制备，得到标题化合物(33mg，95％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.33(s,1H),7.90(d,J＝11.3Hz,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(t,J＝56Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),4.11-3.66(m,1H),3.09-3.05(m,2H),2.77-2.53(m,4H),2.44(s,6H),2.11-1.88(m,5H),1.52-1.30(m,5H)。

实施例44：2-氯-N-[5-[8-(二氟甲基)-2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]苯磺酰胺(化合物145)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[6-[(2-氯苯基)磺酰氨基]-2-甲基-3-吡啶基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

根据实施例42(化合物143)步骤1，使用N-[(1,4-反式)-4-[[6-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.05mmol)和2-氯苯磺酰氯(51mg，0.25mmol)制备，得到标题化合物(21mg，62％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝674.3。

步骤2：2-氯-N-[5-[8-(二氟甲基)-2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]苯磺酰胺

根据实施例42(化合物143)步骤2，使用N-[(1,4-反式)-4-[[6-[6-[(2-氯苯基)磺酰氨基]-2-甲基-3-吡啶基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)制备，得到标题化合物(17mg，95％收率)。

实施例45：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺酰胺(化合物146)

步骤1：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(6-(2-氟苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用N-[4-[[6-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)、吡啶(2.0mL)和2-氟苯磺酰氯(98mg，0.5mmol)制备，得到标题产物(82mg，77％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝636.4。

步骤2：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氟苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.13mmol)、三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)制备，得到粗标题产物(84mg，100％收率)。

步骤3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(84mg，0.13mmol)、37重量％甲醛水溶液(156mg，1.93mmol)、乙酸钠(64mg，0.77mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.52mmol)和甲醇(3mL)制备，得到标题产物(45mg，44％收率)。

实施例46：2-(二氟甲基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物147)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)、吡啶(2.0mL)和2-(二氟甲基)苯磺酰氯(100mg，0.44mmol)制备，得到标题产物(39mg，40％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝668.3。

步骤2：2-(二氟甲基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤4和5，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.06mmol)制备，得到标题产物(9mg，25％收率)。

实施例47：2-(二氟甲氧基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物148)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲氧基)苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)、吡啶(2.0mL)和2-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(107mg，0.44mmol)制备，得到标题产物(59mg，59％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝684.4。

步骤2：2-(二氟甲氧基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤4和5，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲氧基)苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(59mg，0.09mmol)制备，得到标题产物(11mg，21％收率)。

实施例48：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物149)

步骤1：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺

根据实施例36(化合物137)步骤1，使用Pd2(dba)3.CHCl3(50mg，0.05mmol)、三环己基膦(60mg，0.21mmol)、双(频哪醇合)二硼(781mg，3.08mmol)、乙酸钾(795mg，8.02mmol)和5-溴-4-甲基-吡啶-2-胺(500mg，2.67mmol)制备，得到标题化合物(158mg，25％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.30(s,1H),5.09(br s,2H),2.40(s,3H),1.31(s,12H)。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例36(化合物137)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.45mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(158mg，0.67mmol)、K2CO3(248mg，1.79mmol)和Pd(PPh3)4(78mg，0.07mmol)制备。将反应混合物用EtOAc稀释并在硅藻土垫上过滤。将挥发物减压蒸发并将粗物质通过硅胶快速色谱(10％-20％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(280mg，134％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝464.1。

步骤3：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例34(化合物135)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)和2-氯苯磺酰氯(145mg，0.69mmol)制备，得到标题化合物(38mg，35％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝638.1。

步骤4：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.06mmol)和TFA(0.5mL，6.53mmol)制备。将挥发物减压蒸发并将残余物用NaHCO3的饱和水溶液稀释，并用2-MeTHF萃取两次并用20％iPrOH/CHCl3的混合物萃取三次。将有机相合并，将玻璃器皿上的所有剩余固体溶解在MeOH中，并与之前的萃取物合并。减压去除溶剂，得到粗标题化合物，其不经任何进一步纯化而使用(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝538.1。

步骤5：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(32mg，0.06mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.05mL，0.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)制备，得到标题产物(24mg，71％收率)。

实施例49：2-氰基-N-[(1,4-反式)-4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺酰胺(化合物150)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氰基苯基)磺酰氨基]-3-氟-苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)悬浮于吡啶(1mL)中并向溶液中添加2-氰基苯磺酰氯(31mg，0.15mmol)。将反应物在室温处搅拌1h，然后添加另外部分的2-氰基苯磺酰氯(31mg，0.15mmol)并再搅拌1h。然后添加MeOH(5mL)和甲苯(10mL)并将混合物减压浓缩并通过硅胶快速色谱(20％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(35mg，43％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝632.3。

步骤2：2-氰基-N-[(1,4-反式)-4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺酰胺

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氰基苯基)磺酰氨基]-3-氟-苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)溶于TFA(1mL)中并在室温处搅拌10min。向反应物中添加甲苯(5mL)和MeOH(1mL)并浓缩至干。将粗产物溶于MeOH(2mL)中并向溶液中添加NaOAc(45mg，0.55mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(45mg，0.55mmol)。将反应物在室温处搅拌10min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.22mmol)。继续搅拌10min，然后浓缩至一半体积并通过C18反相色谱(0％-100％1:1MeCN:MeOH/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)直接纯化，得到标题化合物(21mg，67％收率)。

实施例50：6-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(化合物151)

步骤1：2-(2-溴-5-氯苯基)乙醇

在0℃处，向2-(2-溴-5-氯苯基)乙酸(10.0g，40.1mmol)的THF溶液(100mL)中缓慢添加1M硼烷-THF络合物的THF溶液(60.1mL，60.1mmol)并将混合物缓慢升温至室温并在室温处搅拌1h、将反应物用水缓慢淬灭，用EtOAc萃取，用2N HCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(9.45g，100％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H)。

步骤2：1-溴-2-(2-溴乙基)-4-氯苯

在氮气下向2-(2-溴-5-氯-苯基)乙醇(6.55g，27.8mmol)的CH2Cl2溶液(139mL)中添加三苯基膦(8.75g，33.4mmol)，之后是四溴化碳(3.20mL，33.4mmol)。将混合物在室温处搅拌22h，然后添加硅胶并蒸发挥发物并通过硅胶二氧化硅快速色谱(0％-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(4.38g，53％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.57(t,J＝7.4Hz,2H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H)。

步骤3：2-(2-溴-5-氯苯基)乙磺酸

向密封管中装入1-溴-2-(2-溴乙基)-4-氯-苯(2.98g，9.99mmol)、水(15mL)、亚硫酸钠(1.30g，10.3mmol)和碘化钠(0.19g，1.27mmol)并将混合物在130℃处加热42h。将混合物冷却至室温并将固体滤出并用水冲洗，得到标题化合物(3.01g，100％收率)。LCMS(ESI)[M-H]^-＝296.9、298.9、300.9。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),2.97(dd,J＝9.9,6.6Hz,2H),2.67(dd,J＝9.7,6.8Hz,2H)。

步骤4：2-(2-溴-5-氯苯基)乙磺酰氯

向2-(2-溴-5-氯-苯基)乙磺酸(0.36g，1.2mmol)的甲苯溶液(8.0mL)中滴加亚硫酰氯(5.3mL，72mmol)，之后是DMF(80μL，0.96mmol)，然后将混合物在100℃处搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤以去除有机固体。将粗产物浓缩，得到标题化合物(0.356g，93％收率)，为澄清油状物。

步骤5：2-(2-溴-5-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)乙磺酰胺

将粗2-(2-溴-5-氯-苯基)乙磺酰氯(300mg，0.94mmol)悬浮于CH2Cl2(9.4mL)中并向该悬浮液中依次添加2,4-二甲氧基苄基胺(283μL，1.89mmol)和吡啶(379μL、4.72mmol)并将反应物在室温处搅拌22h。添加KHSO4水溶液并分离各相。将有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(0％-30％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题产物(0.32g，76％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),6.51–6.41(m,2H),4.93(t,J＝6.3Hz,1H),4.26(d,J＝6.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.12–3.06(m,2H),3.01–2.94(m,2H)。

步骤6：6-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物

将2-(2-溴-5-氯-苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]乙磺酰胺(205mg，0.46mmol)于DMSO(4.8mL)中的溶液用乙酸钾(227mg，2.28mmol)和碘化铜(I)(175mg，0.91mmol)处理并在95℃处搅拌30h。冷却至室温后，，将反应混合物倾注到EtOAc中，用饱和NH4Cl、水、Na2S2O3水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过二氧化硅快速色谱(60％-80％CH2Cl2/庚烷)纯化，得到标题产物(134mg，79％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.48–6.40(m,2H),4.92(s,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.43(t,J＝6.9Hz,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H)。

步骤7：1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物

向小瓶中装入6-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(61mg，0.17mmol)和1,4-二噁烷(1.7mL)。将溶液用氮气脱气5min，然后添加双(频哪醇合)二硼(62.7mg，0.25mmol)、乙酸钾(49mg，0.50mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)(16mg，0.03mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.6mg，0.01mmol)并用氮气再鼓泡2min。将小瓶密封并将反应混合物在130℃处搅拌18h。冷却至室温后，添加CH2Cl2和硅胶并减压去除挥发物并通过二氧化硅快速色谱(10％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题产物(51mg，67％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.58–7.51(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.49–6.39(m,2H),4.98(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(t,J＝7.0Hz,2H),1.31(s,12H)。

步骤8：((1,4-反式)-4-((6-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二氧代-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-6-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下向微波小瓶中添加N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)、1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(35mg，0.08mmol)和K2CO3(28mg，0.20mmol)。然后向小瓶中添加N2脱气的1,4-二噁烷(0.68mL)和N2脱气的水(0.17mL)。将混合物用N2脱气2min，然后添加Pd(PPh3)4(8.9mg，0.01mmol)。将反应物在150℃处在微波反应器中搅拌20min。将反应物用EtOAc稀释，添加硅胶并减压浓缩并通过二氧化硅快速色谱(0％-100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题产物(32mg，91％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝689.4。

步骤9：6-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物2,2,2-三氟乙酸酯

向((1,4-反式)-4-((6-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二氧代-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-6-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.05mmol)的CH2Cl2溶液(0.23mL)中添加三氟乙酸(72μL，0.93mmol)并将反应物在室温处搅拌15min。然后添加甲苯并将混合物浓缩至干(重复×3)，得到粗标题化合物(26mg，100％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝439.3。

步骤10：6-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物

向6-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物2,2,2-三氟乙酸酯(26mg，0.05mmol)的甲醇溶液(1.0mL)中添加37重量％甲醛水溶液(52μL，0.70mmol)并将反应物在室温处搅拌18h。将混合物浓缩至干并将粗物质通过C18反相色谱(10％-80％1:1MeCN:MeOH/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到标题产物(7mg，32％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝467.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.77–7.63(m,1H),7.47(s,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.14–4.09(m,1H),2.54(s,6H),2.19(s,7H),1.87(d,J＝13.3Hz,2H),1.27(dd,J＝26.4,13.9Hz,10H),0.85(dd,J＝9.9,4.9Hz,3H)。

实施例51：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺酰)苯基)甲磺酰胺(化合物152)

步骤1：(4-(甲基磺酰基)苯基)甲磺酸钠

向包含1-(溴甲基)-4-甲磺酰-苯(0.75g，3.01mmol)的水溶液(6.0mL)的密封管中添加亚硫酸钠(0.46g，3.61mmol)和碘化钠(39.0mg，0.26mmol)。将混合物在130℃处搅拌28h，然后冷却至室温，并将固体过滤并用水冲洗。将滤液浓缩，得到粗标题化合物(0.82g，100％收率)，将其直接用于下一步。LCMS(ESI)[M-H]^-249.0。

步骤2：(4-(甲磺酰)苯基)甲磺酰氯

在0℃处，向(4-甲磺酰苯基)甲磺酸钠(0.82g，3.03mmol)于1,2-二氯甲烷(15.2mL)中的溶液中非常缓慢地添加草酰氯(4.0mL，47mmol)，之后是DMF(76μL，0.91mmol)并将混合物在室温处搅拌18h。将反应混合物过滤以去除有机物质，用CH2Cl2冲洗，并将滤液浓缩，得到粗标题化合物(0.81g，100％收率)，将其直接用于下一步。

步骤3：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(3-氟-4-((4-(甲磺酰)苯基)甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.11mmol)的吡啶溶液(0.27mL)中添加(4-甲磺酰苯基)甲磺酰氯(86mg，0.32mmol)并将反应物在室温处搅拌90min。添加MeOH并将混合物浓缩至干。将粗产物再次溶于CH2Cl2中，并添加硅胶并减压去除挥发物，并通过二氧化硅快速色谱(0％-100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题产物(60mg，79％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝713.4。

步骤4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺酰)苯基)甲磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例13(化合物114)步骤10，使用((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(3-氟-4-((4-(甲磺酰)苯基)甲基磺酰氨基))苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.08mmol)、三氟乙酸(0.15mL，1.95mmol)和CH2Cl2(0.8mL)制备，得到粗标题产物(61mg，100％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝613.2。

步骤5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺酰)苯基)甲磺酰胺

根据实施例13(化合物114)步骤11，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺酰)苯基)甲磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(61mg，0.08mmol)、乙酸钠(42mg，0.50mmol)、37重量％甲醛水溶液(94μL，1.26mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.34mmol)和甲醇(1mL)制备。将粗产物通过制备型HPLC(CSH柱，20％-40％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到标题化合物(34mg，63％收率)。

实施例52：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(化合物153)

步骤1：2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺

根据实施例36(化合物137)步骤1，使用Pd2(dba)3.CHCl3(41mg，0.04mmol)、三环己基膦(50mg，0.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(646mg，2.54mmol)、乙酸钾(657mg，6.63mmol)和4-溴-2,3,6-三氟-苯胺(500mg，2.21mmol)制备，得到标题化合物(260mg，43％收率)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(ddd,J＝10.5,4.3,2.2Hz,1H),4.03(br s,2H),1.33(s,12H)。

步骤2：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例36(化合物137)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.64mmol)、2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(260mg，0.95mmol)、K2CO3(352mg，2.55mmol)和Pd(PPh3)4(110mg，0.10mmol)制备。将反应混合物用EtOAc稀释并在硅藻土垫上过滤。将挥发物减压蒸发并将残余物在CH2Cl2中研磨并过滤沉淀。用MeOH对滤液进行第二次研磨。过滤第二沉淀，并将其与第一批固体合并，得到标题化合物(250mg，78％收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝503.3。

步骤3：((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2,3,5-三氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)和(4-氟苯基)甲磺酰氯(125mg，0.60mmol)于吡啶(1.0mL)中的混合物在室温处搅拌过夜，得到期望的磺酰胺以及不期望的双磺酰胺的混合物。将吡啶减压蒸发并将残余物溶于THF(2mL)中并用1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.15mL，0.15mmol)处理并在室温处搅拌直至大部分双磺酰胺转化为期望的单磺酰胺。将THF减压蒸发并将化合物通过硅胶快速色谱(0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(56mg，56％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.4。

步骤4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2,3,5-三氟-4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.08mmol)和TFA(0.5mL，6.53mmol)制备，得到标题产物(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]+＝575.1。

步骤6：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(46mg，0.08mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.07mL，0.87mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.42mmol)制备。将挥发物减压蒸发并将残余物用H2O稀释，用2-MeTHF萃取五次，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过C18反相色谱(25％-45％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化。将适当的级分合并并冻干，得到标题化合物(13mg，27％收率)。

实施例53：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]吡啶-3-磺酰胺(化合物154)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-(3-吡啶基磺酰氨基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)悬浮于吡啶(1mL)中并向溶液中添加吡啶-3-磺酰氯(38mg，0.20mmol)。将反应物在室温处搅拌30min。将反应物用甲苯浓缩并通过二氧化硅快速色谱(0％-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(46mg，44％的收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝608.3。

步骤2：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]吡啶-3-磺酰胺

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-(3-吡啶基磺酰氨基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)溶于TFA(1mL)中并在室温处搅拌10min。向反应物中添加甲苯(5mL)和MeOH(1mL)并浓缩至干。将粗产物溶于MeOH(2mL)中并向溶液中添加NaOAc(62mg，0.76mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(61mg，0.76mmol)。将反应物在室温处搅拌20min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(63mg，0.30mmol)。继续搅拌30min，然后将混合物浓缩至一半体积并通过C18反相色谱(0％-100％1:1MeCN:MeOH/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)直接纯化，得到标题化合物(28mg，69％收率)。

实施例54：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺酰胺(化合物155)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例52(化合物153)步骤1，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)和2-氯苯磺酰氯(88mg，0.42mmol)制备，得到期望的单磺酰胺和不期望的双磺酰胺的混合物。将残余物溶于THF(2mL)中并用1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.30mL，0.30mmol)处理，在室温处将这种双磺酰胺转化为期望的单磺酰胺。将THF减压蒸发并将化合物通过硅胶快速色谱(0％-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(80mg，85％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝677.2。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氯苯磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤2，使用((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)和TFA(0.5mL，6.53mmol)制备，得到标题产物(假定定量收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.0。

步骤3：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺酰胺

根据实施例27(化合物128)步骤3，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氯苯磺酰胺(68mg，0.12mmol)、37重量％甲醛水溶液(0.10mL，1.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.59mmol)制备。将挥发物减压蒸发并将残余物通过C18反相色谱(20％-40％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到标题化合物(47mg，66％收率)。

实施例55：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(化合物156)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰氨基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)悬浮于吡啶(1mL)和CH2Cl2(2mL)的混合物中。向该悬浮液中添加4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(84mg，0.34mmol)。将反应物在室温处搅拌2h，然后添加另外部分的4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(84mg，0.34mmol)并搅拌过夜。向反应物中添加甲苯(5mL)和MeOH(5mL)并将混合物浓缩至干。将残余物溶于DMSO中并通过制备型HPLC(CSH柱，50％-70％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题化合物(29mg，25％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝676.4。

步骤2：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰氨基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.04mmol)溶于TFA(1mL)中并将反应物在室温处搅拌10min。向反应物中添加甲苯(5mL)和MeOH(1mL)并浓缩至干。将粗产物溶于MeOH(2mL)中并向溶液中添加NaOAc(35mg，0.43mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(35mg，0.43mmol)。将反应物在室温处搅拌20min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。继续搅拌30min，然后浓缩至一半体积并通过C18反相色谱(0％-100％1:1MeCN:MeOH/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到标题化合物(22mg，85％收率)。

实施例56：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(化合物157)

步骤1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰氨基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)的CH2Cl2溶液(1mL)中添加2-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(102mg，0.42mmol)并将反应物在室温处搅拌16h。添加MeOH和硅胶并减压去除挥发物，并通过硅胶快速色谱(0％-70％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(100mg，92％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝676.4。

步骤2：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺

将N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰氨基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(121mg，0.18mmol)溶于TFA(1mL)中并将反应物在室温处搅拌10min。向反应物中添加甲苯(5mL)和MeOH(1mL)并浓缩至干。将粗产物溶于MeOH(2mL)中并向溶液中添加NaOAc(35mg，0.43mmol)，之后是37重量％甲醛水溶液(105mg，0.13mmol)。将反应物在室温处搅拌20min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。继续搅拌30min，然后浓缩至一半体积并通过C18反相色谱(0％-100％1:1MeCN:MeOH/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化，得到标题化合物(44mg，40％收率)。

实施例57：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺酰胺(化合物158)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(吡啶-2-磺酰氨基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向N-[4-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)于吡啶(1mL)中的悬浮液中添加吡啶-2-磺酰氯(40mg，0.23mmol)。将反应物在室温处搅拌30min。向反应物中添加甲苯(5mL)和MeOH(5mL)并浓缩至干。将残余物溶于THF(2mL)中并用1M四丁基甲酸铵的THF溶液(1mL，1mmol)处理并搅拌30min，直至双磺酰化产物完全转化为单磺酰化产物。将反应物用甲苯稀释并浓缩至干，然后通过硅胶快速色谱(20％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(51mg，55.9％收率)。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实施例12(化合物113)步骤4，使用N-[4-[[6-[3-氟-4-(2-吡啶基磺酰氨基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.08mmol)和三氟乙酸(0.1mL，0.08mmol)制备，得到粗标题产物(50mg，100％收率)。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤5，使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(50mg，0.08mmol)、乙酸钠(69mg，0.84mmol)、37重量％甲醛水溶液(68mg，0.84mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.34mmol)和甲醇(2mL)制备。将获得的粗物质通过C18反相色谱(0％-100％1:1MeCN:MeOH/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化，得到标题产物(38mg，78％收率)。

实施例58：2-氰基-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物159)

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氰基苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例9(化合物110)步骤3，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(276mg，0.60mmol)、吡啶(3.0mL)和2-氰基苯磺酰氯(360mg，1.79mmol)制备，得到标题产物(194mg，51％收率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝629.4。

步骤2：2-氰基-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺

根据实施例12(化合物113)步骤4和5，使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氰基苯基磺酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(194mg，0.31mmol)制备，得到标题产物(13mg，8％收率)。

表3示出了化合物100-159的¹H NMR数据和合成方法信息。

表3：

实施例59.IRE1αTR-FRET竞争结合测定。

为了确定化合物与IRE1α激酶结构域的亲和力，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)竞争测定。

在Sf9昆虫细胞中表达含有激酶和核糖核酸酶结构域(KR、AA G547-L977、D688N)的带有His标签的IRE1α激酶死亡构建体。将纯化的蛋白质(终浓度0.25nM)与抗His铕标记抗体(Life Technologies PV5596，终浓度2nM)在TR-FRET测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，10mM MgCl2、0.083mM Brij 35、1mM DTT和0.1％牛γ球蛋白)中在4℃处预温育一小时，然后添加到测试化合物中。添加基于ATP竞争性抑制剂的Alexa fluor 647标记探针至终浓度为2nM。在384孔白色ProxiPlates(Perkin Elmer 6008289)中以20μL的终体积在室温处进行反应一小时。在配备有TRF激光选项和LANCE/Delfia双重/偏置D400/D630反射镜的Envision仪器(PerkinElmer)中检测探针与IRE1α蛋白质的结合(实施例347nm，第一Em 665nm，第二Em 615nm)。

实施例60.IRE1α核糖核酸酶活性测定。

通过使用mini-XBP-1茎环RNA作为IRE1α核糖核酸酶活性的底物来评估IRE1α核糖核酸酶活性的抑制剂。通过IRE1α裂解5'-羧基荧光素(FAM)-和3'-黑洞猝灭剂(BHQ)-标记的XBP1单茎环微型底物(5'FAM-CAUGUCCGCAGCGCAUG-3'BHQ)。当寡核苷酸完整时，荧光信号被BHQ淬灭。裂解后，荧光不再被淬灭并且可被定量。

在Sf9昆虫细胞中表达对应于接头、激酶和核糖核酸酶结构域(LKR，AA Q470-L977)的IRE1α构建体。所有试剂制备和程序均在无核糖核酸酶条件下进行。在384孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer 6008289)中，将测试化合物和纯化的酶在核糖核酸酶测定缓冲液(20mM HEPES，pH7.5，50mM KAc，1mM MgAc、1mM DTT和0.05％Triton X-100)中混合。在添加RNA底物(最终测定体积20μL)后，将板放入Flexstation 3仪器(Molecular Devices)中，以2分钟的间隔进行动态荧光读数(实施例485，Em 535)。使用前50分钟的反应速度用于计算核糖核酸酶活性和测试化合物的抑制作用。

实施例61：IRE1α核糖核酸酶荧光素酶报告基因测定

将从旧金山加利福尼亚大学(UCSF，沃尔特实验室)获得的表达pBABE.puro_HA-2xXBP1delta DBD萤火虫荧光素酶报告基因的HEK293细胞在含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、100单位/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素加2μg/mL嘌呤霉素的DMEM高葡萄糖培养基中培养以保持选择性压力。在刺激IRE1和激活内源性核糖核酸酶活性后，从XBP1中去除26nt内含子，从而导致允许荧光素酶转录的移码。

将细胞在没有嘌呤霉素的情况下以10,000个/孔接种在384孔透明底部白色组织培养板(Corning 3707)中，每孔25μL体积。第二天早上，添加测试化合物并在37℃处温育一小时，然后用终浓度为50μM的毒胡萝卜素再刺激细胞5小时。平衡至室温后，添加25μL的One-Glo荧光素酶检测试剂(Promega目录#E6120)，将板密封并摇动5分钟以裂解细胞，然后使用Envision仪器(PerkinElmer)通过发光检测对荧光素酶进行定量。

XBP1报告基因细胞系的参考文献：Mendez AS,Alfaro J,Morales-Soto MA,Dar AC,McCullagh E,Gotthardt K,Li H,Acosta-Alvear D,Sidrauski C,Korennykh AV,Bernales S,Shokat KM,Walter P.2015.Endoplasmic reticulum stress-independent activation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP-mimic.eLife 2015；4:e05434

本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。

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受益于前述描述和相关附图中给出的教导，本发明所属领域的技术人员将会想到本文阐述的本发明的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但它们仅用于一般性和描述性意义，而非出于限制的目的。