技术特征：
1.一种治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法，所述方法包括：a)通过以下步骤将所述受试者鉴定为用至少一种smarca2/4降解剂进行的治疗的应答者：i.从所述受试者中分离生物样品；ii.确定肿瘤特异性改变的存在；iii.如果存在所述肿瘤特异性改变中的至少一者，则将所述受试者鉴定为所述治疗的应答者；以及b)将治疗有效量的至少一种smarca2/4降解剂施用于被鉴定对所述治疗有应答的所述受试者，从而治疗所述疾病或病症。2.如权利要求1所述的方法，其中如果存在一种肿瘤特异性改变，则所述受试者被鉴定为用所述smarca2/4降解剂进行的治疗的中度应答者；或者如果存在至少两种肿瘤特异性改变，则所述受试者被鉴定为用所述smarca2/4降解剂进行的治疗的高应答者。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述肿瘤特异性改变是：雄激素受体(ar)基因的突变、扩增或过表达；磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)的功能丧失或有害突变；或导致tmprss2基因和erg基因之间易位的基因组重排。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(i)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-coor
a
、-con(r
a
)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、-ona、-coor
a
或-ocor
a
中的至少一者取代；其中r
a
在每次出现时是氢或烷基；r2是-nr3r4或-or3；其中，r3和r4独立地是氢或烷基；环a是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；l是具有以下化学结构的接头：
其中，所述接头的左侧与环a连接并且所述接头的右侧与靶向配体(tl)连接；r
b
是氢或烷基；r
c
是烷基；
‘
n’是0至10并且
‘
p’是1至5；靶向配体(tl)是其中，r6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；r7是-o-r5或卤基；其中r5是氢、烷基、酰基或na；并且r8是氢或烷基。5.如权利要求4所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(ia)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。6.如权利要求4所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(ib)化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体。7.如权利要求4所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(ic)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。8.如权利要求12所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(d)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。9.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病是前列腺疾病。10.如权利要求9所述的方法，其中所述前列腺疾病是前列腺癌。11.如权利要求10所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。12.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已接受去势。13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已接受抗雄激素疗法。14.一种选择前列腺癌患者用于用smarca2/4降解剂进行治疗的方法，所述方法包括：a)从所述患者中分离生物样品；b)确定所述生物样品中至少一种肿瘤特异性改变的存在；和c)选择所述样品中存在至少一种肿瘤特异性改变的所述患者用于用所述smarca2/4降解剂进行治疗；以及d)向所选择的患者施用治疗有效量的至少一种smarca2/4降解剂。15.如权利要求14所述的方法，其中所述肿瘤特异性改变是：雄激素受体(ar)基因的突变、扩增或过表达；磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)的功能丧失或有害突变；或导致tmprss2基因和erg基因之间易位的基因组重排。16.如权利要求14所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-coor
a
、-con(r
a
)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、-ona、-coor
a
或-ocor
a
中的至少一者取代；其中r
a
在每次出现时是氢或烷基；r2是-nr3r4或-or3；其中，r3和r4独立地是氢或烷基；环a是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；l是具有以下化学结构的接头：其中，所述接头的左侧与环a连接并且所述接头的右侧与靶向配体(tl)连接；r
b
是氢或烷基；r
c
是烷基；
‘
n’是0至10并且
‘
p’是1至5；靶向配体(tl)是：
其中，r6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；r7是-o-r5或卤基；其中r5是氢、烷基、酰基或na；并且r8是氢或烷基。17.如权利要求16所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(ia)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。18.如权利要求16所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(ib)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。19.如权利要求16所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(ic)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。20.如权利要求16所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(id)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。21.如权利要求14所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。22.如权利要求14所述的方法，其中所述患者已接受去势或抗雄激素疗法。23.一种在有需要的受试者中抑制前列腺癌细胞增殖的方法，所述方法包括使所述前列腺癌细胞与至少一种smarca2/4降解剂接触的步骤。24.如权利要求23所述的方法，其中所述接触步骤包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种smarca2/4降解剂。25.如权利要求23至24中任一项所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-coor
a
、-con(r
a
)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、-ona、-coor
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或-ocor
a
中的至少一者取代；其中r
a
在每次出现时是氢或烷基；r2是-nr3r4或-or3；其中，r3和r4独立地是氢或烷基；环a是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；l是具有以下化学结构的接头：其中，所述接头的左侧与环a连接并且所述接头的右侧与靶向配体(tl)连接；r
b
是氢或烷基；r
c
是烷基；
‘
n’是0至10并且
‘
p’是1至5；靶向配体(tl)是：其中，
r6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；r7是-o-r5或卤基；其中r5是氢、烷基、酰基或na；并且r8是氢或烷基。26.如权利要求25所述的方法，其中smarca2/4降解剂是式(ia)、(ib)、(ic)或(id)的化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。27.如权利要求23所述的方法，其中所述前列腺癌细胞包括去势抵抗性前列腺癌。28.如权利要求23所述的方法，其中所述前列腺癌细胞包括前列腺肿瘤。29.如权利要求23所述的方法，其中所述受试者已接受去势。30.如权利要求23所述的方法，其中所述受试者已接受抗雄激素疗法。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述smarca2/4降解剂是具有以下化学结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。32.一种选择患有前列腺疾病的受试者用于用smarca2/4降解剂进行治疗的方法，所述方法包括：a)从所述受试者中分离生物样品；b)确定所述生物样品中至少一种肿瘤特异性改变的存在；
c)选择所述样品中存在至少一种肿瘤特异性改变的所述患者用于用所述smarca2/4降解剂进行治疗；以及d)向所选择的受试者施用治疗有效量的至少一种smarca2/4降解剂。33.如权利要求32所述的方法，其中所述肿瘤特异性改变是：雄激素受体(ar)基因的突变、扩增或过表达；磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)的功能丧失或有害突变；或导致tmprss2基因和erg基因之间易位的基因组重排。34.如权利要求32所述的方法，其中smarca2/4降解剂是式(i)化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-coor
a
、-con(r
a
)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、-ona、-coor
a
或-ocor
a
中的至少一者取代；其中r
a
在每次出现时是氢或烷基；r2是-nr3r4或-or3；其中，r3和r4独立地是氢或烷基；环a是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；l是具有以下化学结构的接头：其中，所述接头的左侧与环a连接并且所述接头的右侧与靶向配体(tl)连接；r
b
是氢或烷基；r
c
是烷基；
‘
n’是0至10并且
‘
p’是1至5；靶向配体(tl)是：
其中，r6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；r7是-o-r5或卤基；其中r5是氢、烷基、酰基或na；并且r8是氢或烷基。35.如权利要求34所述的方法，其中smarca2/4降解剂是式(ia)、(ib)、(ic)或(id)的化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。36.如权利要求32所述的方法，其中所述前列腺疾病是前列腺癌。37.如权利要求32所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。38.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者已接受去势。39.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者已接受抗雄激素疗法。
40.一种用于选择患有前列腺癌的受试者的方法中的化合物，其中所述化合物由式(i)化合物表示：或其药学上可接受的盐或其立体异构体；其中，r1是氢、卤基、烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-coor
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、-con(r
a
)2或芳基；其中所述芳基任选独立地被羟基、烷氧基、卤基、烷基、氨基、-ona、-coor
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或-ocor
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中的至少一者取代；其中r
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在每次出现时是氢或烷基；r2是-nr3r4或-or3；其中，r3和r4独立地是氢或烷基；环a是任选独立地被羟基、卤基或烷基中的至少一者取代的杂环；l是具有以下化学结构的接头：其中，所述接头的左侧与环a连接并且所述接头的右侧与靶向配体(tl)连接；r
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是氢或烷基；r
c
是烷基；
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n’是0至10并且
‘
p’是1至5；靶向配体(tl)是
其中，r6是氢、烷基、酰基或卤代烷基；r7是-o-r5或卤基；其中r5是氢、烷基、酰基或na；并且r8是氢或烷基。41.根据权利要求40使用的化合物，其中所述化合物由式(ia)化合物表示：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。42.根据权利要求40使用的化合物，其中所述化合物由式(ib)化合物表示：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。43.根据权利要求40使用的化合物，其中所述化合物由式(ic)化合物表示：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。44.根据权利要求40使用的化合物，其中所述化合物由式(id)化合物表示：或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
技术总结
本发明涉及一种用至少一种SMARCA2/4降解剂在受试者中治疗疾病或病症的方法，所述受试者基于本发明中描述的肿瘤特异性改变的存在是这种治疗的应答者。本发明还提供了治疗可能对SMARCA2/4降解剂治疗有应答的受试者中的前列腺癌的方法。列腺癌的方法。
技术研发人员：穆拉利达拉
受保护的技术使用者：奥瑞基尼探索技术有限公司
技术研发日：2020.09.11
技术公布日：2022/4/20