普瑞巴林制剂及其用途的制作方法

本发明涉及口服可递送的液体药物组合物形式的药物组合物，其包含作为活性成分的普瑞巴林，并涉及其在治疗和预防伴侣动物(例如猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧中的用途。

发明背景

宠物主人发现带他们的猫去看兽医对动物和他们本人都有很大的压力，57％的宠物主人报告猫不愿意去看兽医。此外，发现猫对兽医访视是有压力的。根据对猫主人的调查研究结果，大多数猫在诊所就诊的所有阶段：进入诊所前、在候诊室、进入检查室、在检查桌上以及回家后都表现出福利受损。痛苦会随着经验的增加而加剧，并对旅行和在其他情况下的处理有负面影响。约束、痛苦和焦虑会导致对兽医和主人的攻击。由于许多猫强烈抵制被放进载体及被送往兽医诊所，并且在兽医访视期间表现出压力体征，猫主人推迟了将它们带到兽医处就诊。根据兽医护理使用研究，40％的猫在过去一年内没有看过兽医，而狗只有15％。猫作为一类，其医疗需求得不到满足，这在很大程度上是因为主人不愿意让猫承受兽医访视带来的痛苦，而且猫的病情可能比其他情况下更严重。恐惧导致猫得不到充分的兽医专业服务。已使用抗焦虑或镇静药物，试图减轻猫患者的运输和兽医访视压力，这些药物包括苯二氮卓类药物(如阿普唑仑、咪达唑仑、劳拉西泮)、加巴喷丁、5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(如曲唑酮)和可乐定。通常建议的药物治疗包括长时间(数周)发病或引起镇静和/或共济失调的不良作用。目前，美国或欧洲尚无注册兽药用于治疗猫的运输和兽医访视焦虑症。

普瑞巴林，特定电压门控钙通道抑制剂，被注册用于治疗人类癫痫、神经病理性疼痛和广泛性焦虑症。有报道使用普瑞巴林治疗猫的疼痛(Lamont，L.，Vet Clin Small Anim 38(2008)1187-1203)。普瑞巴林可以片剂、胶囊和口服溶液的形式供人类使用。市售的人用普瑞巴林口服溶液浓度为20mg/ml，这将需要给猫口服施用不切实际的大量溶液。

WO 2002/094220描述了pH值为5.5-7.0、含有至少一种多元醇的普瑞巴林的稳定液体组合物。本专利申请的作者发现，在该pH范围内，基本上可以避免普瑞巴林的降解(内酰胺的形成)。使用多元醇作为防腐剂，因为发现普通防腐剂由于其在此pH范围在所需的冷藏温度(2℃-8℃)下的低水溶解度是不适用的。

WO 2005/063229描述了包含防腐剂和掩味剂的稳定的普瑞巴林液体组合物。该组合物的pH值同样是在5.5-7.0范围内，以使内酰胺的形成降至最低。发现许多常见的防腐剂和掩味剂不适合使用，因为它们在该pH范围在冷藏温度下水溶解度不足。发现尼泊金甲酯或尼泊金乙酯作为防腐剂和糖精钠作为掩味剂是合适的。在制剂实施例中描述了15mg/ml的普瑞巴林浓度。

需要一种有效的药物来治疗猫的运输和兽医访视焦虑症，所述药物起效快、服用方便，以便可以由宠物主人给予，并且不会产生明显的共济失调或过度镇静。

发明概述

已发现，普瑞巴林，特别是以口服液体药物组合物的形式，是治疗伴侣动物(如猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧的有效药物。适于治疗运输和兽医访视焦虑和恐惧(例如猫)的口服液体药物组合物包含浓度至少为35mg/ml、优选至少为40mg/ml、更优选至少为45mg/ml的普瑞巴林。虽然文献建议pH值范围为5.5-7.0以确保普瑞巴林的稳定性，但发现该pH值范围内普瑞巴林的水溶解度不足以满足猫口服给药所需的更高浓度液体组合物。然而，发现本组合物在约3.0-约4.5的pH范围内惊人地稳定，并且能够溶解相当多的普瑞巴林。因此，本发明的组合物特别适于猫的口服递送。所述组合物在缓解猫的运输和兽医访视焦虑和恐惧方面快速起效。它不会产生明显的共济失调或过度镇静。所述组合物对猫是适口的，并且可以很容易地由宠物主人施用。

根据本发明的一个实施方案，本发明提供适于口服的液体药物组合物，其包含：

a)作为活性成分的普瑞巴林，其浓度至少为35mg/ml，优选至少为40mg/ml，更优选至少为45mg/ml；

b)调味剂；

c)防腐剂；和

d)水；

其中所述组合物的pH值为约3.0-约4.4，优选约3.1-约4.3，更优选约3.2-约4.2，更优选约3.5-约4.0。

根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了治疗或预防伴侣动物，特别是猫的运输和兽医访视焦虑和恐惧的方法，包括向需要的受试者施用有效量的包含普瑞巴林作为活性成分的组合物。

根据本发明的另一实施方案，本发明提供包含普瑞巴林作为活性成分的组合物在生产用于治疗或预防伴侣动物(特别是猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧的药物中的用途。

根据本发明的另一个实施方案，本发明提供包含普瑞巴林作为活性成分的组合物，其用于治疗或预防伴侣动物(特别是猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧。

根据本发明的一个实施方案，本发明提供了包含以下的药盒，a)适于口服施用的包含普瑞巴林作为活性成分的液体药物组合物，b)用于容纳所述组合物的包装，以及c)用于向伴侣动物(特别是猫)施用所述组合物的说明书，其用于治疗或预防运输和兽医访视时的焦虑和恐惧。

附图简述

图1显示了普瑞巴林原样、以及在5℃下加入2.0mg/ml苯甲酸钠及不同pH值下的水溶解度。

发明详述

本文使用的术语“运输焦虑和恐惧”是指伴侣动物、特别是猫的行为综合征，其特征是当动物被转移到运输车辆上或在运输车辆(例如汽车、公共汽车、火车或飞机)中旅行时痛苦、恐惧、惊恐或攻击的体征。例如，这些体征包括发声、不安、破坏性行为、躲藏、僵直、蜷缩、喘息和爪出汗。

本文使用的术语“兽医访视焦虑和恐惧”是指伴侣动物，特别是猫的行为综合征，其特征是当动物看兽医或接受兽医检查或治疗时痛苦、恐惧、惊恐或攻击的体征。例如，这些症状包括发声、不安、挣扎、逃跑、僵直、蜷缩和喘息。

本文使用的术语“伴侣动物”是指适合人类作为宠物饲养的动物，包括狗和猫。

本文使用的术语“普瑞巴林”指游离形式的普瑞巴林(两性离子)及其药学上可接受的盐、复合物、溶剂化物、水合物和对映体。

本文使用的术语“防腐剂℃是指在其加入的溶液中抑制微生物和/或真菌生长的化合物。

本文使用的术语“缓冲剂”或“缓冲剂”是指化合物或化合物组合溶解在水中时，与不加入缓冲剂的水相比，在加入等量相同的酸、碱时能抵抗pH值的变化。

如本文所使用的术语“液体药物组合物”是指包含液体载体(例如水)的药物组合物，其中活性成分(例如普瑞巴林)至少部分地、优选地完全溶解。因此，在优选的实施方案中，“液体药物组合物”是水性溶液。

本发明提供了适于口服施用的液体药物组合物，其包含：

a)作为活性成分的普瑞巴林，浓度至少为35mg/ml，优选至少40mg/ml，更优选至少45mg/ml；

b)调味剂；

c)防腐剂；和

d)水；

其中所述组合物的pH值为约3.0-约4.4，优选约3.1-约4.3，更优选约3.2-约4.2，更优选约3.5-约4.0。

根据本发明的一个实施方案，上述组合物是适于给伴侣动物(特别是猫)口服施用的兽用液体药物组合物。所述组合物特别适于猫自愿原样摄入或与食物混合摄入。所述组合物对于治疗或预防伴侣动物(特别是猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧特别有用。

适当选择要施用的组合物的量，以提供足够的运输和兽医访视焦虑和恐惧缓解效果，同时不会引起治疗动物明显的共济失调或过度镇静。因此，为了治疗或预防伴侣动物(如猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧，普瑞巴林通常以约0.5-20mg/kg、优选约1-10mg/kg、更优选约2-8mg/kg和通常约4-6mg/kg、例如约5mg/kg的量施用。所述组合物在运输或兽医访视前约0.5-约2小时内适当施用。

根据本发明的一个实施方案，根据本发明的组合物包含作为唯一活性成分的普瑞巴林。

根据本发明的另一个实施方案，除普瑞巴林外，根据本发明的组合物还可包含一种或多种其他活性成分，尤其是用于治疗或预防伴侣动物(特别是猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧的活性成分。

根据本发明的组合物优选为适于对伴侣动物，特别是猫进行口服施用的水性溶液形式。普瑞巴林的浓度应足够高，以便无需向伴侣动物(特别是猫)口服施用过量体积的溶液。因此，水性溶液组合物中普瑞巴林的浓度至少为35mg/m1，优选至少40mg/m1，更优选至少45mg/m1。例如，普瑞巴林的浓度通常在约35mg/ml-约150mg/ml，优选约40mg/ml-约100mg/ml的范围内，更优选地，从约45mg/ml-约80mg/ml，例如约50mg/ml。

发现在pH值较低的本发明组合物中，普瑞巴林的水溶解度得到改善。所述组合物的pH值适宜地在约3.0-约4.4的范围内，优选约3.1-约4.3，更优选约3.2-约4.2，更优选约3.5-约4.0，例如约3.7。在该pH范围内，发现普瑞巴林在本发明组合物中在冷藏条件下是稳定的。可以例如通过使用pH调节剂将组合物的pH调节至所需范围。pH调节剂可以是本身不具有pH缓冲能力的简单的碱或酸，例如NaOH或HCl。或者，pH调节剂可以是能够将溶液pH缓冲至所需pH值的缓冲剂。合适的缓冲剂包括例如乳酸/乳酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐或醋酸/醋酸盐缓冲剂。缓冲剂以组合物重量的约0.1-5％，优选约0.2-3％，例如约0.5-2％的量适当地使用。缓冲液的选择应确保其不会对制剂对伴侣动物(如猫)的适口性产生任何负面影响。然而，发现根据本发明的普瑞巴林溶液由于普瑞巴林本身的缓冲能力，即使没有任何额外的缓冲剂也能很好地保持其pH值。

所述组合物还适当地包含抑制溶液中微生物和/或真菌生长的防腐剂。所述防腐剂选自物理化学稳定且在所需pH范围内具有活性、对制剂适口性无任何负面影响且与制剂的其他成分相容的成分。防腐剂的实例包括苯甲酸及其盐(例如苯甲酸钠或苯甲酸钾)、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)。防腐剂通常以所述组合物重量的0.01-1％的量使用，优选0.05-0.5％，例如0.1-0.2％。发现苯甲酸盐(如苯甲酸钠)是特别优选的防腐剂。除具有防腐剂活性外，发现苯甲酸盐(例如苯甲酸钠)通过抑制本发明组合物中普瑞巴林的沉淀来改善普瑞巴林的物理稳定性。苯甲酸盐(例如苯甲酸钠)优选以所述组合物重量的约0.05-0.2％使用。

由于普瑞巴林具有强烈的苦味，因此所述组合物优选包含一种或多种调味剂。适当选择调味剂，以提高溶液对伴侣动物，特别是猫的适口性。为了使组合物保持溶液形式，调味剂还应为水溶的、稳定的，并与所述组合物的其他成分相容。调味剂的用量通常为所述组合物重量的约0.001-10％，优选约0.002-5％，更优选约0.002-1％。

众所周知，猫不会被糖和甜味剂吸引，它们可能由于缺乏相关受体基因而无法品尝糖的甜味(Li，X.等，(2005)，PLoS Genet.，1(1)，e3，0027-0035)。相比之下，酵母抽提物和水解酵母对狗和猫都有良好的适口性。然而，大多数可用的酵母产品并不是特别适合药物剂型中的成分。它们通常是天然来源生产的多组分产品，因此很难进行剂型的药物分析。它们还存在显著的批次间差异，并可能导致药物溶液变色。

发现乙基麦芽酚特别适合作为本发明药物溶液的调味剂。它与溶液中的其他成分相容，是水溶的、稳定的，对伴侣动物，特别是猫来说，出乎意料地美味适口，尽管它的特点是味甜。此外，为使所述组合物适口，它所需用量非常小。乙基麦芽酚以所述组合物重量的约0.001-约0.05％、优选约0.002-约0.01％、例如约0.002％-约0.006％的量适当地使用。

所述组合物还可包含抗氧化剂，例如丁基羟基苯甲醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT)、螯合剂，例如依地酸二钠、增稠剂，例如羧甲基纤维素钠和制备口服施用溶液常用的其他成分。

根据一个实施方案，本发明提供适于对伴侣动物(特别是猫)口服施用的兽用液体药物组合物，其包含

(i)普瑞巴林，为所述组合物重量的约3.5-15％，优选约4-10％，更优选约4.5-8％；

(ii)调味剂，为所述组合物重量的约0.001-10％，优选约0.002-5％，更优选约0.002-1％；

(iii)防腐剂，为所述组合物重量的约0.01-1％，优选约0.05-0.5％，更优选约0.1-0.2％；和

(iv)水，为所述组合物重量的约75-96.5％，优选约85-96％，更优选约90-95.5％，

其中所述组合物的pH值为约3.0-约4.4，优选约3.1-约4.3，更优选约3.2-约4.2，更优选约3.5-约4.0。

根据另一实施方案，本发明提供了适于对伴侣动物(特别是猫)口服施用的兽用液体药物组合物，其包含

(i)普瑞巴林，为所述组合物重量的约3.5-15％，优选约4-10％，更优选约4.5-8％；

(ii)乙基麦芽酚，为所述组合物重量的约0.001-0.05％，优选约0.002-0.01％，更优选约0.002-0.006；

(iii)苯甲酸盐，为所述组合物重量的约0.05-0.5％，优选约0.1-0.2％；和

(iv)水，为所述组合物重量的约85-96.5％，优选约90-96％，更优选约92-95.5％，其中所述组合物的pH值为约3.0-约4.4，优选约3.1-约4.3，更优选约3.2-约4.2，更优选约3.5-约4.0。

根据又一实施方案，本发明提供适于对伴侣动物(特别是猫)口服施用的兽用液体药物组合物，其包含

(i)作为活性成分的普瑞巴林，浓度至少为35mg/ml，优选至少40mg/ml，更优选至少45mg/m1；

(ii)乙基麦芽酚；

(iii)苯甲酸钠；和

(iv)水；

其中所述组合物的pH值为约3.0-约4.4，优选约3.1-约4.3，更优选约3.2-约4.2，更优选约3.5-约4.0。

根据本发明的一个优选的实施方案，根据上述任一实施方案的液体药物组合物为水性溶液，即其中普瑞巴林为完全溶解形式的组合物。

根据本发明的液体药物组合物可以例如通过在搅拌下将活性成分和赋形剂溶解到水中，然后进行pH调节(如有必要)和过滤来制备。

所述组合物可以药盒的形式提供，所述药盒包含a)适于口服施用的液体药物组合物，其包含作为活性成分的普瑞巴林，b)用于容纳所述组合物的包装，以及c)用于将所述组合物给伴侣动物(特别是猫)施用用于治疗或预防运输和兽医访视焦虑和恐惧的说明书。

以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例并不意味着限制本发明的范围。

制剂实施例1.

制剂实施例2.

制剂实施例3.

制剂实施例4.

通过将赋形剂和原料药溶解在纯化水中，然后在必要时调节pH值制备上述制剂。

试验1.普瑞巴林的溶解度

测定了普瑞巴林在5℃下的水溶解度以及加入2.0mg/ml苯甲酸钠后不同pH值下的水溶解度。结果如图1所示。当pH值低于约4.4时，普瑞巴林的水溶解度显著增加。还可以看出，苯甲酸钠通过抑制普瑞巴林的沉淀进一步改善了普瑞巴林的物理稳定性。

试验2.稳定性研究

将制剂实施例1的化学和物理稳定性与市售普瑞巴林20mg/ml人口服溶液在2-8℃在玻璃瓶中进行比较。可以看出，含有普瑞巴林50mg/ml且pH值约为3.7的制剂实施例1的稳定性与含有普瑞巴林20mg/ml且pH值约6.1的市售普瑞巴林产品的稳定性相当。

表1.制剂实施例1与市售普瑞巴林20mg/ml人口服溶液在2-8℃下的稳定性比较。

^＊LOQ(定量限)＜0.05％

试验3.适口性研究

对制剂实施例2、3和4在猫(n＝12)中的适口性进行了研究。制剂以5mg/kg剂量提供给猫。如果猫在5分钟内没有自愿摄入全部剂量的食物(超过剩余剂量50％)，则所述产品与食物一起服用。如果猫在5分钟内没有自愿将产品与食物一起食用(剩余颗粒50％以上)，则所述产品使用注射器给予。研究结果如表1所示。每只动物的摄入剂量部分如下所示。可以看出，制剂实施例2的制剂(含乙基麦芽酚)看起来最适口。

表2.制剂实施例4、3和2对猫的适口性

试验4.猫的临床研究

进行了一项随机、双盲、安慰剂对照平行组、多中心临床研究，以评估普瑞巴林治疗或预防猫的运输和兽医访视焦虑和恐惧的功效和安全性。在送往兽医诊所前约90分钟，将猫随机分为单剂量口服5mg/kg(n＝108)普瑞巴林或安慰剂(n＝101)。

该研究有两个主要功效变量。第一个主要变量是主人根据猫在汽车运输过程中的压力、焦虑和/或恐惧的治疗效果的评估。第二个主要变量是研究者根据在兽医诊所进行临床检查时猫的压力、焦虑和/或恐惧的治疗效果的评估。这两项研究都是使用数字评分量表进行评估的，评分为1-5分。

主要变量的结果如表3所示。在两个主要变量中均观察到有利于普瑞巴林5mg/kg而非安慰剂的有统计学意义的治疗效果：猫主人在运输期间的治疗效果的评估(p＝0.0010)和研究者在临床检查期间的治疗效果的评估(p＝0.0003)。普瑞巴林5mg/kg不会产生明显的共济失调或过度镇静。

表3.猫的临床研究结果