用于使用金属酸盐离子交换组合物从体液中去除钴、铅、镉和铬离子的方法与流程

1.本发明涉及用于从体液中去除co
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、pb
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和cr
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离子的体外或体内方法。使血液或其它体液与金属酸盐(metallate)离子交换组合物直接接触，该金属酸盐离子交换组合物能够选择性地去除毒素，或者首先使血液或其它体液与透析溶液接触，然后与金属酸盐离子交换组合物接触。


背景技术：

2.在哺乳动物(例如，人)中，当肾脏和/或肝脏无法从身体中去除代谢废产物时，身体的大部分其它器官也会很快失效。因此，已经进行了广泛的努力来发现用于通过血液体外处理从患者血液中去除毒素的安全且有效的方法。已经提出了许多方法用于去除小分子毒素、蛋白质结合分子或被认为负责昏迷和肝衰竭疾病的较大分子。这些毒性化合物中的一些已被鉴别为尿素、肌酸、氨、酚、硫醇、短链脂肪酸、芳族氨基酸、假神经递质(章鱼胺)、神经抑制剂(谷氨酸)和胆汁盐。在这些化合物中，酚和硫醇以及胆红素和细菌内毒素也作为强蛋白质结合毒素出现，并且因此更难以从血液中有效地去除。分子量为300至10,000的中间分子量毒素也可能存在，并且难以有效地去除。本领域展示处理含有此类毒素的血液的多种方式。经典方法当然是透析。透析被定义为通过跨半渗透膜扩散到第二液体中来从液体中去除物质。身体外部的血液的透析(血液透析(hemodialysis))是“人工肾”的基础。如今通常使用的人工肾治疗程序与20世纪40年代早期kolff开发的程序相似。自20世纪40年代起，已经有涉及人工肾或人工肝的改进的若干公开。因此，us 4,261,828公开了一种用于血液解毒的设备。该设备包括填充有诸如木炭或树脂的吸附剂和任选的酶载体的壳体。为了防止血液与吸附剂之间的直接接触，吸附剂可以涂覆有允许待吸附物质渗透的涂层，也防止血球血液组分与吸附剂之间的直接接触。us 4,581,141公开了一种用于透析的组合物，其含有表面吸附物质、水、悬浮剂、尿素酶、负载钙的阳离子交换剂、脂族羧酸树脂和可代谢有机酸缓冲液。负载钙的阳离子交换剂可以是钙交换的沸石。ep 0046971 a1公开了沸石w可以用于血液透析以去除氨。最后，us 5,536,412公开了血液过滤和血浆过滤装置，其中血液流过中空纤维膜的内部并且在血液的流动期间，吸附剂悬浮液抵靠中空纤维膜的外表面循环。另一个步骤涉及使血液的血浆部分交替地离开和再进入膜的内部，从而实现毒素的去除。吸附剂可以是活性炭以及离子交换剂，诸如沸石或阳离子交换树脂。
3.存在与以上专利中公开的吸附剂相关的问题。例如，木炭不会去除任何水、磷酸盐、钠或其它离子。沸石的缺点在于，它们可以部分溶解在透析溶液中，从而允许铝和/或硅进入血液。另外，沸石可以从血液中吸附钠、钙和钾离子，从而需要将这些离子添加回到血液中。
4.最近，已经开发了基本上不溶于流体(诸如体液(尤其是血液))中的微孔离子交换剂的示例，即us 5,888,472；us 5,891,417和us 6,579,460的基于锆的硅酸盐和基于钛的硅酸盐。在us 6,814,871、us 6,099,737和us 6,332,985中描述了这些基于锆的硅酸盐或基于钛的硅酸盐的微孔离子交换剂从血液或透析液中去除毒性铵阳离子的用途。另外，发
现这些组合物中的一些在钾离子交换中也具有选择性，并且可以从体液中去除钾离子以治疗疾病高钾血症，其在专利us 8,802,152；us 8,808,750；us 8,877,255；us 9,457,050；us 9,662,352；us 9,707,255；us 9,844,567；us 9,861,658；us 2015/0225249；us 20016/0000825；us 2016/0038538；us 2016/0271174和us 2018/0214479中论述。这些材料例如在透析中的离体应用描述于us 9,943,637中。
5.血液相容性聚合物也已掺入到用于处理体液的装置中。us 9033908公开了用于从血液中去除毒素的小型台式和可穿戴装置。该装置具有吸附过滤器，其利用嵌入多孔血液相容性聚合物基质中的纳米颗粒。由此装置和过滤器系统靶向的毒性材料是钾、氨、磷酸盐、尿素和尿酸。类似地，由交联的聚(乙二醇)二丙烯酸酯组成的3-d印刷水凝胶基质与基于聚二乙炔的纳米颗粒拴系，已证明成功用于去除毒素蜂毒素(自然通讯(nature communications)，2014，doi：10.1038/ncomms4774)。
6.除了衍生自代谢废物的毒素，人类对可能例如通过摄入、通过皮肤吸收或吸入而进入身体的环境毒素敏感。在1997年，美国环境保护署的有毒物质排放清单(tri)监测了3391个大型铬加工设施，报告了几乎3.3千万磅铬释放到环境中。大多数这种废物(94.1％)被释放到土壤中，包括含有潜在毒性水平的cr
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的废铬渣，其用作超过160个住宅、工业和休闲地点的废物填埋场。暴露路线包括浸出到地下水中、由风力携带的粉尘和直接接触。气载铬化合物占环境释放的2.2％，包括来自金属工业的排放、来自镀铬设施的排放(几乎排除cr
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化合物)和来自燃料、煤和油的燃烧的排放。电镀、皮革鞣制和纺织工业将铬释放到地表水中，这占总铬释放的0.3％。尽管鞣制工业主要使用毒性较小的cr
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，电镀工业几乎仅使用cr
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。暴露于cr
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与肺癌相关，而必需营养物cr
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在大量剂量中是有毒的，并且已与呼吸困难相关(参见有毒物质和疾病登记处，环境医学案例研究(csem)：铬毒性(agency for toxic substances and disease registry，case studies in environmental medicine(csem)chromium toxicity)，dianyl yu，2008)。cr
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是强氧化剂，并且通常还原成cr
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。吸入性cr
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在下肺呼吸道中还原成cr
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，尽管大多数摄入的cr
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被胃肠液还原成cr
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。气载cr
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可以类似地通过污染物还原成cr
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，并且释放到环境水中的cr
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可以通过水性有机材料还原成cr
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。因此，体液中高水平的cr
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可能由此类暴露产生。髋关节置换患者有时经历血液中毒性水平的cr
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和co
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。
7.另一种众所周知的毒性金属是铅。多年来，铅以四乙基铅形式为汽油的关键组分并且是涂料的关键组分。目前，这些行业中不再使用或很少使用铅，但仍然存在环境危险。用含铅涂料刷上油漆的旧家中的重塑活动产生可在附近土壤中吸入或结束的粉尘，并且其中铅被浸出在地下水中或被植物吸收。不可靠或未调节的供水代表暴露于pb
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毒性的危险，最值得注意的是美国密歇根州弗林特(flint，michigan，usa)的最新情况，其中发现一些居住者在暴露于新的城市供水源后在其血液中具有危险的高pb
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水平。铅污染与许多不良健康状况有关，包括影响神经系统和泌尿系统并诱导暴露儿童的学习和发育障碍。从受折磨的患者的血液中去除铅将减少进一步暴露和损害。
8.镉与锌天然缔合地出现，并且在锌矿开采和熔炼操作期间被释放到环境中，该熔炼操作释放了含镉的气载颗粒。另一种气载镉来源来自城市废物的焚烧，该城市废物含有塑料和ni-cd电池。使用镉并可以将镉释放到环境中的工业过程包括制造ni-cd电池、具有镉稳定剂的塑料、金属镀层和颜料。锌矿开采操作可以镉污染局部水源。在一种此类情况下，将污染的水用于冲洗场地导致水稻作物的污染和一部分群体的中毒(参见有毒物质和
疾病登记处，环境医学案例研究(csem)：镉毒性(agency for toxic substances and disease registry，case studies in environmental medicine(csem)cadmium toxicity)，pamela g.tucker，2008)。一般公众的镉暴露主要来源是膳食，而职业暴露于cd的那些来源主要通过吸入，存在更高的经历不良作用的风险。长期暴露于镉主要影响肾脏并且其次影响骨骼。用于镉暴露的治疗很大程度上涉及将患者从暴露中移出。
9.与许多其它金属一样，钴在采矿和熔炼操作期间被释放到环境中。含钴的污泥或磷酸盐肥料的应用也导致钴扩散通过环境。暴露于钴更可能通过膳食与饮用水或吸入发生。人类健康需要钴，尤其是作为维生素b12的组分，并且已经用于刺激孕妇的红细胞产生。然而，暴露于高水平钴的工人已发展呼吸道问题。在暴露于钴之后，已报告了人类和动物的心肌病。核设施和核废物储存场所的工作人员可能暴露于潜在高水平的放射性
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co。(参见钴的毒理学简介，美国卫生与公众服务部，有毒物质和疾病登记处(toxicological profile for cobalt，us department of health and human services，agencyfor toxic substances and disease registry)，2004年4月)。
10.螯合疗法已用于试图从血液中去除这些金属毒素中的一些。针对去除co
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的螯合疗法，cr
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和cd
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提供无法解释的结果或不提供益处(医学毒理学杂志(j med toxicol.)，(2013)9，355-369)。螯合疗法也已用于pb
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中毒。螯合剂cana2edta已用于从血液中去除pb
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，但该复合物被胃肠道不良地吸收并且通常必须静脉内施用。观察到这种螯合物可以移动pb
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，将其转移到其它组织，包括大脑(国际环境研究与公共卫生杂志(int.j.environ.res.public health)，(2010)，7，2745-2788)。二巯基琥珀酸(dmsa)被认为是用于重金属中毒的解毒剂，并且已用于处理co
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、cd
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和pb
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中毒(参见us 5519058)。关于螯合疗法的问题包括毒性副作用、金属的非选择性结合和毒素扩散通过身体。支撑的螯合剂，即与树脂结合的螯合剂已用于以透析模式进行重金属去除，其中血液在半渗透膜的一侧上，并且树脂支撑的螯合物在另一侧上(参见us 4612122)。
11.已提出将沸石用于治疗慢性铅中毒，在us 20180369279a1中以药丸形式服用，但沸石具有有限的稳定性，尤其是在胃肠道中。
12.申请人已经开发了一种使用金属酸盐离子交换剂的方法，该离子交换剂基本上不溶于流体，诸如体液(尤其是血液)或透析溶液中。这些离子交换剂在无水基础上具有以下经验式：
13.amzratibsncmdsi
x
oy14.其中a是选自由钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物组成的组的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)组成的组的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1并且a+b+c＞0，“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。由于这些组合物基本上不溶于体液中(在中性和轻度酸性或碱性ph下)，因此可以口服摄入它们以便去除胃肠系统中的毒素以及用于从血液中去除毒素，特别是co
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、pb
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、cd
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和cr
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。


技术实现要素：

15.正如所述，本发明涉及一种用于从流体中去除co
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、pb
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、cd
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、cr
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或其组合的方法，该流体选自由体液、透析液溶液及其混合物组成的组，该方法包括使含有毒素的流体与离子交换剂接触，产生离子交换的离子交换剂，从而从流体中去除毒素，金属酸盐离子交换剂选自金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛或锡中的至少两种或更多种的多元金属酸盐或其混合物，复合金属酸盐在无水基础上具有以下经验式：
16.amzratibsncmdsi
x
oy17.其中a是选自由钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物组成的组的可交换阳离子，m是选自铪(4+)或铌(5+)的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1并且a+b+c＞0，“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。通过本发明处理的体液包括血液和胃肠液。如本领域技术人员已知的，血液可以包括全血、血浆或血液的其它组分。
18.本发明的另一个实施方案是体液或透析液溶液与金属酸盐离子交换剂的组合，该金属酸盐离子交换剂选自金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛或锡中的至少两种或更多种的多元金属酸盐或其混合物，复合金属酸盐在无水基础上具有以下经验式：
19.amzratibsncmdsi
x
oy20.其中a是选自由钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物组成的组的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)组成的组的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1并且a+b+c＞0，“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。
21.本发明的另一个实施方案是一种设备，该设备结合有金属酸盐离子交换剂，该金属酸盐离子交换剂选自金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛或锡中的至少两种或更多种的多元金属酸盐或其混合物，复合金属酸盐在无水基础上具有以下经验式：
22.amzratibsncmdsi
x
oy23.其中a是选自由钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物组成的组的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)组成的组的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1并且a+b+c＞0，“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。该设备被配置成接触体液或透析液溶液以去除选自co
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、pb
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、cd
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和cr
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的离子。含有上述金属酸盐离子交换剂的本发明的设备可以是可穿戴装置或远离个体的装置上的吸附过滤器。金属酸盐离子交换剂可以被支
撑或嵌入在多孔生物相容性基质中，包括聚合物以及多孔和介孔金属氧化物和硅酸盐。尤其设想天然或生物聚合物诸如交联碳水化合物或蛋白质作为用于本发明的有用聚合物。
24.在本发明的详细描述之后，这个和其它目标和实施方案将变得更加清楚。
具体实施方式
25.正如所述，申请人已经开发了一种用于从选自体液和透析液溶液的流体中去除毒素的新方法。本发明方法的一个必要元素是具有大容量和强亲和力(即对co
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、pb
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、cd
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或cr
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中的至少一种或多种的选择性)的离子交换剂。这些组合物被鉴定为金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛或锡中的至少两种或更多种的多元金属酸盐或其混合物。它们通过其复合经验式(在无水基础上)进一步鉴别，该经验式是：
26.amzratibsncmdsi
x
oy27.组合物具有由zro
6/n
、tio
6/n
或sno
6/n
八面体单元(其中n＝2或3或两者)、任选的nbo
6/n
或hfo
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八面体单元(其中n＝2或3或两者)和任选的sio2四面体单元中的至少一种组成的框架结构。a是选自由钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物组成的组的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)或两者组成的组的任选八面体配位框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1并且a+b+c＞0，“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。
28.金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛或锡中的两种或更多种的多元金属酸盐及其混合物通过使经由将锆、钛或锡中的至少一种的反应性源、任选的一种或多种m金属、任选的si源和至少一种碱金属以及水组合而制备的反应混合物进行水热结晶来制备。碱金属充当模板剂。可以使用可水解成氧化锆或氢氧化锆的任何锆化合物。这些化合物的具体示例包括烷醇锆，例如正丙醇锆、氢氧化锆、乙酸锆、氯氧化锆、氯化锆、磷酸锆和含氧硝酸锆。钛金属源的具体示例包括但不限于钛醇盐、四氯化钛、三氯化钛和二氧化钛。锡金属的具体示例包括四氯化锡和异丙醇锡。二氧化硅源包括胶体二氧化硅、气相二氧化硅、原硅酸四乙酯和硅酸钠。碱源包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化钠、卤化钾、卤化铷和卤化铯。m金属源包括m金属氧化物、烷醇盐、卤化物盐、乙酸盐、硝酸盐和硫酸盐。m金属源的具体示例包括异丙醇铌、含水氧化铌、异丙醇铪、氯化铪和氯氧化铪。氢氧化物源包括氢氧化季铵roh，其具体示例是四甲基氢氧化铵、六甲铵二氢氧化物、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵和四丁基氢氧化铵。通常，用于制备本发明的金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、多元金属酸盐或其混合物离子交换组合物的水热方法涉及形成反应混合物，该反应混合物根据氧化物的摩尔比由下式表示：
29.rr
2/s
o：p a2o：a zro2：b tio2：c sno2：d mo
q/2
：e sio2：fh2o其中“r”是一个或多个季铵阳离子，“s”是季铵阳离子上的电荷并且为1至2，“r”具有0至40的值，“p”具有0.25至40的值，“a”具有0至1的值，“b”具有0至1的值，“c”具有0至1的值，a+b+c＞0，“d”具有0至小于1的值，a+b+c+d＝1，“e”具有0至25的值，并且“f”具有10至3000的值。通过将所需锆源、钛源或锡源、任选的氢氧化季铵源、任选的硅源和任选的m金属以及碱金属源以任何次序混合来
制备反应混合物以得到所需混合物。混合物还必须具有碱性ph并且优选地至少8的ph。通过添加混合物的其它组分的过量碱性氢氧化物、氢氧化季铵和/或碱性化合物来控制混合物的碱性。形成反应混合物后，接着将其在自生压力下在密封反应容器中在100℃至200℃的温度下反应1至30天的时段。在分配的时间之后，过滤混合物以分离固体产物，将该固体产物用去离子水洗涤并且在空气中干燥。正如所述，本发明的组合物具有八面体zro
6/n
单元、tio
6/n
单元、sno
6/n
单元或其组合、任选的八面体mo
6/n
单元(n＝2或3)以及任选的四面体sio2单元的框架结构。此框架通常导致微孔结构具有带有均匀孔直径的晶体内孔系统，即孔径是晶体学上规则的。孔的直径可以从和更大值相当地变化。另一方面，这种组合物的框架可以是层状的或无定形的。
30.初合成时，本发明的组合物将在孔中、在各层之间或在其它电荷平衡位置含有一些碱金属模板剂。这些金属被描述为可交换阳离子，这意味着它们可以与其它(仲)a
′
阳离子交换。通常，a可交换阳离子可以与选自以下的a
′
阳离子交换：其它碱金属阳离子(k
+
、na
+
、rb
+
、cs
+
)、碱土金属阳离子(mg
2+
、ca
2+
)、水合氢离子或其混合物。应理解，a
′
阳离子不同于a阳离子。用于使一种阳离子交换为另一种阳离子的方法是本领域中熟知的，并且涉及在交换条件下使组合物与含有所需阳离子(摩尔过量)的溶液接触。交换条件包括25℃至100℃的温度和20分钟至2小时的时间。在最终产物中存在的特定阳离子(或其混合物)将取决于组合物的特定用途和所使用的特定组合物。一种特定组合物是离子交换剂，其中a
′
阳离子是na
+
、ca
2+
和h
+
离子的混合物。
31.在某些情况下，当季铵阳离子在合成中通常用作氢氧化物源时，季铵阳离子可以掺入产物中。通常，事实并非如此，因为季铵阳离子通常将被碱金属阳离子置换，该碱金属阳离子对掺入产物中具有更高亲和力。然而，必须从产物中去除季铵离子。这通常可以通过先前段落中提及的离子交换方法来实现。有时，季铵离子可被捕获在孔中，并且可能无法通过离子交换去除季铵阳离子；将需要煅烧。通常，煅烧由以下组成：在流动空气或流动氮气中接着在流动空气中将样品加热到500-600℃的温度，持续2-24小时。在此方法中，季铵阳离子被分解并且被残留质子置换。一旦完成煅烧，就可以将样品离子交换到如上文所述的所需a’阳离子组合物中。
32.如下情况也在本发明的范围内，这些离子交换组合物可以粉末形式使用，或者可以通过本领域众所周知的方式形成为各种形状。这些各种形状的示例包括丸剂、挤出物、球体、球粒和不规则形状的颗粒。这先前已在us6579460b1和us6814871b1中证明。本发明的离子交换组合物也可以被支撑，理想地在多孔网络中，包括插入到或结合到血液相容性多孔网络，诸如在us 9033908b2中公开的吸附过滤器中。多孔网络可以由天然或合成聚合物和生物聚合物以及中孔金属氧化物和硅酸盐组成。适合的天然聚合物(生物聚合物)可以包括由寡聚和聚合碳水化合物或蛋白质制成的交联碳水化合物或蛋白质。生物聚合物优选地是多糖。多糖的示例包括具有1，3-键、1，4-键和/或1，6-键的α-葡聚糖。在这些多糖中，“淀粉家族”(包括直链淀粉、支链淀粉和糊精)是尤其优选的，但普鲁兰多糖、爱生兰(elsinan)、罗伊糖(reuteran)和其它α-葡聚糖也是合适的，尽管1，6-键的比例优选地低于70％，更优选地低于60％。其它合适的多糖包括β-1，4-葡聚糖(纤维素)、β-1，3-葡聚糖、木葡聚糖、葡甘露聚糖、半乳聚糖和半乳甘露聚糖(瓜尔胶和刺槐豆胶)、其它树胶，包括异质树胶，如黄原胶、茄替胶(ghatti)、角叉菜胶、藻酸盐、果胶、β-2，1-和β-2，6-果聚糖(菊粉和ievan)等。
优选的纤维素是羧甲基纤维素(cmc，例如来自阿克苏诺贝尔公司(akzo nobel)的akucell)。因此可以使用的碳水化合物是仅由c、h和o原子组成的碳水化合物，诸如例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、阿拉伯糖、甘露糖、半乳糖、乳糖以及这些糖的低聚物和聚合物、纤维素、糊精(诸如麦芽糖糊精)、琼脂糖、直链淀粉、支链淀粉和树胶(例如瓜尔胶)。优选地，使用聚合度(dp)来自dp2 on的寡聚碳水化合物或来自dp50 on的聚合碳水化合物。这些碳水化合物可以是天然存在的聚合物，诸如淀粉(直链淀粉、支链淀粉)、纤维素和树胶或其衍生物，其可以通过磷酸化或氧化形成。淀粉可以是阳离子或阴离子改性淀粉。可以被改性的合适的(改性)淀粉的示例是玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉(tapioca starch)、香蕉淀粉和木薯淀粉(manioc starch)。也可以使用其它聚合物(例如己内酯)。在某些实施方案中，生物聚合物优选地是阳离子淀粉，最优选地是氧化淀粉(例如，用次氯酸盐氧化的c6)。可以自由选择氧化水平以适应吸附剂材料的应用。非常适当地，氧化水平介于5％与55％之间，最优选地介于25％与35％之间，还更优选地介于28％与32％之间。最优选地，氧化淀粉是交联的。优选的交联剂是二环氧化物。可以自由选择交联水平以适应吸附剂材料的应用。非常适当地，交联水平介于0.1％与25％之间，更优选地介于1％与5％之间，并且最优选地介于2.5％与3.5％之间。可以使用的蛋白质包括白蛋白、卵白蛋白、酪蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白、球蛋白、血红蛋白、肌红蛋白、明胶和小肽。在蛋白质的情况下，也可以使用从植物或动物材料的水解产物获得的蛋白质。特别优选的蛋白质聚合物是明胶或明胶衍生物。
33.正如所述，这些组合物具有从选自体液、透析液溶液及其混合物的流体中吸附各种金属毒素(包括co
2+
、pb
2+
、cd
2+
和cr
3+
)的特定效用。如本文和权利要求书所用，体液将包括但不限于血液、血浆和胃肠液。同样，组合物意味着可用于处理任何哺乳动物身体的体液，该哺乳动物包括但不限于人、牛、猪、绵羊、猴、大猩猩、马、狗等。本发明方法特别适合于从人体中去除毒素。有许多用于使流体与所需离子交换剂直接或间接接触并因此去除毒素的方式。一种技术是血液灌流，其涉及将上述离子交换组合物填充到血液流动通过的柱中。一种此类系统描述于美国专利第4,261,828号中。如
‘
828专利中所述，优选地将离子交换组合物形成为所需形状，诸如球体。另外，离子交换组合物颗粒可以涂覆有化合物，诸如纤维素衍生物，该化合物与血液相容但不可渗透血球血液组分。在一种特定情况下，上述所需离子交换组合物的球体可以填充到中空纤维中，从而提供半渗透膜。还应指出，可以将超过一种类型的离子交换组合物混合并在方法中使用，以增强该方法的效率。
34.执行该方法的另一种方式是通过本领域已知的方式制备分子筛吸附剂的悬浮液或浆液，诸如美国专利第5,536,412号中所描述的。
′
412专利中描述的设备也可用于执行该方法。该方法基本上涉及使含有金属毒素的流体(例如血液)穿过中空纤维的内部并且在所述穿过期间使吸附剂悬浮液循环通过中空纤维膜的外表面。同时，将正压的间歇脉冲施加到吸附剂溶液，使得流体交替地离开和再进入中空纤维膜的内部，从而从流体中去除毒素。
35.另一种类型的透析是腹膜透析。在腹膜透析中，腹膜腔或腹腔(腹部)经由插入到具有接触腹膜的透析液流体或溶液的腹膜腔中的导管填充。毒素和过量水从血液流动通过腹膜进入透析液流体中，该腹膜是围绕腹部中的器官外部的膜。透析液在身体中保持足以去除毒素的时间(停留时间)。在所需停留时间之后，通过导管从腹膜腔中去除透析液。存在两种类型的腹膜透析。在持续性非卧床腹膜透析(capd)中，整天进行透析。该方法涉及将透析液溶液保持在腹膜腔中并周期性地去除废透析液(含有毒素)，并且用新鲜透析液溶液再
填充腔。这在当天进行几次。第二种类型是自动化腹膜透析或apd。在apd中，在患者睡眠时在夜间通过装置交换透析液溶液。在两种类型的透析中，必须使用新鲜的透析液溶液进行每次交换。
36.本发明的金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡或多元金属酸盐可用于再生腹膜透析中使用的透析液溶液，从而进一步减少清洁血液所需的透析液的量和/或执行交换所需的时间量。这种再生通过任何上述用于常规透析的方式进行。例如，在间接接触方法中，现在使来自腹膜腔的透析液(即已经吸收跨腹膜转移的金属毒素的第一透析液)与膜接触，并且使第二透析液溶液和金属毒素跨膜转移，从而纯化第一透析液溶液，即纯化的透析液溶液。使含有金属毒素的第二透析液溶液流过含有上述离子交换剂中的至少一种离子交换剂的至少一个吸附床，从而去除金属毒素并产生纯化的第二透析液溶液。通常优选的是使第二透析液溶液连续循环通过吸附剂床，直到已经去除有毒金属离子，即co
2+
、pb
2+
、cd
2+
和cr
3+
。还优选的是，使第一透析液溶液循环通过腹膜腔，从而增加毒性金属去除效率并降低总停留时间。
37.还可以执行直接接触方法，其中将第一透析液溶液引入到腹膜腔中并且然后使其流过含有至少一种离子交换剂的至少一个床。如上所述，这可以作为capd或apd执行。可以改变透析液溶液的组成以便确保身体中适当的电解质平衡。这连同用于执行透析的各种设备是本领域中众所周知的。
38.金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡和多元金属酸盐也可以形成为丸剂或其它形状，其可以口服摄入并吸收胃肠液中的毒素，因为离子交换剂穿过肠并且最终排泄出来。为了保护离子交换剂免于胃中高酸内容物影响，成形制品可以涂覆有将在胃中不溶解但在肠中溶解的各种涂层。
39.如也已经陈述，尽管本发明组合物用多种可交换阳离子(“a”)合成，但是优选的是用与血液更相容或不会不利地影响血液的二级阳离子(a
′
)交换阳离子。出于这个原因，优选的阳离子是钠、钙、水合氢和镁。优选的组合物是含有钠和钙或钠、钙和水合氢离子的那些组合物。钠和钙的相对量可以显著变化，并且取决于组合物和血液中这些离子的浓度。
40.以下实施例中呈现的x-射线图使用标准x-射线粉末衍射技术获得。辐照源是高强度的x-射线管，其在45kv和35ma下操作。来自铜k-α辐照的衍射图通过合适的基于计算机的技术获得。在2
°
至56
°
(2θ)下连续扫描平坦的压缩粉末样品。由表示为θ的衍射峰的位置获得晶面间距(d)，其单位为埃，其中θ是如由数字化数据所观察到的布拉格角。强度由减去背景之后的衍射峰积分面积来确定，“i
o”为最强线或峰的强度，并且“i”为其他峰中的每个峰的强度。
41.如本领域技术人员将理解的，参数2θ的确定经历人为误差和机械误差两者，所述误差的组合可赋予每个报告的2θ值
±
0.4
°
的不确定度。这种不确定度当然也体现在报告的d-间距值，其由2θ值计算。这种不精确性在本领域中普遍存在，并且不足以消除本发明的结晶材料彼此之间以及与现有技术的组合物的分化。在所报告的x射线图中，d-间距的相对强度由符号vs、s、m和w指示，其分别表示非常强、强、中等和弱。根据100
×
i/io，将上述名称定义为：
42.w＞0-15；m＞15-60；s＞60-80，并且vs＞80-100
43.在某些情况下，合成产物的纯度可参照其x-射线粉末衍射图案来评估。因此，例如，如果样品被描述为纯的，则其仅旨在表示样品的x-射线图案不含可归因于结晶杂质的线，不表示不存在无定形物质。
44.为了更充分地示出本发明，示出了以下实施例。应当理解，这些实施例仅是举例说
明的，并且不旨在对如所附权利要求中示出的本发明的宽范围进行过度限制。
45.实施例
46.na
+
离子交换程序
47.使未以na
+
形式合成的以下实施例中公开的产物在测试之前进行钠离子交换。通常，采用与nacl的三阶段离子交换。离子交换程序由将5-10g待测试的产物暴露于500ml 1-2m nacl交换溶液组成。在75℃下进行三次离子交换，每次交换步骤搅拌1.5小时。经由过滤或离心分离交换的固体。
48.酸处理程序
49.选择若干测试候选物进行酸处理。使用5重量％硝酸溶液靶向100g交换溶液中的2-3g测试材料。在75℃下，在三阶段交换程序中进行酸洗，每阶段1.5小时。经由过滤分离交换的材料，用去离子水彻底洗涤并在80℃下干燥。
50.实施例1
51.在配备有高速搅拌器的特氟龙烧杯中，将101.64g koh(87.8％)溶解于191.03g去离子水中。在剧烈搅拌下向此溶液中以一次性倾倒的方式添加79.64g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)，从而形成半透明溶液，该溶液在均质化2小时后变得澄清。在6分钟内向澄清溶液中逐滴添加77.69g ti(oipr)4(97％)。在再搅拌20分钟后，反应混合物变成白色不透明胶体状悬浮液。将反应混合物加载到600cc搅拌的高压釜中并在250rpm下搅拌，在175℃下消化120小时。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。经由粉末x射线衍射将产物鉴定为硅酸钛毒铁矿，伴随少量k2tisi3o9杂质。产物的代表性x射线衍射线在表1中示出，其中星号指示与k2tisi3o9杂质相关的峰。元素分析产生经验式k
1.75
tisi
1.06o5.0
。在测试之前，使该产物的一部分与nacl进行离子交换。
52.表1
[0053][0054]
[0055]
实施例2
[0056]
在配备有高速搅拌器的特氟龙烧杯中，将73.34g koh(87.7％)溶解于254.43g去离子水中。在10分钟内在剧烈搅拌下向该溶液中添加68.27g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)，从而形成白色悬浮液。均质化20分钟后，快速逐滴添加45.61g乙酸锆溶液(22.1％zro2)。均质化10分钟后，添加5.35g水合nb2o5(62.5％)，并且将反应混合物再搅拌5分钟。将反应混合物加载到600cc搅拌的高压釜中并在250rpm下搅拌，在200℃下消化24小时。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在空气中干燥。x射线粉末衍射显示产物具有硅锆钾石结构。产物的代表性衍射线在下表2中示出。元素分析产生经验式k
2.15
zr
0.81
nb
0.19
si
3.34o9.5
。在用于测试之前，使产物的一部分与nacl进行离子交换。
[0057]
表2
[0058][0059]
[0060]
实施例3
[0061]
向特氟龙烧杯中装入650.00g teaoh(35％)并且用高速搅拌器搅拌。接下来，在搅拌下快速逐滴添加53.05g teos(98％)。将反应混合物搅拌一小时以水解teos，得到澄清溶液。然后，将12.76g sncl4*5 h2o溶解于25.00g去离子水中。在40分钟时段内向反应混合物中缓慢逐滴添加该溶液。将反应混合物再剧烈搅拌20分钟，并且然后置于特氟龙瓶中并搅拌过夜。次日，添加na
+
；将4.17g nacl溶解于15.00g去离子水中，并以逐滴方式添加到反应混合物中。随着添加进行，先前澄清的溶液变成混浊悬浮液。将反应混合物转移到特氟龙瓶中，并在100℃下消化4天。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。通过粉末x射线衍射进行的表征示出na-sn-硅酸盐是无定形的。在用于测试之前，使产物的一部分与nacl进行离子交换。
[0062]
实施例4
[0063]
采用从霍尼韦尔公司(honeywell)接收的九钛酸钠na4ti9o
20
。通过粉末x射线衍射对样品进行的表征与九钛酸钠一致。样品的代表性x射线衍射线在下表3中给出。
[0064]
表3
[0065][0066]
实施例5
[0067]
通过将40.69g naoh球粒(费舍尔公司(fisher))溶解于1141.37g去离子水中来制备溶液。使用高速机械搅拌器(600rpm)进行剧烈顶置式搅拌，缓慢添加68.79g胶体二氧化硅(ludox
tm as-40；40％sio2)，但一次性倾倒。混合约一小时后，经由一次性倾倒将149.15g ti(oipr)4(97％)快速添加到胶体半透明悬浮液中，立即引起沉淀物形成。将反应混合物再均质化5分钟并加载到帕尔2l搅拌的高压釜中。将反应混合物在200℃下消化24小时，同时在300rpm下搅拌，包括从室温到200℃的4小时加热。使用离心分离产物并用去离子水洗涤3次，并在100℃烘箱中干燥过夜。产物的特征在于粉末x射线衍射，表现出左利特耐热合金和sitinakite组分两者。产物的代表性衍射线在表4的实施例5a中示出。重复所描述程序以产生重复样品，该材料的代表性衍射线示于表4中的实施例5b中。
[0068]
表4
40，40％sio2)并置于高速搅拌器下。然后通过将19.26g naoh球粒溶解于90.00g去离子水中来制备溶液。在剧烈搅拌下，将该溶液添加到胶体二氧化硅中。在添加后将白色反应混合物均质化20分钟。单独地，将21.10g sncl4*5h2o溶解于83.48g去离子水中。将此溶液添加到反应混合物中并再混合20分钟。将薄的白色反应混合物分装在四个125ml特氟龙内衬的高压釜中，并在自生压力下在静态条件下在200℃下消化3、7、14和21天。经由离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。粉末x射线衍射用于表征产物。产物的代表性x射线衍射线在表6中示出。
[0078]
表6
[0079][0080][0081]
实施例8
[0082]
向配备有高速搅拌器的特氟龙烧杯中装入42.61g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)。通过将29.28g naoh球粒溶解于163.38g去离子水中来制备溶液。在剧烈搅拌下，将该溶液快速逐滴添加到胶体二氧化硅中，从而形成乳脂色、亮白色反应混合物。单独地，通过将14.73g sncl4*5h2o溶解于200g去离子水中来制备溶液。在剧烈搅拌下以一次性倾倒的方式添加该溶液。将亮白色反应混合物再搅拌20分钟。将均质白色凝胶加载到600cc搅拌的高压釜中并在200℃下消化72小时，在250rpm下搅拌。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。粉末x射线衍射将产物鉴定为snsi-1。代表性x射线衍射
线在表7中示出。元素分析产生经验式na
4.45
snsi
4.13o12.5
。
[0083]
表7
[0084][0085]
实施例9
[0086]
在特氟龙烧杯中，使用海道夫搅拌器将19.54g koh(85.22％)溶解于115.86g去离子水中。然后以一次性倾倒的方式添加46.14g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)，并使其搅拌10分钟。随后添加30.0gti(oipr)4(97％)。产生亮白色凝胶，使其进一步均质化。将均匀的凝胶分布在三个特氟龙内衬的帕尔(parr)反应器之间，并在200℃温度下在自生压力下静态消化46小时。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。通过粉末x射线衍射将产物鉴定为ti-硅锆钾石。代表性衍射线在下表8中示出。元素分析产生经验组成k
1.79
tisi
2.60o8.1
。在测试之前，使产物进行钠离子交换。
[0087]
表8
[0088][0089]
[0090]
实施例10
[0091]
向在高速搅拌器下的特氟龙烧杯中装入69.15g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)。通过将74.25g koh(87.7％)溶解于257.16g去离子水中来制备溶液。在剧烈搅拌下，将该溶液以一次性倾倒的方式添加到胶体二氧化硅中，从而形成白色悬浮液，该悬浮液在20分钟均质化后变得澄清。向澄清溶液中快速逐滴添加49.45g乙酸锆溶液(22.1重量％zro2)并且使反应混合物均质化。将反应混合物加载到600cc搅拌的高压釜中并在250rpm下搅拌，在200℃下消化36小时。通过离心分离固体产物，将其用水洗涤并在室温下干燥。经由粉末x射线衍射将产物鉴定为zr-硅锆钾石。代表性x射线衍射线在表9中示出。元素分析产生经验组成k
2.33
zrsi
3.47o10.1
。在测试之前，使产物的一部分与nacl进行离子交换。
[0092]
表9
[0093][0094][0095]
实施例11
[0096]
在置于高速搅拌器下的特氟龙烧杯中，将15.39g koh(87.8％)溶解于26.01g去离子水中。然后在剧烈搅拌下以一次性倾倒的方式添加14.47g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)。在均质化2小时后，最初半透明的溶液变得澄清。在7分钟内向澄清溶液中逐滴添加14.12g ti(oipr)4(97％)。在再搅拌20分钟后，反应混合物变成米色不透明胶体状悬浮液。将反应混合物加载到125ml帕尔反应器中并在150℃下在自生压力下静态消化5天。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。粉末x射线衍射将产物鉴定为硅酸钛毒铁矿。产物的代表性衍射线在表10中示出。元素分析提供了经验组成k
1.45
tisi
1.13ox
。
在测试之前，使产物的一部分与nacl进行离子交换。
[0097]
表10
[0098][0099][0100]
实施例12
[0101]
在置于高速搅拌器下的特氟龙烧杯中混合醇盐teos(98％)38.00g和ti(oipr)4(97％)10.48g。单独地，将5.89g naoh(99％)溶解于85.00g去离子水中。使用23ml滴管，将此溶液相当快速地逐滴添加到搅拌的反应混合物中。在添加几个滴管体积的naoh溶液后，停止添加，并且随着凝胶形成将反应混合物搅拌几分钟。然后继续完成添加。然后将稠凝胶搅拌2小时以促进均质化。将反应混合物转移到两个帕尔特氟龙内衬反应器中，并在200℃下在自生压力下静态消化140小时。通过离心分离产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。通过粉末x射线衍射对固体进行的表征示出材料具有左利特耐热合金拓扑结构。产物的代表性x射线衍射线在下表11中给出。
[0102]
表11
[0103]
[0104][0105]
实施例13
[0106]
从uop接收的此制造样品具有sitinakite结构，具有无水组成na
3.24
ti
2.67
nb
1.18
si2o
13.9
。此材料的代表性x射线衍射线在下表12中示出。
[0107]
表12
[0108]
[0109][0110]
实施例14
[0111]
此样品是实施例13的样品，但已经另外进行酸洗，这导致一些离子交换，从而去除一些钠。无水组成是h
x
na
1.56
nb
1.14
ti
2.60
si2oy。对该样品进行的粉末x射线衍射将其鉴定为具有sitinakite结构。材料的代表性衍射线在下表13中示出。
[0112]
表13
[0113][0114]
[0115]
实施例15
[0116]
此样品具有sitinakite结构，具有无水组成na
3.16
ti
2.77
nb
1.05
si2o
13.74
。使用以下制剂制备大批量的这种材料：
[0117]
0.95na2o：0.15nb2o5：0.75tio2：0.85sio2：129h2o：3.0i-proh：3.4etoh。典型的制剂使用50％naoh溶液、含水五氧化二铌、异丙醇钛(ti(oipr)4)、原硅酸四乙酯(teos)和去离子水。用水稀释naoh溶液，将含水五氧化二铌浆液化。然后在剧烈搅拌下缓慢添加teos，并且在添加后将反应混合物再均质化15分钟。然后缓慢添加ti(oipr)4并将反应混合物进一步均质化。将反应混合物转移到反应器中，并在自生压力下在200℃下消化24小时。通过过滤分离产物，将其用去离子水洗涤并干燥。产物的代表性x射线衍射线在下表14中示出。
[0118]
表14
[0119][0120][0121]
实施例16
[0122]
通过将11.31g naoh球粒溶解于20g去离子水中来制备溶液。在剧烈搅拌下向此溶
液中添加3.59g lioh*h2o(奥德里奇公司(aldrich))。在均质化20分钟后，在10分钟内逐滴添加27.84g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)。单独地，通过将16.25g sncl4*5h2o溶解于20.7g h2o中来制备溶液。在均质化1小时后，将该溶液添加到白色悬浮液中并在添加后再混合20分钟。将乳脂色反应混合物加载到125ml高压釜中并在200℃下在自生压力下静态消化16天。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。经由粉末x射线衍射分析产物，并且产物的代表性x射线衍射线在下表15中列出。在测试之前，使该材料的一部分进行钠离子交换。
[0123]
表15
[0124][0125][0126]
实施例17
[0127]
从霍尼韦尔公司接收的钛酸钾样品为主要由八钛酸钾k2ti8o
17
连同一些六钛酸钾k2ti6o
13
和一些锐钛矿tio2组成的复合材料。通过粉末x射线衍射表征样品。代表性x射线衍射线在表16中示出。在测试之前，使样品进行钠离子交换。
[0128]
表16
[0129][0130]
实施例18a和18b
[0131]
向特氟龙烧杯中装入150.00g teaoh(35％)并且用高速搅拌器开始搅拌。接着，逐滴添加53.05g teos(98％)并使其搅拌2小时以水解teos。单独地，将11.72g zrocl2*8h2o溶解于2.00g去离子水中。以逐滴方式将该溶液间歇地添加到反应混合物中。在添加过程中，形成白色凝胶。将其进一步均质化2小时。将14.40g csoac(98％)溶解于2.00g去离子水中来制备溶液。将此溶液快速添加到反应混合物中。将反应混合物转移到特氟龙内衬帕尔反应器中，并在175℃下消化48小时(实施例18a)和96小时(实施例18b)。通过离心分离产物，将其用去离子水洗涤并在空气中干燥。粉末x射线衍射示出产物是无定形的。在测试之前，使产物的一部分进行钠离子交换。
[0132]
实施例19
[0133]
在特氟龙烧杯中在高速搅拌器下，将22.76g naoh球粒溶解于357.45g去离子水中。在10分钟时段内在剧烈搅拌下向该溶液中添加41.38g胶体二氧化硅(ludox as-40，40％sio2)，从而形成白色悬浮液。在均质化20分钟后，添加28.44g乙酸锆溶液(22.1重量％zro2)，并且将内容物再搅拌3分钟。将反应混合物加载到600cc搅拌的高压釜中并在200℃下消化72小时，同时在250rpm下搅拌。通过离心分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在室温下干燥。经由x射线衍射将产物鉴定为zr-斜方钠锆石。产物的代表性衍射线在下表17中示出。元素分析产生经验组成na
2.19
zrsi
3.28o9.66
。
[0134]
表17
[0135][0136][0137]
实施例20从溶液中去除金属离子
[0138]
测试实施例1-19中公开的样品，以通过确定金属中的每种金属在固体上的吸附对比溶液状态的剩余物之间的分布(kd)确定其吸附co
2+
、pb
2+
、cd
2+
和cr
3+
离子的能力。通过将乙酸钴、乙酸铅、乙酸镉和硝酸铬溶解于自来水中来制备测试溶液。通过icp分析这些测试溶液，并且其中第一测试溶液含有23.5ppm co
2+
、13.5ppm pb
2+
、22.4ppm cd
2+
和13.6ppm cr
3+
，同时第二测试溶液含有26.7ppm co
2+
、21.6ppm pb
2+
、24.9ppm cd
2+
和19.2ppm cr
3+
。对于测试，将200mg离子交换剂置于30ml硼硅酸盐小瓶中，使用20ml注射器向该小瓶中添加20ml含有金属的测试溶液。将加载的小瓶用盖子密封并置于bohdan振荡器中，并在室温下剧烈振荡24小时。一旦离子交换剂已与金属溶液接触所需时间量，就使用注射器从小瓶中去除溶液/固体悬浮液。通过将注射器内容物推动通过0.45um尼龙过滤器来将固体与溶液分离。将溶液收集在塑料小瓶中，并输送以用于经由icp或icp/质谱进行化学分析。co
2+
、cd
2+
和cr
3+
的检测水平为80ppb，而pb
2+
的检测水平为0.2ppm或200ppb。假定金属从溶液消失是由于固体吸附。
[0139]
金属在溶液与固体之间的分布的kd值使用下式计算：
[0140][0141]
其中：v＝废物模拟物的体积(ml)
[0142]
ac＝离子交换剂上吸收的阳离子浓度(g/ml)
[0143]
w＝评估的离子交换剂的质量(g)
[0144]
sc＝反应后上清液中的阳离子浓度(g/ml)
[0145]
下表18汇总了摄取研究的结果。
[0146]
表18
[0147]
co
2+
、pb
2+
、cd
2+
和cr
3+
分布表示为kd值。
[0148][0149]
在本技术中包括离子交换剂的标准在于当在以上测试中评估时，必须从溶液中去除至少95％的测试金属。kd＝1900对应于金属阳离子的95％去除，因此kd必须高于1900。该表中最低kd值为kd＝3210，对应于从溶液中去除97％金属，而最高值kd＞31025对应于从溶液中去除＞99.7％金属。所有这些离子交换剂均在去除各种金属方面表现出极佳的性能。
[0150]
具体的实施方案
[0151]
虽然结合具体的实施方案描述了以下内容，但应当理解，该描述旨在说明而不是限制前述描述和所附权利要求书的范围。
[0152]
本发明的第一实施方案为一种用于从体液中去除co
2+
、pb
2+
、cd
2+
、cr
3+
毒素或其混合物的方法，该方法包括使含有毒素的流体与离子交换剂接触以通过离子交换剂与体液之间的离子交换来从流体中去除毒素，离子交换剂选自金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛和锡中超过一种的多元金属酸盐及其混合物，金属酸盐在无水基础上分别具有以下经验式：
[0153]am
zratibsncmdsi
x
oy[0154]
其中a是包括钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)组成的组的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，其中a+b+c＞0，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有
零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1，并且“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中体液选自由以下组成的组：全血、血浆或血液的其它组分、胃肠液和含有血液、血浆、血液的其它组分或胃肠液的透析液溶液。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中m是铪(+4)或铌。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中x＝0。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中a+c+d＝0。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中a为钙和钠的混合物。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中离子交换剂填充到结合到膜中的中空纤维中。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中离子交换剂包含在涂覆有包含纤维素衍生物组合物的涂层的颗粒上。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中该方法是血液灌流方法，其中体液穿过含有离子交换剂的柱。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中透析液溶液被引入到腹膜腔中并且然后流过含有离子交换剂中的至少一种离子交换剂的至少一个吸附剂床。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中离子交换剂被形成为口服摄入的成形制品，然后在离子交换剂与包含在哺乳动物肠中的胃肠液中的co
2+
、pb
2+
、cd
2+
、cr
3+
毒素之间进行离子交换，并且然后排泄含有毒素的离子交换剂。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第一实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中成形制品涂覆有胃内条件不溶的涂层。
[0155]
本发明的第二实施方案为一种组合物，该组合物包含体液、透析液溶液或体液和透析液溶液的混合物的组合，该组合进一步包含选自以下的离子交换剂：金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛和锡中超过一种的多元金属酸盐及其混合物，金属酸盐在无水基础上分别具有以下经验式：
[0156]am
zratibsncmdsi
x
oy[0157]
其中a是包括钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)组成的组的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，其中a+b+c＞0，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1，并且“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第二实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中体液是全血、血浆、其它血液组分或胃肠液。
[0158]
本发明的第三实施方案为一种设备，该设备包括基质，该基质含有用于选自以下
的离子交换剂的支撑材料：金属酸锆、金属酸钛、金属酸锡、含有锆、钛和锡中超过一种的多元金属酸盐及其混合物，金属酸盐在无水基础上分别具有以下经验式：
[0159]am
zratibsncmdsi
x
oy[0160]
其中a是包括钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物的可交换阳离子，m是选自由铪(4+)或铌(5+)组成的组的至少一种框架金属，“m”是a与总金属(总金属＝zr+ti+sn+m)的摩尔比并且具有0.10至15的值，“a”是总金属中zr的摩尔分数并且具有零至1的值，“b”是总金属中ti的摩尔分数并且具有零至1的值，“c”是总金属中sn的摩尔分数并且具有零至1的值，其中a+b+c＞0，“d”是总金属中m的摩尔分数并且具有零至小于1的值，其中a+b+c+d＝1，并且“x”是si与总金属的摩尔比并且具有0至12的值，并且“y”是o与总金属的摩尔比并且具有2.1至33的值。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第三实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中基质包括含有生物相容性聚合物以及金属氧化物和硅酸盐的多孔网络。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第三实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中生物相容性聚合物包括交联碳水化合物或蛋白质。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第三实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中生物相容性聚合物是选自具有1，3-键、1，4-键或1，6-键的α-葡聚糖的多糖。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第三实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中生物相容性聚合物是选自以下的碳水化合物：葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、阿拉伯糖、甘露糖、半乳糖、乳糖以及包含碳水化合物中的一种或多种碳水化合物的低聚物和聚合物。本发明的一个实施方案为本段中的先前实施方案直至本段中的第三实施方案中的一个、任何或所有实施方案，其中生物相容性聚合物包括选自以下的蛋白质：白蛋白、卵白蛋白、酪蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白、球蛋白、血红蛋白、肌红蛋白、明胶和小肽。
[0161]
尽管没有进一步的详细说明，但据信，本领域的技术人员通过使用前面的描述可最大程度利用本发明并且可容易地确定本发明的基本特征而不脱离本发明的实质和范围以作出本发明的各种变化和修改，并且使其适合各种使用和状况。因此，前述优选的具体的实施方案应理解为仅例示性的，而不以无论任何方式限制本公开的其余部分，并且旨在涵盖包括在所附权利要求书的范围内的各种修改和等效布置。
[0162]
在前述内容中，所有温度均以摄氏度示出，并且所有份数和百分比均按重量计，除非另外指明。