技术特征：
1.一种治疗癫痫持续状态(se)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：a)足以抑制se的量的加奈索酮静脉内推注，和b)足以持续抑制se的量的加奈索酮持续静脉内输注，其中所述持续静脉内输注i)与所述静脉内推注一起在围手术期开始，ii)施用至少约8小时的目标浓度期，和iii)在整个所述目标浓度期内在所述受试者中产生至少约425ng/ml、至少约450ng/ml、至少约475ng/ml或至少约500ng/ml的加奈索酮血浆浓度。2.如权利要求1所述的方法，其中所述持续静脉内输注与所述静脉内推注的施用同时开始。3.如权利要求1所述的方法，其中所述静脉内推注和所述持续静脉内输注不导致所述受试者麻醉。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述静脉内推注在所述受试者中产生至少约500ng/ml至约1000ng/ml的加奈索酮血浆浓度。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在整个治疗期内所述持续静脉内输注在所述受试者中产生至少约500ng/ml至约1000ng/ml的加奈索酮血浆浓度。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在从所述持续静脉内输注开始约24小时的时间段内减少。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在开始所述持续静脉内输注后约2小时减少。8.如权利要求7所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注后约2小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量减少约50％。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注后约10小时至约14小时，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量减少。10.如权利要求9所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注后约10小时至约14小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量减少约75％。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在开始所述持续静脉内输注后约2小时减少，然后在开始所述持续静脉内输注后约10小时至约14小时减少。12.如权利要求11所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量，在开始所述持续输注后约2小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，减少约50％，然后在开始所述持续输注后约10小时至约14小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，减少约75％。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述持续静脉内输注在开始所述持续静脉内输注后施用约36小时的治疗期。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述持续静脉内输注的所述治疗期在开始所述持续静脉内输注后持续至少约8小时至约36小时的时间段。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在从所述持续静脉内输注开始约24小时后增加。
16.如权利要求15所述的方法，其中相对于在开始所述持续静脉内输注后约24小时后开始每小时施用的所述量，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量增加至多约45％。17.如权利要求15或16所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量增加持续至多约12小时的时间段。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括c)在所述目标浓度期后继续施用所述持续静脉内输注，持续逐渐减量期。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述逐渐减量期在从所述持续静脉内输注开始约36小时开始。20.如权利要求18或19所述的方法，其中在所述逐渐减量期期间通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量约每4小时减少约三分之一。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过降低输注速率来减少通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始所述静脉内推注时向所述受试者施用约5mg至约40mg加奈索酮。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始所述静脉内推注时向所述受试者施用约30mg加奈索酮。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用所述静脉内推注约1分钟至约5分钟。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述持续输注治疗期期间将每小时约20mg加奈索酮至每小时约80mg加奈索酮输注到所述受试者中。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注时将每小时约80mg加奈索酮输注到所述受试者中。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述治疗期期间通过所述持续静脉内输注而输注到所述受试者中的加奈索酮的所述量减少至每小时约40mg加奈索酮，然后减少至每小时约20mg加奈索酮。28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中从开始起通过所述持续静脉内输注向所述受试者施用每小时约80mg加奈索酮并在此后持续至少约2小时。29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始后约2小时开始通过持续静脉内输注向所述受试者施用每小时约40mg加奈索酮并在此后持续约6小时至约10小时。30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始后约12小时开始通过持续静脉内输注向所述受试者施用每小时约20mg加奈索酮并在此后持续约12小时至约24小时。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始后约24小时开始通过持续静脉内输注而输注到所述受试者中的加奈索酮的所述量增加到每小时至多约45mg加奈索酮并在此后持续至多约12小时。32.如权利要求31所述的方法，其中通过持续静脉内输注向所述受试者施用的加奈索酮的所述量不超过每小时45mg加奈索酮。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述持续输注在所述静脉内推注之前或之后施用。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者进行一线癫痫发作治疗、二线癫痫发作治疗或三线癫痫发作治疗失败。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一线癫痫发作治疗是苯二氮类。36.如权利要求35所述的方法，其中所述二线癫痫发作治疗是磷苯妥英、丙戊酸或左乙拉西坦。37.如权利要求35所述的方法，其中所述三线癫痫发作治疗是硫喷妥钠、咪达唑仑、戊巴比妥或丙泊酚。38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一种抗癫痫发作药物已经对所述受试者无效。39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中用苯二氮类和至少一种抗癫痫发作药物治疗已经对所述受试者无效。40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癫痫持续状态是惊厥性癫痫持续状态。41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癫痫持续状态是非惊厥性癫痫持续状态。42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有难治性癫痫持续状态。43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有超难治性癫痫持续状态。44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者通过脑电图(eeg)来监测。45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者中的癫痫发作活动通过eeg来监测。46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中加奈索酮的静脉内施用还包含磺丁基醚-β-环糊精。47.如权利要求45所述的方法，其中加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精在一种制剂中施用。48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述持续静脉内输注期间可以向所述受试者施用一次或多次加奈索酮静脉内推注。49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中推注结果是相对于在即将施用所述推注前的30分钟期间的癫痫发作负担，所述癫痫发作负担减少至约20％或更少，或所述癫痫发作负担减少至少约50％。50.如权利要求49所述的方法，其中所述持续输注维持癫痫发作负担在约20％或更少，或维持癫痫发作负担比在即将施用所述推注前的30分钟期间的所述癫痫发作负担低至少约50％。51.一种加奈索酮治疗有需要的受试者的癫痫持续状态的用途，其中a)以足以阻止癫痫发作的量静脉内推注加奈索酮，和b)以足以预防癫痫复发的量持续静脉内输注加奈索酮，其中所述持续静脉内输注i)与所述静脉内推注一起在围手术期开始，ii)施用至少约8小时的治疗期，和iii)在整个治疗期内在所述受试者中产生至少约425ng/ml、至少约450ng/ml、至少约475ng/ml或至少约500ng/ml的加奈索酮血浆浓度。
52.一种治疗癫痫持续状态的药物组合物，所述药物组合物包含加奈索酮作为活性成分，其中所述药物制剂如下进行静脉内施用：以足以阻止癫痫发作的量静脉内推注加奈索酮，和以足以预防癫痫复发的量持续静脉内输注加奈索酮，其中所述持续静脉内输注i)与所述静脉内推注一起在围手术期开始，ii)施用至少约8小时的治疗期，和iii)在整个治疗期内在所述受试者中产生至少约425ng/ml、至少约450ng/ml、至少约475ng/ml或至少约500ng/ml的加奈索酮血浆浓度。53.一种加奈索酮制造用于治疗有需要的受试者的癫痫持续状态的药物的用途，包括：a)以足以阻止癫痫发作的量静脉内推注加奈索酮，和b)以足以预防癫痫复发的量持续静脉内输注加奈索酮，其中所述持续静脉内输注i)与所述静脉内推注一起在围手术期开始，ii)施用至少约8小时的治疗期，和iii)在整个治疗期内在所述受试者中产生至少约425ng/ml、至少约450ng/ml、至少约475ng/ml或至少约500ng/ml的加奈索酮血浆浓度。54.一种治疗癫痫持续状态的方法，所述方法包括以在约30分钟至约120小时的时间段内实现和维持约50ng/ml至约3500ng/ml的加奈索酮血浆浓度的方式向经历癫痫持续状态的受试者施用治疗剂量的加奈索酮，并且其中所述施用减少或消除癫痫发作活动和/或减少或消除惊厥和/或完全抑制癫痫持续状态。
技术总结
本发明涉及治疗癫痫持续状态的方法，所述方法通过向有需要的受试者施用加奈索酮静脉内推注和神经甾体持续静脉内输注进行。所述方法提供了SE抑制和SE的持续抑制。法提供了SE抑制和SE的持续抑制。法提供了SE抑制和SE的持续抑制。
技术研发人员：D
受保护的技术使用者：马瑞纳斯制药公司
技术研发日：2020.08.04
技术公布日：2022/7/9