低剂量三联组合制剂的制作方法

低剂量三联组合制剂
交叉引用
1.本技术要求2019年3月25日提交的第16/364,063号美国专利申请的权益，该美国临时申请通过引用而整体并入。


背景技术：

2.糖尿病(diabetes mellitus)(dm)，通常称为糖尿病(diabetes)，是一组长期存在高血糖水平的代谢紊乱。高血糖的症状包括尿频、口渴增多和饥饿感增加。如果不予治疗，糖尿病会导致许多并发症。


技术实现要素：

3.在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中(a)、(b)和(c)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约75％。在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其基本上由以下成分组成：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；c)sglt2抑制剂；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中(a)、(b)和(c)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约75％。在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；和c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；其中(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其基本上由以下成分组成：a)dpp iv抑制剂；b)双胍；c)sglt2抑制剂；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为格列汀类药物(gliptin)。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂选自西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀、度格列汀或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为磷酸西格列汀。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于立即释放。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为格列净类药物(gliflozin)。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净、恩格列净、坎格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)(asp-1941)、托格列净(tofogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、索格列净(sotagliflozin)，或其药学上可接受的盐、水合物或组合。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净或其药学上可接受的盐、水合物或组合。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净或其药学上可接受的盐、水合物或组合。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净水合物。在
一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净丙二醇一水合物。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为以约1:1:1的比例与(2s)-1,2-丙二醇复合的达格列净的水合物。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约75％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约60％至约75％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％至约75％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约70％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约60％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％至约55％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为12.5mg。在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍，并且盐酸二甲双胍的剂量约为350mg。在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍，并且盐酸二甲双胍的剂量约为250mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5.0mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约375mg，并且达格列净的剂量为约1.0mg至约3.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10mg至约16.25mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约325mg，并且达格列净的剂量为约2.0mg至约3.25mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10mg至约15mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约300mg，并且达格列净的剂量为约2mg至约3mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约11.25mg至约13.75mg，二甲双胍的剂量为约225mg至约275mg，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为12.5mg，二甲双胍的剂量约为250mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约30％至约40％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约30％至约35％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约33％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.65mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约7.5mg至约10mg，且二甲双胍的剂量为约150mg至约200mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约1.5mg至约2.0mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约3.0mg至约4.0mg。在一些实施方案
中，西格列汀的剂量约为8.25mg，且二甲双胍的剂量约为165mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.65mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约30％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约22％至约28％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂的剂量为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约25％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.25mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5mg至约7.5mg，且二甲双胍的剂量为约100mg至约150mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.0mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为2.0mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为6.25mg，且二甲双胍的剂量约为150mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.5mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.0mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量为约16.25mg至约18.75mg。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约7.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量约为350mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)在一个制剂中提供。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自在单独的制剂中提供。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)中的两种在一个制剂中提供。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。
4.在某些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，其包括施用本文公开的任一种药物组合物。在一些实施方案中，所述治疗导致代谢紊乱的改善、减缓代谢紊乱的进展或延迟代谢紊乱，如糖尿病、糖耐量减低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、肾功能受损、妊娠糖尿病、移植后新发糖尿病(nodat)及其相关并发症，和移植后代谢综合征(ptms)及其相关并发症。在一些实施方案中，所述治疗导致代谢紊乱的改善、进展减缓或延迟大于采用该药物组合物中(a)、(b)和(c)中任一种的
完全最低糖尿病治疗剂量(ldtd)所获得的效果。在一些实施方案中，与采用该药物组合物中(a)、(b)和(c)中任一种的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的治疗相比，所述治疗导致更高的长期耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，所述治疗是糖尿病的初始或一线治疗。在一些实施方案中，所述受试者在治疗前未接受任何糖尿病疗法。在一些实施方案中，所述受试者在治疗前正在接受糖尿病疗法，并且采用本文公开的制剂的治疗是二线或维持治疗。
5.在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：a)低剂量、治疗有效量的二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)低剂量、治疗有效量的双胍；c)低剂量、治疗有效量的亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中(a)、(b)和(c)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20-75％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5.0mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约375mg，并且达格列净的剂量为约1.0mg至约2.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5.0mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约375mg，并且恩格列净的剂量为约2.0mg至约7.5mg。在一些实施方案中，(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量为约16.25mg至约18.75mg。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约7.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量约为350mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于立即释放。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。在一些实施方案中，所述药物组合物不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。在一些实施方案中，与从约850mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。在一些实施方案中，与从约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。
6.在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含：a)低剂量、治疗有效量的二
肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)低剂量、治疗有效量的双胍；c)低剂量、治疗有效量的亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量为约16.25mg至约18.75mg。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约7.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量约为350mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于立即释放。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。在一些实施方案中，所述药物组合物不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。在一些实施方案中，与从约850mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。在一些实施方案中，与从约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。
7.在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含以下成分的组合：a)约17.5mg西格列汀；b)约350mg二甲双胍；c)约2.5mg达格列净；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合是协同的。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于立即释放。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。在一些实施方案中，所述药物组合物不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀、约850mg二甲双胍或约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。
8.在某些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含以下成分的组合：a)约17.5mg西格列汀；b)约350mg二甲双胍；c)约5.0mg恩格列净；和d)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合是协同的。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片
剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于立即释放。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。在一些实施方案中，所述药物组合物不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀、约850mg二甲双胍或约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述药物组合物产生更大的餐后2小时血糖降低。
9.在某些实施方案中，本文提供了协同的、超低剂量的抗糖尿病药物组合，其由以下成分组成：a)约16.25mg至约18.75mg西格列汀或其盐或水合物；b)约325mg至约375mg二甲双胍或其盐或水合物；c)约2.25mg至约2.75mg达格列净或其盐或水合物；以及d)至少一种赋形剂。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，所述组合不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，与从100mg西格列汀、850mg二甲双胍或1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述组合产生更大的餐后2小时血糖降低。
10.在某些实施方案中，本文提供了协同的、超低剂量的抗糖尿病药物组合，其由以下成分组成：a)约16.25mg至约18.75mg西格列汀或其盐或水合物；b)约325mg至约375mg二甲双胍或其盐或水合物；c)约4.5mg至约7.5mg恩格列净或其盐或水合物；以及d)至少一种赋形剂。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，所述组合不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀、约850mg二甲双胍或约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述组合产生更大的餐后2小时血糖降低。
11.在某些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，其包括施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，在用ldtd或更高剂量的dpp iv抑制剂、双胍或sglt2抑制剂中的一种或两种治疗后，所述受试者具有持续的血糖升高。在一些实施方案中，所述药物组合物的施用是糖尿病的初始或一线治疗。
12.在某些实施方案中，本文提供了改善代谢紊乱、减缓代谢紊乱的进展或延迟代谢紊乱的方法，其中所述代谢紊乱包括糖尿病、糖耐量减低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、肾功能受损、妊娠糖尿病、移植后新发糖尿病(nodat)及其相关并发症，或移植后代谢综合征(ptms)及其相关并发症，所述方法括向有需要的受试者施用如本文所述的药物组合物。
13.在某些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，其包括施用协同的、超低剂量的抗糖尿病药物组合，该组合由以下成分组成：a)约16.25mg至约18.75mg西格列汀或其盐或水合物；b)约325mg至约375mg二甲双胍或其盐或水合物；c)约2.25mg至约2.75mg达格列净或其盐或水合物；以及d)至少一种赋形剂。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，所述组合不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀、约850mg二甲双胍或约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述组合产生更大的餐后2小时血糖降低。
14.在某些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，其包括施用协同的、超低剂量的抗糖尿病药物组合，该组合由以下成分组成：a)约16.25mg至约
18.75mg西格列汀或其盐或水合物；b)约325mg至约375mg二甲双胍或其盐或水合物；c)约4.5mg至约7.5mg恩格列净或其盐或水合物；以及d)至少一种赋形剂。在一些实施方案中，a)、b)和c)的组合产生协同效应。在一些实施方案中，所述组合不包含任何进一步的附加抗高血糖药或抗糖尿病药。在一些实施方案中，与从约100mg西格列汀、约850mg二甲双胍或约1700mg二甲双胍获得的餐后血糖的最大降低相比，所述组合产生更大的餐后2小时血糖降低。
附图说明
15.图1按治疗组显示了给药后的非空腹全血葡萄糖(mg/dl)。
16.图2按治疗组显示了给药后的血红蛋白a1c(％)。误差条代表平均值的标准误差(sem)。
17.图3按治疗组显示了给药后的血清肌酸酐(mg/dl)。误差条代表平均值的标准误差(sem)。
18.图4按治疗组显示了给药后的血浆胰岛素(pg/ml)。
19.图5显示了组合物a的i期临床试验的研究设计。
20.图6例示了在交叉研究中，在2型糖尿病患者(n＝30)中施用单剂量安慰剂和组合物a之前和之后血浆葡萄糖浓度(平均值和标准误差)的时间过程。
21.图7例示了在交叉研究中，在2型糖尿病患者(n＝30)中施用单剂量安慰剂和组合物a之前和之后血清胰岛素浓度(平均值和标准误差)的时间过程。
22.图8例示了单剂量西格列汀100mg对血浆葡萄糖(pg)的影响图。
具体实施方式
23.在某些实施方案中，本文公开了用于治疗糖尿病的药物组合物，其包含低剂量、治疗有效量的dpp iv抑制剂(例如，西格列汀)，低剂量、治疗有效量的双胍(例如，二甲双胍)，以及低剂量、治疗有效量的sglt2抑制剂(例如，达格列净)。在一些实施方案中，各种组分的剂量低于被批准用于治疗糖尿病的最低剂量。在一些实施方案中，这种低剂量作为单一疗法不产生或基本上不产生治疗效果。
24.本公开认识到本文阐述的低剂量联合疗法的技术效果。令人惊讶的是，低剂量的dpp iv抑制剂(例如，西格列汀)、低剂量的双胍(例如，二甲双胍)和低剂量的sglt2抑制剂(例如，达格列净)的组合产生的治疗效果大于作为单一疗法以同等剂量施用的任何单独组分的效果。在一些情况下，当作为单一疗法施用时，单独的组分在同等剂量下不产生或基本上不产生治疗效果。
25.低剂量的各种组分的使用产生有益效果，包括但不限于在保持或改善益处的同时避免或减轻负面副作用。dpp iv抑制剂(例如，西格列汀)、双胍(例如，二甲双胍)和sglt2抑制剂(例如，达格列净)的已知副作用包括胃部不适、恶心和低血糖。长期副作用还包括维生素b12吸收减少和乳酸性酸中毒。减少这些副作用进一步允许早期引入联合疗法以改善治疗效果。在一方面，本文描述了用于治疗糖尿病的低剂量组合式组合物，该治疗包括糖尿病的初始或一线治疗。某些术语
26.如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
27.如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该组合物”包括提及一种或多种组合物(或多个组合物)及本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围是在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些实施方案中，该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％至10％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除以下情形：在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
28.如本文所用的“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。在一些实施方案中，任何一种本文所述化合物的药学上可接受的盐是经美国食品和药品管理局批准使用的形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[0029]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berge s.m.等人,“pharmaceutical salts,”journal of pharmaceutical science,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。碱性化合物的酸加成盐可通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
[0030]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。药学上可接受的碱加成盐可用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆
碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。
[0031]
如本文所用的，“水合物”是含有化学计量或非化学计量的量的水的化合物，并且在一些实施方案中，其在用水结晶的过程中形成。水合物意在包括被美国食品和药品管理局批准使用的任何一种本文所述化合物的水合物。
[0032]
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
[0033]
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用来使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
[0034]
术语“受试者”、“患者”或“个体”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种。在一方面，该哺乳动物是人。“受试者”、“患者”或“个体”均不应被解释为需要或不需要医疗专业人员的干预。
[0035]
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于抗糖尿病效果、治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”或“抗糖尿病效果”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。治疗益处可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善(例如，高血糖症、多尿症、烦渴、多食症、糖尿病性皮肤病等得到改善)，使得在患者中观察到起色，虽然该患者可能仍受该潜在病症的折磨。另外，通过根除或改善一种或多种与该潜在病症(例如心血管疾病)相关的并发症来实现治疗益处。对于预防益处，可将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便可能尚未作出该疾病的诊断。
[0036]
术语“糖尿病(diabetes)”和“糖尿病(diabetes mellitus)”在本文中可互换使用。这些术语是指1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病的并发症和邻近疾病状态的并发症。如本文所用的，糖尿病(dm)是指一组长期存在高血糖水平的代谢紊乱。
[0037]
三联组合物
[0038]
本文描述了药物组合物，其包含：(a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；(b)双胍；和(c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；其中(a)、(b)和(c)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约75％。
[0039]
本文描述了药物组合物，其基本上由以下成分组成：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；和c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；其中(a)、(b)和(c)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约75％。
[0040]
本文描述了药物组合物，其包含：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；和c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；其中(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。
[0041]
本文描述了药物组合物，其基本上由以下成分组成：(a)dpp iv抑制剂；(b)双胍；
和(c)sglt2抑制剂；其中(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。
[0042]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为格列汀类药物(gliptin)。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂选自西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀、度格列汀或其药学上可接受的盐或水合物。
[0043]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为磷酸西格列汀。
[0044]
在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍。
[0045]
在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于立即释放。在一些实施方案中，所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。
[0046]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为格列净类药物(gliflozin)。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净、恩格列净、坎格列净、伊格列净(asp-1941)、托格列净、瑞格列净、舍格列净、埃格列净、索格列净，或其药学上可接受的盐、水合物或组合。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净或其药学上可接受的盐、水合物或组合。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净或其药学上可接受的盐、水合物或组合。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净水合物。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净丙二醇一水合物。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为以约1:1:1的比例与(2s)-1,2-丙二醇复合的达格列净的水合物。
[0047]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约75％。
[0048]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约60％至约75％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％至约75％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0049]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约70％。
[0050]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约60％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％至约55％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0051]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。
[0052]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为12.5mg。
[0053]
在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍，并且盐酸二甲双胍的剂量约为350mg。
[0054]
在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍，并且盐酸二甲双胍的剂量约为250mg。
[0055]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0056]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净。
[0057]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5.0mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约375mg，并且达格列净的剂量为约1.0mg至约3.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10mg至约16.25mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约325mg，并且达格列净的剂量为约2.0mg至约3.25mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10mg至约15mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约300mg，并且达格列净的剂量为约2mg至约3mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约11.25mg至约13.75mg，二甲双胍的剂量为约225mg至约275mg，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为12.5mg，二甲双胍的剂量约为250mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0058]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约30％至约40％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约30％至约35％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约33％。
[0059]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.65mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。
[0060]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0061]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约7.5mg至约10mg，且二甲双胍的剂量为约150mg至约200mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约1.5mg至约2.0mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约3.0mg至约4.0mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为8.25mg，且二甲双胍的剂量约为165mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.65mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。
[0062]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约30％。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约22％至约28％。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂的剂量为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约25％。
[0063]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.25mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为
2.5mg。
[0064]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0065]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5mg至约7.5mg，且二甲双胍的剂量为约100mg至约150mg。
[0066]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.0mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为2.0mg。
[0067]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为6.25mg，且二甲双胍的剂量约为150mg。
[0068]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.5mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.0mg。
[0069]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量为约16.25mg至约18.75mg。
[0070]
在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg。
[0071]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约7.5mg。
[0072]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为该dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0073]
在一些实施方案中，所述双胍为该双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0074]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0075]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0076]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。
[0077]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。
[0078]
在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量约为350mg。
[0079]
在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。
[0080]
在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)在一个制剂中提供。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)各自在单独的制剂中提供。在一些实施方案中，(a)、(b)和(c)中的两种在一个制剂中提供。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。
[0081]
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的包含(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂的药物组合物基本上不含附加抗高血糖药或抗糖尿病药。
[0082]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗糖尿病活性剂或抗高血糖药的抗糖尿病或抗高血糖组合，其中该抗糖尿病或抗高血糖活性剂由dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂组成。
[0083]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物在患有糖尿病的受试者中达到显著的抗糖尿病效果或治疗益处。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物在患有糖尿病的受试者中达到显著的抗糖尿病效果或治疗益处，且副作用最小、不明显或没有副作用。在一些实施方案中，该组合物中的(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂的组合实现协同效应。dpp iv抑制剂
[0084]
如本文所用的，dpp iv抑制剂是阻断酶二肽基肽酶-4(dpp iv)并降低胰高血糖素和血糖水平的化合物。
[0085]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为格列汀类药物(gliptin)。在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀、度格列汀或其药学上可接受的盐或水合物。
[0086]
在一些实施方案中，所述dpp iv抑制剂为西格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为磷酸西格列汀或其水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为维格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为沙格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为利格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为吉格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为阿拉格列汀(anagliptin)，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为替格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为阿格列汀。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为曲格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为奥格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为依格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为戈格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为度格列汀，或其药学上可接受的盐或水合物。双胍
[0087]
如本文所用的，双胍是指作为一类药物的化合物，其用作用于治疗糖尿病或前驱糖尿病的口服抗高血糖药物。
[0088]
在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍。在一些实施方案中，所述双胍为盐酸二甲双胍或其水合物。sglt2抑制剂
[0089]
如本文所用的，sglt2抑制剂是导致血糖水平降低的化合物。
[0090]
在一些实施方案中，其选自达格列净、恩格列净、坎格列净、伊格列净(asp-1941)、托格列净、瑞格列净、舍格列净、埃格列净、索格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为达格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为恩格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案
中，该sglt2抑制剂为坎格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为伊格列净(asp-1941)，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为托格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为瑞格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为舍格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为埃格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为索格列净，或其药学上可接受的盐或水合物。
[0091]
最低糖尿病治疗剂量
[0092]
如本文所用的，最低糖尿病治疗剂量(ldtd)是指由美国食品和药品管理局批准的单一糖尿病药剂的最低强度剂量，并且截至本技术的申请日，未被橙皮书(orange book)数据库(万维网地址accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/)标记为“停止使用”。对于最低糖尿病治疗剂量与最低制造剂量不同的情况，最低糖尿病治疗剂量不包括最低制造剂量。此外，对于最低糖尿病治疗剂量与医生建议的剂量不同的情况，最低糖尿病治疗剂量不包括医生建议的剂量。此外，本文所述的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂的最低糖尿病剂量是指经美国食品和药品管理局批准使用的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂形式的剂量，包括其游离碱、药学上可接受的盐或水合物。
[0093]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约35％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约25％。
[0094]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约35％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约30％。
[0095]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约70％。
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约35％。
[0096]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约40％。
[0097]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0098]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0099]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0100]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0101]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0102]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。
[0103]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0104]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约35％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约25％。
[0105]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约35％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约30％。
[0106]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约35％。
[0107]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约40％。
[0108]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0109]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0110]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0111]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0112]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0113]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。
[0114]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0115]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约35％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约25％。
[0116]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约
75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约35％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约30％。
[0117]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约35％。
[0118]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约40％。
[0119]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0120]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0121]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0122]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0123]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0124]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。
[0125]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0126]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约35％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约25％。
[0127]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约35％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约30％。
[0128]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约35％。
[0129]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约45％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约40％。
[0130]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0131]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为
最低糖尿病治疗剂量的约20％至约35％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约25％。
[0132]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约35％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约30％。
[0133]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约35％。
[0134]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约45％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约40％。
[0135]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0136]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约35％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约25％。
[0137]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约35％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％至约30％。
[0138]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约35％。
[0139]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约45％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约35％至约40％。
[0140]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0141]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约40％。
[0142]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％至约30％。
[0143]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为西格列汀。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5.0、约5.25、约5.5、约5.75、约6.0、约6.25、约6.5、约6.75、约7.0、约7.25或约7.5mg。
[0144]
在一些实施方案中，双胍抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，该双胍为二甲双胍或盐酸二甲双胍。在一些实施方案中，二甲双胍或盐酸二甲双胍的剂量为约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145或约150mg。
[0145]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，达格列净的剂量为约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5mg。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净的剂量为约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9或约3.0mg。
[0146]
在一些实施方案中，以下化合物的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)以及相应的建议剂量和建议剂量范围如表1所述：表1.表1.
[0147]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的达格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5mg至约7.5mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约150mg，并且达格列净的剂量为约1.0mg至约1.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约5mg至约7.5mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约150mg，并且恩格列净的剂量为约2.0mg至约3.0mg。
[0148]
在一些实施方案中，(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂中每一种的剂量为(a)、(b)和(c)中每一种的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约25％。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为6.25mg，二甲双胍的剂量约为125mg，并且达格列净的剂量约为1.25mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为6.25mg，二甲双胍的剂量约为125mg，并且恩格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，该二甲双胍为盐酸二甲双胍。
[0149]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％至约40％。
[0150]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％或约40％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约33％。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为西格列汀。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约7.5、约7.75、约8.0、约8.25、约8.5、约8.75、约9.0、约9.25、约9.5、约9.75或约10mg。
[0151]
在一些实施方案中，双胍抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％或约40％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约33％。在一些实施方案中，该双胍为二甲双胍或盐酸二甲双胍。在一些实施方案中，二甲双胍或盐酸二甲双胍的剂量为约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195或约200mg。
[0152]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％或约40％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约33％。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，达格列净的剂量为约1.5、约1.55、约1.6、约1.65、约1.7、约1.75、约1.8、约1.85、约1.9、约1.95或约2.0mg。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净的剂量为约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg。
[0153]
在一些实施方案中，以下化合物的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)以及相应的建议剂量和建议剂量范围如表2所述：表2.
[0154]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的达格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约7.5mg至约10mg，二甲双胍的剂量为约150mg至约200mg，并且达格列净的剂量为约1.5mg至约2.0mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约7.5mg至约10mg，二甲双胍的剂量为约150mg至约200mg，并且恩格列净的剂量为约3.0mg至约4.0mg。
[0155]
在一些实施方案中，(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂中每一种的剂量为(a)、(b)和(c)中每一种的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约33％。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为8.25mg，二甲双胍的剂量约为165mg，并且达格列净的剂量约为1.65mg。在一些实施方案中，该二甲双胍为盐酸二甲双胍。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为8.25mg，二甲双胍的剂量约为165mg，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。
[0156]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0157]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一
些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0158]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0159]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0160]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0161]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0162]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0163]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0164]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0165]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0166]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0167]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0168]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0169]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0170]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0171]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0172]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0173]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0174]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约55％。在一些实施方案中，
sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约45％。
[0175]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约50％。
[0176]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约55％。
[0177]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约65％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约55％至约60％。
[0178]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约65％。
[0179]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约65％至约70％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％至约75％。
[0180]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约60％。
[0181]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％至约50％。
[0182]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％至约60％。
[0183]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中每一种的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约45％至约55％。
[0184]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为西格列汀。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10、约10.25、约10.5、约10.75、约11、约11.25、约11.5、约11.75、约12、约12.25、约12.5、约12.75、约13、约13.25、约13.5、约13.75、约14、约14.25、约14.5、约14.75或约15mg。
[0185]
在一些实施方案中，双胍抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％、约41％、
约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％。在一些实施方案中，该双胍为二甲双胍或盐酸二甲双胍。在一些实施方案中，二甲双胍或盐酸二甲双胍的剂量为约200、约205、约210、约215、约220、约225、约230、约235、约240、约245、约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295或约300mg。
[0186]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，达格列净的剂量为约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9或约3.0mg。在一些实施方案中，达格列净的剂量为约2.0、约2.25、约2.5、约2.75或约3.0mg。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净的剂量为约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9或约6.0mg。
[0187]
在一些实施方案中，以下化合物的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)以及相应的建议剂量和建议剂量范围如表3所述：表3.
[0188]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的达格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10mg至约15mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约300mg，并且达格列净的剂量为约2.0mg至约3.0mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约10mg至约15mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约300mg，并且恩格列净的剂量为约4.0mg至约6.0mg。
[0189]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约11.25mg至约12.5mg，二甲双胍的剂量为约225mg至约275mg，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约11.25mg至约12.5mg，二甲双胍的剂量为约225mg至约275mg，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约5.5mg。
[0190]
在一些实施方案中，(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂中每一种的剂量为(a)、(b)和(c)中每一种的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为12.5mg，二甲双胍的剂量约为250mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为12.5mg，二甲双胍的剂量约为250mg，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，该二甲双胍为盐酸二甲双胍。
[0191]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。
[0192]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％或约75％。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％。在一些实施方案中，该dpp iv抑制剂为西格列汀。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约15、约15.25、约15.5、约15.75、约16、约16.25、约16.5、约16.75、约17、约17.25、约17.5、约17.75、约18、约18.25、约18.5或约18.75mg。
[0193]
在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。在一些实施方案中，双胍抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％或约75％。在一些实施方案中，双胍的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％。在一些实施方案中，该双胍为二甲双胍或盐酸二甲双胍。在一些实施方案中，二甲双胍或盐酸二甲双胍的剂量为约300、约305、约310、约315、约320、约325、约330、约335、约340、约345、约350、约355、约360、约365、约370或约375mg。
[0194]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％至约75％。
[0195]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％或约75％。在一些实施方案中，sglt2抑制剂的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，达格列净的剂量为约3.0、约3.05、约3.10、约3.15、3.20、约3.25、约3.30、约3.35、约3.40、约3.45、约3.5、约3.55、约3.60、约3.65、约3.70或约3.75mg。在一些实施方案中，该sglt2抑制剂为恩格列净。在一些实施方案中，恩格列净的剂量为约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5mg。
[0196]
在一些实施方案中，以下化合物的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)以及相应的建议剂量和建议剂量范围如表4所述：表4.
[0197]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的达格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约15mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约300mg至约375mg，并且达格列净的剂量为约3.0mg至约3.75mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约15mg至约17.5mg，二甲双胍的剂量为约300mg至约350mg，并且恩格列净的剂量为约6.0mg至约7.5mg。
[0198]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约15mg至约17.5mg，二甲双胍的剂量为约300mg至约350mg，并且达格列净的剂量为约3.0mg至约3.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约15mg至约17.5mg，二甲双胍的剂量为约300mg至约350mg，并且恩格列净的剂量为约6.0mg至约7.0mg。
[0199]
在一些实施方案中，(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂的剂量为(a)、(b)和(c)中每一种的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为3.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且恩格列净的剂量约为7.0mg。在一些实施方案中，二甲双胍为盐酸二甲双胍。
[0200]
在一些实施方案中，(a)dpp iv抑制剂、(b)双胍和(c)sglt2抑制剂的剂量为(a)和(b)中每一种的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％，和(c)的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0201]
在一些实施方案中，以下化合物的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)以及相应的建议剂量和建议剂量范围如表5所述：表5.
[0202]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的达格列净。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)作为dpp iv抑制剂的西格列汀；(b)作为双胍的二甲双胍；和(c)作为sglt2抑制剂的恩格列净。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约1.625mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。
[0203]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约1.625mg至约18.75mg，且二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约1.625mg至约18.75mg，且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。在一些实施方案中，二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg，且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。
[0204]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约1.625mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约5.5mg。
[0205]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量为约1.625mg至约18.75mg，且恩格列净的剂量为约4.5mg至约5.5mg。在一些实施方案中，二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg，且恩格列净的剂量为约4.5mg至约5.5mg。
[0206]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，且二甲双胍的剂量约为350mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，且达格列净的剂量约为2.5mg。在一些实施方案中，二甲双胍的剂量约为350mg，且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0207]
在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，且二甲双胍的剂量约为350mg。在一些实施方案中，西格列汀的剂量约为17.5mg，且恩格列净的剂量
约为5.0mg。在一些实施方案中，二甲双胍的剂量约为350mg，且恩格列净的剂量约为5.0mg。制剂
[0208]
在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂在一个制剂中提供。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂各自在单独的制剂中提供。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中的两种在一个制剂中提供。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂和双胍在一个制剂中提供。在一些实施方案中，dpp iv抑制剂和sglt2抑制剂在一个制剂中提供。在一些实施方案中，双胍和sglt2抑制剂在一个制剂中提供。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是丸剂的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。
[0209]
其他合适的制剂包括但不限于适合于直肠、局部、颊部、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、阴道或气雾剂给药的制剂，但在任何给定情况下最合适的给药形式将取决于所治疗的病况的程度和严重性以及所用具体化合物的性质。例如，公开的组合物可以被配制成单位剂量。
[0210]
示例性的药物组合物可以以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。例如，活性成分可以与通常无毒的、用于片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和其他任何适合使用的形式的药学上可接受的载体复合。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
[0211]
为了制备固体组合物如片剂，可将主要的活性成分与药学载体(例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
[0212]
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述组合物还可包含缓冲剂。还可以采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0213]
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。在一
些实施方案中，胶囊通过将片剂包封在硬明胶胶囊中(例如封装)来制备。片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，可任选地被刻痕或制备有包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域公知的其他包衣。治疗方法
[0214]
本文所述的药物组合物可用于治疗有需要的受试者的代谢紊乱。本文所述的药物组合物可用于治疗有需要的受试者的糖尿病。
[0215]
治疗失败的高发生率是导致2型糖尿病患者中长期高血糖相关并发症或慢性损伤(包括微血管并发症，如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变，以及大血管并发症，如冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病)的高发生率的主要原因。因此，对于在血糖控制方面、在改变疾病的性质方面以及在降低心血管发病率和死亡率方面具有良好功效，同时显示出改善的安全性概况的方法、药物和药物组合物，存在尚未得到满足的医学需求。
[0216]
在一些实施方案中，本公开的治疗或方法导致以下一种或多种：i.预防代谢紊乱、减缓代谢紊乱的进展、延迟或治疗代谢紊乱；ii.预防糖尿病、减缓糖尿病的进展、延迟或治疗糖尿病；iii.改善血糖控制以及/或者降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖、连续测量的血糖和/或糖基化血红蛋白hba1c；iv.预防、减缓、延迟或逆转代谢综合征和/或2型糖尿病引起的糖耐量减低、空腹血糖受损和/或胰岛素抵抗的进展；v.预防选自糖尿病的血管和非血管并发症的病况或病症、减缓其进展、延迟或治疗该病况或病症；vi.预防肾功能受损、减缓肾功能受损的进展、延迟或治疗肾功能受损；vii.预防肾功能受损、减缓肾功能受损的进展、延迟或治疗肾功能受损；viii.预防视网膜血管病、减缓视网膜血管病的进展、延迟或治疗视网膜血管病；ix.降低体重和/或体脂，或防止体重和/或体脂增加，或促进体重和/或体脂的降低；x.预防或治疗胰腺β细胞的变性，以及/或者改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，以及/或者恢复胰腺胰岛素分泌的功能；xi.预防、减缓、延迟或治疗归因于异位脂肪的异常积累的疾病或病况；xii.维持和/或改善胰岛素敏感性，以及/或者治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗，xiii.预防移植后新发糖尿病(nodat)和/或移植后代谢综合征(ptms)、减缓其进展、延迟或治疗nodat和/或ptms；xiv.预防、延迟或减少nodat和/或ptms相关的并发症，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡；xv.治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关状况；xvi.治疗或预防肾结石；以及/或者xvii.治疗低钠血症。
[0217]
在一些实施方案中，所述治疗导致代谢紊乱(特别是2型糖尿病)的进展减缓、延迟或治疗。
[0218]
在一些实施方案中，所述治疗导致有需要的患者中，特别是2型糖尿病患者中的血糖控制改善。
[0219]
在一些实施方案中，在尽管使用抗糖尿病药物进行单一治疗或尽管使用两种抗糖尿病药物进行联合治疗，但血糖控制不足的患者中，所述治疗导致血糖控制得到改善。
[0220]
在一些实施方案中，所述治疗导致血糖降低效果、对胰岛素水平的影响或其组合。在一些实施方案中，所述治疗导致血糖降低效果、对胰岛素水平的影响或其组合，而没有任何不良事件或不良迹象的发生率低。
[0221]
在一些实施方案中，所述治疗在治疗后约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时或超过约6小时导致血糖降低效果。在一些实施方案中，通过测量主要终点、次要终点、三级终点或其组合来确定血糖降低效果。
[0222]
在一些实施方案中，主要和次要终点分别是在施用单剂量治疗后，在餐后特定时间与餐前(pre-prandial)相比，血浆葡萄糖和血清胰岛素的平均绝对变化。在一些实施方案中，主要和次要终点分别是在施用单剂量治疗后，在餐后约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时或超过约6小时与餐前相比，血浆葡萄糖和血清胰岛素的平均绝对变化。在一些实施方案中，主要和次要终点分别是在施用单剂量治疗后，在餐后约2小时与餐前相比，血浆葡萄糖和血清胰岛素的平均绝对变化。在一些实施方案中，将主要终点和次要终点与餐前血浆葡萄糖、血清胰岛素或其组合进行比较。
[0223]
在一些实施方案中，三级终点被确定为给药后血浆葡萄糖、血清胰岛素或其组合的浓度时间曲线下面积(auc)。在一些实施方案中，三级终点被确定为餐后血浆葡萄糖、血清胰岛素或其组合的浓度时间曲线下面积(auc)。在一些实施方案中，三级终点被确定为给药后约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时或超过约8小时的血浆葡萄糖、血清胰岛素或其组合的auc。在一些实施方案中，三级终点被确定为餐后约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时或超过约8小时的血浆葡萄糖、血清胰岛素或其组合的auc。在一些实施方案中，将三级终点与餐前血浆葡萄糖、血清胰岛素或其组合进行比较。
[0224]
在一些实施方案中，使用本文所述组合物(例如，组合物a)的治疗导致血糖降低效果。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，使用本文所述组合物(例如，组合物a)的治疗导致至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％的血糖降低效果。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，所述治疗导致餐后血浆葡萄糖降低至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，所述治疗导致餐后约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时或超过约8小时血浆葡萄糖降低至少或大约5％、
10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，所述治疗导致餐后约0.5小时至约6小时、约1小时至约5小时或约2小时至约4小时血浆葡萄糖降低至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，将所述治疗的血糖降低效果与餐前进行比较。
[0225]
在一些实施方案中，使用本文所述组合物(例如，组合物a)的治疗导致胰岛素水平增加。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，使用本文所述组合物(例如，组合物a)的治疗导致胰岛素水平增加至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，所述治疗导致餐后胰岛素水平增加至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，所述治疗导致餐后约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时或超过约8小时胰岛素水平增加至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，所述治疗导致餐后约0.5小时至约6小时、约1小时至约5小时或约2小时至约4小时胰岛素水平增加至少或大约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，将所述治疗的胰岛素水平增加与餐前进行比较。
[0226]
在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，使用本文所述组合物(例如，组合物a)的治疗导致血浆葡萄糖水平、胰岛素水平或其组合以更快的速度恢复到餐前水平。在一些实施方案中，与不治疗、安慰剂治疗或用该组合物的一种或两种活性剂进行治疗相比，使用本文所述组合物(例如，组合物a)的治疗导致血浆葡萄糖水平、胰岛素水平或其组合以至少或大约快5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或超过95％的速度恢复到餐前水平。
[0227]
在一些实施方案中，所述治疗导致从糖耐量减低(igt)、空腹血糖受损(ifg)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征到2型糖尿病的进展减缓或延迟。
[0228]
在一些实施方案中，所述方法导致选自糖尿病并发症的病况或病症的预防、进展减缓、延迟或治疗。
[0229]
在一些实施方案中，所述治疗导致有需要的患者的体重减轻或防止体重增加。
[0230]
在一些实施方案中，所述方法导致诸如糖尿病、糖耐量减低(igt)、空腹血糖受损(ifg)和/或高血糖症等代谢紊乱的有效治疗，具有良好的药理学和/或药代动力学和/或物理化学性质。
[0231]
在一些实施方案中，所述方法导致诸如糖尿病、糖耐量减低(igt)、空腹血糖受损(ifg)和/或高血糖症等代谢紊乱的有效治疗，具有更高的长期耐受性和降低的副作用(例如，低血糖、胰腺癌、超敏反应(包括过敏反应)、血管性水肿、疹、荨麻疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤病(包括stevens-johnson综合征)；肝酶升高；急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性和坏死性胰腺炎；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭(有时需要透析)；重度和致残性
关节痛；便秘；呕吐；头痛；肌痛；四肢疼痛；背痛；瘙痒；和/或类天疱疮、关节痛、乳酸性酸中毒、维生素b12和叶酸缺乏、鼻咽炎、上呼吸道感染)风险。
[0232]
在一些实施方案中，治疗导致糖尿病治疗的改善大于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任一种的完全最低糖尿病治疗剂量所获得的治疗。
[0233]
在一些实施方案中，治疗导致糖尿病治疗的改善大于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂的完全最低糖尿病治疗剂量所获得的治疗。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病治疗的改善大于采用所述药物组合物中的双胍的完全最低糖尿病治疗剂量所获得的治疗。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病治疗的改善大于采用所述药物组合物中的sglt2抑制剂的完全最低糖尿病治疗剂量所获得的治疗。
[0234]
在一些实施方案中，与采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任一种的完全最低糖尿病治疗剂量的治疗相比，治疗导致更高的长期耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂的完全最低糖尿病治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更高的长期耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用所述药物组合物中的双胍的完全最低糖尿病治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更高的长期耐受性和降低的副作用风险。在一些实施方案中，与采用所述药物组合物中的sglt2抑制剂的完全最低糖尿病治疗剂量的治疗相比，所述治疗导致更高的长期耐受性和降低的副作用风险。
[0235]
在一些实施方案中，治疗导致糖尿病和/或相关病况的改善大于或等于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合所获得的改善。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病和/或相关病况的改善大于或等于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合所获得的改善，其中dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约25％。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病和/或相关病况的改善大于或等于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合所获得的改善，其中dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约33％。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病和/或相关病况的改善大于或等于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合所获得的改善，其中dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病和/或相关病况的改善大于或等于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合所获得的改善，其中dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约70％。在一些实施方案中，治疗导致糖尿病和/或相关病况的改善大于或等于采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合所获得的改善，其中dpp iv抑制剂和双胍的剂量为该dpp iv抑制剂和双胍中每一种的最低糖尿病治疗剂量的约70％，并且sglt2抑制剂的剂量为该sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量的约50％。
[0236]
在一些实施方案中，与采用所述药物组合物中的dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂中任意两种的组合的治疗相比，所述治疗导致更高的长期耐受性和降低的副作用风险，其中dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量的约50％。
[0237]
在一些实施方案中，所述治疗是糖尿病的初始或一线治疗。在一些实施方案中，所述受试者在治疗前具有非常轻微的血糖升高。在一些实施方案中，所述受试者在治疗前未
接受任何既往糖尿病治疗。在一些实施方案中，所述受试者在治疗前具有非常轻微的血糖升高，并且在治疗前未接受任何既往糖尿病治疗。在一些实施方案中，在用ldtd或更高剂量的dpp iv抑制剂、双胍或sglt2抑制剂中的一种或两种治疗后，所述受试者具有持续的血糖升高。
[0238]
本公开认识到，在一些实施方案中，在本文公开的药物组合物中使用dpp iv抑制剂提供了有益的治疗效果，其包括但不限于血糖显著降低、血糖轻度升高的受试者的血糖显著降低、长期耐受性更高和副作用风险降低。
[0239]
本文还认识到，在一些实施方案中，本文所述的包含dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂的三联低剂量组合制剂提供的血糖降低大于单独给予的每种单独药物的ldtd。例如，在一些实施方案中，包含70％dpp iv抑制剂、50％双胍和70％sglt2抑制剂的三联组合制剂提供的血糖降低大于或显著大于单独给予的该dpp iv抑制剂的ldtd，或双胍的ldtd，或该sglt2抑制剂的ldtd。作为另一个示例，在一些实施方案中，包含50％dpp iv抑制剂、50％双胍和50％sglt2抑制剂的三联组合制剂提供的血糖降低大于或显著大于单独给予的该dpp iv抑制剂的ldtd，或双胍的ldtd，或该sglt2抑制剂的ldtd。
[0240]
本文还认识到，在一些实施方案中，本文所述的包含dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂的三联低剂量组合制剂提供的血糖降低大于单独给予的每种单独药物的ldtd的两倍。例如，在一些实施方案中，包含70％dpp iv抑制剂、50％双胍和70％sglt2抑制剂的三联组合制剂提供的血糖降低大于或显著大于单独给予的每种单独药物的ldtd的两倍。作为另一个示例，在一些实施方案中，包含50％dpp iv抑制剂、50％双胍和50％sglt2抑制剂的三联组合制剂提供的血糖降低大于或显著大于单独给予的每种单独药物的ldtd的两倍。
[0241]
其他实施方案
[0242]
实施方案包括以下实施方案1至92。
[0243]
实施方案1.一种药物组合物，其包含：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；和c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；其中(a)、(b)和(c)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20-75％。
[0244]
实施方案2.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为格列汀类药物。
[0245]
实施方案3.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀、度格列汀或其药学上可接受的盐或水合物。
[0246]
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀或其药学上可接受的盐。
[0247]
实施方案5.根据实施方案4所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为磷酸西格列汀。
[0248]
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述双胍为二甲双胍或其药学上可接受的盐或水合物。
[0249]
实施方案7.根据实施方案6所述的药物组合物，其中所述双胍为盐酸二甲双胍。
[0250]
实施方案8.根据实施方案6或7所述的药物组合物，其中所述二甲双胍被配制用于立即释放。
[0251]
实施方案9.根据实施方案6或7所述的药物组合物，其中所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。
[0252]
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为格列净类药物。
[0253]
实施方案11.根据实施方案10所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净、恩格列净、坎格列净、伊格列净(asp-1941)、托格列净、瑞格列净、舍格列净、埃格列净、索格列净，或其药学上可接受的盐、水合物或组合。
[0254]
实施方案12.根据实施方案11所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净或其药学上可接受的盐、水合物或组合。
[0255]
实施方案13.根据实施方案12所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净水合物。
[0256]
实施方案14.根据实施方案13的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净丙二醇一水合物。
[0257]
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约75％。
[0258]
实施方案16.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约60％至约75％。
[0259]
实施方案17.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％至约75％。
[0260]
实施方案18.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约70％。
[0261]
实施方案19.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约40％至约60％。
[0262]
实施方案20.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％至约55％。
[0263]
实施方案21.根据实施方案1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂是所述dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0264]
实施方案22.根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。
[0265]
实施方案23.根据实施方案1-15或18-20中任一项所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂是所述dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0266]
实施方案24.根据实施方案23所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为12.5mg。
[0267]
实施方案25.根据实施方案1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述双胍是所述双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0268]
实施方案26.根据实施方案25所述的药物组合物，其中所述双胍为盐酸二甲双胍，并且盐酸二甲双胍的剂量约为350mg。
[0269]
实施方案27.根据实施方案1-15或18-24中任一项所述的药物组合物，其中所述双胍是所述双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0270]
实施方案28.根据实施方案27所述的药物组合物，其中所述双胍为盐酸二甲双胍，并且盐酸二甲双胍的剂量约为250mg。
[0271]
实施方案29.根据实施方案1-15或18-28中任一项所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂是所述sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0272]
实施方案30.根据实施方案29所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0273]
实施方案31.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0274]
实施方案32.根据实施方案31所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约5.0mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约375mg，并且达格列净的剂量为约1.0mg至约3.75mg。
[0275]
实施方案33.根据实施方案31所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约5.0mg至约18.75mg，二甲双胍的剂量为约100mg至约375mg，并且恩格列净的剂量为约2.0mg至约7.5mg。
[0276]
实施方案34.根据实施方案31所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约10mg至约16.25mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约325mg，并且达格列净的剂量为约2.0mg至约3.25mg。
[0277]
实施方案35.根据实施方案31所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约10mg至约15mg，二甲双胍的剂量为约200mg至约300mg，并且达格列净的剂量为约2mg至约3mg。
[0278]
实施方案36.根据实施方案31所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约11.25mg至约13.75mg，二甲双胍的剂量为约225mg至约275mg，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。
[0279]
实施方案37.根据实施方案31所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量约为12.5mg，二甲双胍的剂量约为250mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0280]
实施方案38.根据实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约30％至约40％。
[0281]
实施方案39.根据实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约30％至约35％。
[0282]
实施方案40.根据实施方案38或39所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂是所述sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约33％。
[0283]
实施方案41.根据实施方案40所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.65mg。
[0284]
实施方案42.根据实施方案40所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。
[0285]
实施方案43.根据实施方案38所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0286]
实施方案44.根据实施方案43所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约7.5mg
至约10mg，并且二甲双胍的剂量为约150mg至约200mg。
[0287]
实施方案45.根据实施方案44所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约1.5mg至约2.0mg。
[0288]
实施方案46.根据实施方案44所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约3.0mg至约4.0mg。
[0289]
实施方案47.根据实施方案40所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约8.25mg，并且二甲双胍的剂量为约165mg。
[0290]
实施方案48.根据实施方案44所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.65mg。
[0291]
实施方案49.根据实施方案44所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.3mg。
[0292]
实施方案50.根据实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约20％至约30％。
[0293]
实施方案51.根据实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自的剂量为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约22％至约28％。
[0294]
实施方案52.根据实施方案50或51所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂的剂量是所述sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约25％。
[0295]
实施方案53.根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.25mg。
[0296]
实施方案54.根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为2.5mg。
[0297]
实施方案55.根据实施方案51所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0298]
实施方案56.根据实施方案55所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约5mg至约7.5mg，并且二甲双胍的剂量为约100mg至约150mg。
[0299]
实施方案57.根据实施方案56所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.0mg。
[0300]
实施方案58.根据实施方案56所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为2.0mg。
[0301]
实施方案59.根据实施方案55所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量为约6.25mg，并且二甲双胍的剂量为约150mg。
[0302]
实施方案60.根据实施方案59所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为1.5mg。
[0303]
实施方案61.根据实施方案59所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为3.0mg。
[0304]
实施方案62.根据实施方案1-61中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)在一个制剂中提供。
[0305]
实施方案63.根据实施方案1-61中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自在单独的制剂中提供。
[0306]
实施方案64.根据实施方案1-61中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)中的两种在一个制剂中提供。
[0307]
实施方案65.根据实施方案1-64中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服给药。
[0308]
实施方案66.根据实施方案1-65中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。
[0309]
实施方案67.一种药物组合物，其包含：a)二肽基肽酶iv(dpp iv)抑制剂；b)双胍；和c)亚型2钠-葡萄糖转运蛋白(sglt2)抑制剂；其中(a)和(b)各自为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约65％-75％，并且(c)为最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约45％-55％。
[0310]
实施方案68.根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量为约16.25mg至约18.75mg。
[0311]
实施方案69.根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量为约325mg至约375mg。
[0312]
实施方案70.根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量为约2.25mg至约2.75mg。
[0313]
实施方案71.根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量为约4.5mg至约7.5mg。
[0314]
实施方案72.根据实施方案67所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂是所述dpp iv抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0315]
实施方案73.根据实施方案71所述的药物组合物，其中所述双胍是所述双胍的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约70％。
[0316]
实施方案74.根据实施方案67或72-73中任一项所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂是所述sglt2抑制剂的最低糖尿病治疗剂量(ldtd)的约50％。
[0317]
实施方案75.根据实施方案67或72-74中任一项所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，所述双胍为二甲双胍，并且所述sglt2抑制剂为达格列净或恩格列净。
[0318]
实施方案76.根据实施方案75所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0319]
实施方案77.根据实施方案75所述的药物组合物，其中西格列汀的剂量约为17.5mg，二甲双胍的剂量约为350mg，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。
[0320]
实施方案78.根据实施方案67或72-74中任一项所述的药物组合物，其中所述dpp iv抑制剂为西格列汀，并且西格列汀的剂量约为17.5mg。
[0321]
实施方案79.根据实施方案67或72-74中任一项所述的药物组合物，其中所述双胍为二甲双胍，并且二甲双胍的剂量约为350mg。
[0322]
实施方案80.根据实施方案67或72-74中任一项所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为达格列净，并且达格列净的剂量约为2.5mg。
[0323]
实施方案81.根据实施方案67或72-74中任一项所述的药物组合物，其中所述sglt2抑制剂为恩格列净，并且恩格列净的剂量约为5.0mg。
[0324]
实施方案82.根据实施方案67-82中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)在一个制剂中提供。
[0325]
实施方案83.根据实施方案67-82中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)各自在单独的制剂中提供。
[0326]
实施方案84.根据实施方案67-82中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(c)中的两种在一个制剂中提供。
[0327]
实施方案85.根据实施方案67-84中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服给药。
[0328]
实施方案86.根据实施方案67-85中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是丸剂、片剂或胶囊的形式。
[0329]
实施方案87.根据实施方案67-86中任一项所述的药物组合物，其中所述二甲双胍被配制用于立即释放。
[0330]
实施方案88.根据实施方案67-86中任一项所述的药物组合物，其中所述二甲双胍被配制用于缓慢释放。
[0331]
实施方案89.一种治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，其包括施用实施方案1-88中任一项的药物组合物。
[0332]
实施方案90.根据实施方案89所述的方法，其中在用ldtd或更高剂量的dpp iv抑制剂、双胍或sglt2抑制剂中的一种或两种治疗后，所述受试者具有持续的血糖升高。
[0333]
实施方案91.根据实施方案89所述的方法，其中所述药物组合物的施用是糖尿病的初始或一线治疗。
[0334]
实施方案92.一种改善代谢紊乱、减缓代谢紊乱的进展或延迟代谢紊乱的方法，所述代谢紊乱例如是糖尿病、糖耐量减低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、肾功能受损、妊娠糖尿病、移植后新发糖尿病(nodat)及其相关并发症，以及移植后代谢综合征(ptms)及其相关并发症，所述方法括向有需要的受试者施用实施方案1-88中任一项的药物组合物。
[0335]
将通过以下非限制性实例进一步理解本公开内容。实施例
[0336]
提供以下所阐述的实施例是为本领域普通技术人员提供如何作出和使用所请求保护的实施方案的完整公开和描述，而非旨在限制本文所公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修改将落入以下权利要求的范围内。
[0337]
实施例1：dpp iv抑制剂、双胍和sglt2抑制剂的组合对全血葡萄糖(wbg)、糖化血红蛋白(hba1c)、胰岛素和肌酸酐水平的影响的研究。
[0338]
研究设计：使用饮食诱发的糖尿病的zucker大鼠模型(zucker diabetic fatty rats)。该研究是平行随机化研究。在4个治疗组中的每一个中使用10只动物。治疗包括21天的治疗。
[0339]
主要研究结果：血糖(在治疗前和治疗期间的多个时间点测量)；hba1c(治疗期之前和结束时)；胰岛素(治疗期之前和结束时)；肌酸酐(治疗期之前和结束时)。
表6.治疗组和超低剂量血糖降低药物组合中的剂量
[0340]
将十只zucker diabetic fatty(zdf)大鼠随机分配到四个不同治疗组中的每一个(表6)。全血葡萄糖测量从给药前4天开始进行，然后每天进行直至8天，然后以降低的频率进行。hba1c和肌酸酐的测量在给药前一天进行，然后在第9天和第21天进行。胰岛素测量在给药前一天进行，然后在第20天进行。第9天媒介物组中一只动物的临床化学样品无法获得，因此缺少该天肌酸酐和hba1c的测量值。
[0341]
方法
[0342]
统计分析
[0343]
使用线性混合模式(在sas/stat 14.2中混合的proc)分别分析全血葡萄糖、hba1c和肌酸酐。对于wbc，使用akaike信息准则(akaike information criterion)和贝叶斯信息准则(bayesian information criterion)比较了整个研究中重复测量的非结构化、自回归、可交换和toeplitz相关结构。选择toeplitz相关结构作为最佳拟合结构。对于hba1c和肌酸酐，使用可交换的结构，因为只有两个测量值。使用对象间-内方法计算分母自由度。该模型包括基线测量(给药前最接近的测量)的系数、药物治疗的类型、时间以及药物治疗与时间之间的相互作用。估计了每种药物在每个时期的测量的边际平均值(具有95％置信区间)，并使用反映每个测量期的不同时间量的权重估计了跨时间测量的总体边际平均值(具有95％置信区间)(假设每个测量代表自上次测量以来的所有时间)。最初使用治疗之间总体差异的似然比检验，如果显著(p《0.05)，则对每个治疗组合之间的差异进行检验。
[0344]
对于胰岛素，基线测量值和第20天的测量值是可获得的，因此使用ancova方法(以基线值作为协变量的线性回归)对治疗之间该测量的差异进行检验。测试了基线值与治疗之间的相互作用，但没有相互作用的证据，因此保留了主效应。
[0345]
为了测试线性混合模型和ancova模型的稳健性，估计了整个研究期间的测量或使用2000次重复的单一结果测量的加权边际平均值的自举95％ci(百分位法)。对个体动物进行自举采样(使用完全测量)，按治疗类型分层。
[0346]
结果
[0347]
发现对于主要结果wbg(p《0.001，表7)以及次要结果hba1c(p《0.0001，表8)、胰岛素(p《0.0001，表9)和血清肌酸酐(p《0.0001，表10)，在治疗之间存在总体差异。
[0348]
表7.按结果、时间和治疗，可用于分析的测量的数目
表7.表8.降糖药物的组合对全血葡萄糖(mg/dl)的影响表9.降糖药物的组合对hba1c(％)的影响
[0349]
对于wbg，组合物a(p《0.0001)和组合物b(p＝0.0026)组在整个给药后测量期间显著较低。相对于媒介物，组合物a使wbg降低了205mg/dl，并且相对于媒介物，组合物b使wbg降低了47mg/dl。时间与治疗之间存在显著的相互作用(p《0.0001)，除了组合物b外，在大多数治疗中wbg小量增加(图1)。组合物b在给药后不久(第1天)具有与其他治疗相似的wbg，但随后下降，并在剩余的研究期间保持较低。
[0350]
在整个研究中发现研究组之间存在hba1c差异的证据(p《0.0001，表9)，组合物a(p《0.0001)和组合物b(p《0.0001)的hba1c低于媒介物，和所有其他药物组合(p《0.001)。组合物a组中hba1c的估计总体水平(4.75)据估计比组合物b(5.83，p《0.0001)绝对低1.1％。在研究的时间过程中的hba1c水平在治疗之间不等(图2，相互作用：p《0.0001)。组合物a组中的hba1c保持与基线时大致相同。随着时间的推移，组合物b中的hba1c增加，但没有其他治疗那么多。
[0351]
胰岛素测量值在治疗之间显著不同(p《0.0001，表10)，组合物a(p《0.0001)和组合物b(p＝0.0054)在20天时的胰岛素水平高于媒介物，并且没有证据表明媒介物与1k-met之间存在差异(p＝0.2955)。到第20天，组合物a组达到了10,186(pg/ml)的估计平均值，其显著高于(p《0.0001)组合物b(5259pg/ml)。表10.降糖药物的组合对胰岛素(pg/ml)的影响
[0352]
治疗组之间的平均肌酸酐水平存在显著(p《0.0001)差异。组合物a组(p《0.0001)和组合物b组(p＝0.0082)中的肌酸酐水平低于媒介物组。组合物a组的肌酸酐水平(0.69mg/dl)显著低于(p《0.001)组合物b组(0.75mg/dl)。在整个研究中，组合物a组和组合物b组的肌酸酐水平相似，其他研究组的水平增加(图3)。表11.降糖药物的组合对肌酸酐(mg/dl)的影响
表12使用自举中值和置信区间按照治疗的结果估计
[0353]
相对于对照组，组合物a组和组合物b组均显示出较低的wbc、hba1c、肌酸酐和较高的胰岛素水平。另一方面，与对照相比，1k-met组的所有测量结果基本没有显示出差异。
[0354]
uld组合物a和b降低了血糖和hba1c，提示在超低剂量下具有潜在的治疗效果。uld组合物a和b阻止或降低了胰岛素的下降，提示在超低剂量下保留胰腺β细胞功能。类似地，uld组合物a和b阻止或降低了肌酸酐的增加，提示在超低剂量下保留肾功能。包含sglt-2拮抗剂的三联uld组合的效果大于不包含sglt-2拮抗剂的uld组合的效果，提示药物特异性治疗益处。包含sglt-2拮抗剂的三联uld组合的效果大于标准剂量二甲双胍的效果。组合物a对所有结果的影响均大于组合物b，表明uld达格列净与uld恩格列净的效果存在差异。
[0355]
实施例2.2型糖尿病患者中的血糖和胰岛素概况的分析
[0356]
该研究的目的是评价组合物a在糖尿病患者中的药效学(血糖降低效果)和耐受性。
[0357]
在本研究中，将未经治疗的、以前接受过治疗的或当前仅用一种降糖治疗剂类别(不包括胰岛素和胰高血糖素样肽-1类似物)治疗的30名成年2型糖尿病患者(23名女性和7名男性)随机分组为在3种治疗、3种顺序、3种时段的交叉研究中接受安慰剂或包含350mg二甲双胍、17.5mg西格列汀和2.5mg达格列净的组合物a，在阶段之间有一周的洗脱期，如图5所示。主要和次要终点分别是在施用单剂量治疗后，在餐后2小时(h)与餐前相比，血浆葡萄糖和血清胰岛素的平均绝对变化。三级结果是餐后血浆葡萄糖和血清胰岛素的浓度-时间曲线下面积(auc)的120分钟和210分钟，以及给药后血浆葡萄糖和血清胰岛素的浓度-时间曲线下面积(auc)的120分钟和240分钟。进行了一项特别分析，以确定在施用单剂量研究治
疗后的以下时间点，与餐前相比的血浆葡萄糖和血清胰岛素平均绝对变化的研究组间差异：1、1.5、2、2.5、3、3.5和4h。
[0358]
参与的患者在筛选访视前24小时和研究访视前7天内不接受任何降糖治疗，直到研究结束。在研究访视期间，在施用单剂量随机化治疗之前和施用治疗后的以下时间，从参与者采集血液样品：0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4h。参与者在0.5h采血后立即食用标准餐(550kcal；由55％碳水化合物、15％蛋白质和30％脂肪组成)。通过经验证的方法对所有样品进行血浆葡萄糖和血清胰岛素的测量。测量血浆葡萄糖。
[0359]
方法
[0360]
统计分析
[0361]
合并每个治疗组的数据。使用spss 17.0版进行单因素方差分析(anova)，以检查主要终点(餐后2h与餐前相比的血浆葡萄糖的平均绝对变化)和次要终点(餐后2h与餐前相比的血清胰岛素的平均绝对变化)的治疗间差异。使用tukey检验进行事后多重成对比较。使用标准梯形法计算餐后葡萄糖和胰岛素的auc
120min
和auc
210min
以及给药后的auc
120min
和auc
240min
。使用winnonlin 8.2版比较研究治疗对，并估计顺序和时段的影响。使用r statistical programming 3.6.1版进行了一项特别分析，以确定在施用单剂量研究治疗后的以下时间点，与餐前浓度(0.5h采集时间点)相比的血浆葡萄糖和血清胰岛素平均绝对变化的研究组间差异：1、1.5、2、2.5、3、3.5和4h。p值《0.05被认为是统计学显著的。
[0362]
结果
[0363]
基线特征总结于表13中。本研究招募了30名2型糖尿病患者。参与患者的基线血浆糖化血红蛋白(hba1c)和空腹血浆葡萄糖范围分别为≥6.1％至≤11.9％和》119至260mg/dl(表13)。表13.研究人群在筛选时的人口统计学和特征
[0364]
在功效方面，对于主要终点(p《0.05，表14)、次要终点(p《0.05，表15)和三级结果(p《0.05，表16)，在治疗之间存在总体统计学显著性差异)。表14.单剂量研究治疗对2型糖尿病患者(n＝30)从餐前到餐后2小时血浆葡萄糖(2h ppg)的影响
*统计学显著的表15.单剂量研究治疗对2型糖尿病患者(n＝30)从餐前到餐后2小时血清胰岛素的影响。的影响。*统计学显著的表16.在2型糖尿病患者(n＝30)中施用单剂量研究治疗后的三级终点。
*统计学显著的p值《0.05
[0365]
在安全性和耐受性方面，在2型糖尿病患者(n＝30)中施用单剂量安慰剂或组合物a均无相关不良事件。
[0366]
对血浆葡萄糖的影响
[0367]
血浆葡萄糖的时间过程：图6中呈现了在单剂量组合物a和安慰剂后的血浆葡萄糖的时间进程。在安慰剂组中，正如预期的那样，血浆葡萄糖在标准餐后比餐前浓度平均增加58mg/dl，在1.5h时间点(餐后1h)达到峰值，然后血浆葡萄糖开始逐渐降低，在4h采集时间点恢复到大致餐前浓度。相比之下，在组合物a组中，血浆葡萄糖比餐前浓度略微且不显著地增加了平均10.1mg/dl(在1.5h采集时间点达到)，然后血浆葡萄糖稳步下降，直到最后采集时间点(4h)。与安慰剂相比，在组合物a组中，血浆葡萄糖在组合物a中保持在餐前浓度以上约45分钟，然后在剩余的采集时间点(2、2.5、3、3.5和4h)保持低于餐前浓度。
[0368]
主要终点：主要终点是餐后2h血浆葡萄糖(2h ppg)与餐前相比的平均绝对变化。与安慰剂相比，组合物a在该终点显著降低了血浆葡萄糖浓度(表14和图6)。组合物a组与安
慰剂组之间2h ppg与餐前相比的平均绝对变化的差异为-61.7mg/dl，为统计学显著的(p＝5.0x 10-9
，表14)。
[0369]
特别分析：与安慰剂相比，组合物a在整个1-4h采样窗口内导致显著更低的血浆葡萄糖，如表17中所见。在组合物a组与安慰剂组之间，给药后1至4h时间点与餐前相比的血浆葡萄糖平均绝对变化的差异是统计学显著的(表17)。在这个时间间隔(给药后1-4h)内，组合物a组与安慰剂组之间血浆葡萄糖与餐前相比的平均绝对变化的差异范围为-24.1至-64.7mg/dl(表17)。组合物a的血糖降低效果在2.5h采集时间点达到峰值，并且维持到最后一次采样采集时间点(表17)。表17.单剂量研究治疗对2型糖尿病患者(n＝30)血浆葡萄糖与餐前相比的绝对变化的影响。与餐前相比的绝对变化的影响。*统计学显著的
[0370]
对血清胰岛素的影响
[0371]
血清胰岛素的时间过程：如图7中所见，组合物a组和安慰剂组中血清胰岛素的时间过程大体上相似。在这两组中，标准餐后血清胰岛素升高和降低至有些相似的浓度(图7)。值得注意的是，在这两组中，血清胰岛素到4h时间点未恢复至餐前浓度。
[0372]
次要终点：次要终点是餐后2h血清胰岛素与餐前相比的平均绝对变化。与安慰剂相比，组合物a对该时间点的血清胰岛素没有影响(p＝0.6，表15和图7)。
[0373]
特别分析：组合物a组与安慰剂组之间血清胰岛素与餐前相比的平均绝对变化的差异在表18中示出。表18.单剂量研究治疗对2型糖尿病患者(n＝30)血清胰岛素与餐前相比的绝对变化的影响。
*统计学显著的
[0374]
三级结果：与安慰剂相比，组合物a在整个血液采样窗口内导致显著更低的血浆葡萄糖浓度-时间曲线下面积(auc)。参见表16。组合物a导致与安慰剂类似的血清胰岛素浓度-时间曲线下面积(auc)。参见表16。
[0375]
数据显示，在男性和女性2型糖尿病患者中，组合物a具有显著的血糖降低效果，并且与单剂量给药后的任何不良事件无关。
[0376]
实施例3.比较分析
[0377]
将基于已发表研究的单剂量单药疗法后的血浆葡萄糖时间过程与组合物a进行比较。
[0378]
表23显示了与组合物a相比，在不同剂量的单一单药疗法下，针对安慰剂调整的血浆葡萄糖相对于餐前的变化百分比。表23.变化百分比
[0379]
如图8所示，平均餐后2h血糖(ppg)与安慰剂(180min)的差异约为1mmol/l。与组合物a(未接受药物的，西格列汀100mg)相比，基线(空腹pg)要低得多。西格列汀与安慰剂之间的最大差异是在给药后120min(餐后90min)的约1.5mmol/l。在给药后约1h(餐后0.5h)达到最大ppg和血清胰岛素。
[0380]
虽然本文已经示出并描述了本公开的优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本公开时可以采用本文所述本公开的实
施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本公开的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。