1.本发明涉及用于装载阳离子生物活性化合物的离子交换组合物的领域。具体地，本发明涉及基于水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的离子交换组合物。
背景技术：
：：2.离子交换树脂传统上用于经口递送的领域，以获得生物活性化合物例如尼古丁的受控释放和递送。离子交换树脂的目的是稳定生物活性化合物，并同时确保生物活性化合物(例如尼古丁)在经口施用之后的受控释放。可通过这种方式减轻生物活性化合物的不良作用，例如咽喉刺激，同时可以在延长的时间段内将生物活性化合物递送至有此需要的使用者用于提高渴求缓解。3.尼古丁是公知的、高度表征的生物碱，其可以从烟草(nicotianatabacum)的干燥叶中分离。其众多的商业用途包括效用例如熏剂、杀虫剂等。其在治疗吸烟戒断综合征方面具有治疗价值。这种治疗是基于以下事实：尼古丁向体内的施用很容易地通过吸烟(例如来自香烟、烟斗或雪茄)的方法完成。吸烟者从这种施用中体验到令人满意的感觉。4.美国专利no.3,901,248公开了可咀嚼的吸烟替代组合物，其包含口香糖胶基和分散在所述口香糖中的尼古丁/阳离子交换树脂复合体。当咀嚼这种组合物时，在咀嚼的最初几分钟内，尼古丁以少且降低的量释放至口中。该组合物在诱发吸烟的令人愉悦感觉方面是轻微有效的，而令人愉悦感觉通常是那些参与并入这种口香糖的治疗的人所期望的。然而，尽管该组合物通常可导致较少的不良作用，例如咽喉刺激，但由于延长的释放特性，大量的尼古丁被使用者吞咽，因此存在于制剂中的尼古丁的生物利用度可相对较低。5.虽然现有技术的离子交换树脂通常符合稳定性要求并已在尼古丁产品中使用了数十年，本领域中仍然需要适合用于生物活性化合物的经口腔黏膜递送而没有现有技术的缺点的离子交换组合物。特别地，本领域需要改善生物活性化合物例如尼古丁的生物利用度的离子交换组合物。技术实现要素：6.本发明涉及用于经口腔黏膜递送生物活性化合物的经口片剂，所述片剂包含：糖醇组合物，其包含按所述片剂的重量计至少20％的量的一种或更多种糖醇颗粒；离子交换组合物，其包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。7.总体上，与传统的离子交换树脂不同，本发明的离子交换组合物与黏膜黏附特性有关。因此，当施用本发明的离子交换组合物时，离子交换组合物倾向于黏附至黏膜表面，在此生物活性化合物可以直接递送至口腔黏膜并吸收到血流中。离子交换组合物的这种特性可解决现有技术的多种挑战。8.根据本发明可以解决的挑战之一是改善生物活性化合物的生物利用度，即径口制剂中可用于通过口腔黏膜运输的生物活性化合物的含量。换言之，本发明用于解决使供摄取的活性化合物的可用性最大化的挑战，并避免了在使用期间吞咽过多的生物活性化合物。9.因此，通过最大化地使用生物活性化合物，可以避免生物活性化合物的某些副作用。例如，可以避免或至少减轻尼古丁的不良作用。已知吞咽大量尼古丁会导致使用者咽喉发炎和不适。因此，根据本发明，通过优化生物活性化合物的生物利用度，可以改善不良副作用。10.本发明的另一个结果是，由于不太明显的不良副作用，在经口制剂中可以使用更高含量的生物活性化合物。在相同的背景下，这也提供了用较低含量的生物活性化合物进行配制而同时由于较高的生物利用度而获得生物活性化合物的相同或相似药理作用的选择。11.重要的是，本发明的离子交换组合物包含多个颗粒，其中生物活性化合物可以受到保护，直到其黏附至黏膜表面，在那里其被直接递送至口腔黏膜并被吸收到血流中。这种将生物活性化合物作为颗粒的一部分靶向至作用位点的途径至少有两个好处。首先，可以实现生物活性化合物的较少浪费。其次，可以实现更高的生物利用度。在这方面，观察到施用水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物而不将其配制成根据本发明的颗粒具有生物利用度较低和不良作用程度较高的结果。12.出乎意料地，看到根据本发明的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的显著黏附与口腔黏膜的离散区域中较高浓度的生物活性化合物相关。因此，当本发明的颗粒黏附至口腔黏膜时，生物活性化合物的局部浓度显著提高。不受理论的束缚，认为这种局部高浓度的生物活性化合物导致生物活性化合物例如尼古丁的更高摄取。13.在口腔黏膜上生物活性化合物浓度升高以及通过颗粒在其黏附至口腔黏膜之前和当其黏附至口腔黏膜时都提供保护的优点的背景下，与具有相同生物活性成分含量的传统经口制剂相比，本发明还可以用于提高尼古丁的总摄取。此外，在这种背景下，本发明可提供与吞咽生物活性化合物相关的较少副作用。14.根据本发明，经口制剂优选被设计用于在一定时间内使离子交换组合物到达口腔黏膜。这适应了对口腔黏膜的黏附并使离子交换组合物暴露于最少量的唾液。因此，将离子交换组合物优选地配制成存在有一定量糖醇的经口片剂，糖醇有助于片剂的崩解，并从而在相对短的时间之后释放离子交换组合物。这种片剂可包括速崩片(fastdisintegratingtablet，fdt)或口崩片(orallydisintegratingtablet，odt)、某些咀嚼片、粉末剂本身和袋剂。15.通常，传统的锭剂不能提供在短时间内使离子交换组合物到达口腔黏膜所需的崩解。然而，在某些实施方案中，本发明的离子交换组合物可以配制成锭剂，并且甚至配制成口香糖的水不溶性部分。在这些实施方案中，离子交换组合物以与离子交换树脂类似的方式起作用并且部分地保留在制剂基质中持续延长的时间段。随后，生物活性化合物在延长的时间段内释放。然而，与离子交换树脂相比，由于聚合物的水溶性，阴离子黏膜黏附性聚合物随时间部分溶解，其被认为是关于生物活性化合物的生物利用度的明显的益处。16.根据本发明的离子交换组合物包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。离子交换组合物本身可包含除装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物之外的另外组分或成分(例如缓冲剂)。17.此外，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物装载有阳离子生物活性化合物，例如尼古丁。离子交换组合物用于本身和当与另外的成分配制成经口片剂时提供储存时稳定的组合物。另外，与传统的阳离子交换树脂相比，离子键合特性以类似的方式工作。例如，生物活性化合物的释放适应于合适的ph条件，而在另一些ph条件下，复合体可以是稳定的。至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与例如用于装载尼古丁的聚克利树脂(polacrilexresin)具有相似的功能，即多孔结构。18.传统的离子交换树脂是这样的聚合物，其含有适当取代的酸性基团，例如用于阳离子交换剂的羧酸基和磺酸基；或碱性基团，例如用于阴离子交换剂的季铵基团。与树脂相关的变量是交换容量；交联度，其决定了树脂的渗透性、其溶胀潜力以及交换位点与药物离子的接近；交换基团的有效pk(a)，其决定了交换亲和力；和树脂颗粒尺寸，其控制对交换离子的可及性。19.与传统树脂相反，本发明的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是水溶性的。然而，本发明的聚合物通常与相似的侧基取代能力、酸特性、溶胀特性、交换位点与药物离子的接近、交换基团的有效pk(a)以及颗粒尺寸有关。20.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与阳离子生物活性化合物的重量比为2∶1至20：1。21.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与阳离子生物活性化合物的重量比为2∶1至15∶1。22.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与阳离子生物活性化合物的重量比为2∶1至10∶1。23.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物与阳离子生物活性化合物的重量比为3∶1至8∶1。24.在本发明的一个实施方案中，阳离子生物活性化合物包含胺官能团。25.在本发明的一个实施方案中，阳离子生物活性化合物是尼古丁。26.在本发明的另一些实施方案中，阳离子生物活性化合物选自：二膦酸盐、卡托普利(captopril)、呋塞米(furosemide)、二甲双胍、加巴喷丁、左旋多巴、巴氯芬、环丙沙星、单宁、丙氯拉嗪(proclorperazine)、曲马多、沙丁胺醇、呋塞米、吡贝地尔(piribedil)、伊立替康(irinotecan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、可乐定(clonidine)、两性霉素b、十六烷基吡啶(cetylpyridinium)、利托君(ritodrine)、普瑞巴林(pregabalin)和扎莱普隆(zaleplon)。27.本发明最优选的阳离子生物活性化合物选自：二甲双胍、沙丁胺醇和十六烷基吡啶。在本发明的一个实施方案中，阳离子生物活性化合物是二甲双胍。在本发明的一个实施方案中，阳离子生物活性化合物是沙丁胺醇。在本发明的一个实施方案中，阳离子生物活性化合物是十六烷基吡啶。28.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至2000微米。29.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至1000微米。30.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为20至500微米。31.在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至800微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至700微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至600微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为10至500微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为20至400微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为20至400微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为30至400微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为40至400微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为50至400微米。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒的平均粒径为50至300微米。32.在本发明的一个实施方案中，离子交换组合物包含缓冲剂。33.在本发明的一个实施方案中，离子交换组合物包含选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂及其组合。34.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是弱酸性的。35.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含羧基官能团。36.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物选自磺化多糖和/或阴离子多糖和/或聚丙烯酸。37.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物选自：黄原胶、卡拉胶、卡波姆、羧甲基纤维素及其组合。在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是黄原胶。38.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少80kda的分子量(mw)。39.在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少50kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少75kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少100kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少150kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少200kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少250kda的分子量(mw)。40.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含80至3500kda的分子量(mw)。41.在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含80至600kda的分子量(mw)。42.在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含50至700kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含100至600kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含150至700kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含200至600kda的分子量(mw)。在本发明的另一些实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含250至500kda的分子量(mw)。43.在本发明的一个实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多2分钟中崩解。44.在本发明的一个实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多1分钟中崩解。45.在本发明的一个实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多30秒中崩解。46.在本发明的另一些实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多90秒中崩解。在本发明的另一些实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多75秒中崩解。在本发明的另一些实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多45秒中崩解。在本发明的另一些实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多20秒中崩解。在本发明的另一些实施方案中，经口片剂在与唾液接触最多10秒中崩解。47.在本发明的一个实施方案中，经口片剂是口崩片(odt)。在本发明的一个实施方案中，经口片剂是速崩片(odt)。48.在本发明的一个实施方案中，经口片剂是咀嚼片。在该实施方案中，经口片剂要在经口施用之后被咀嚼。49.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计0.1％至25％的量的离子交换组合物。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计0.5％至25％的量的离子交换组合物。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计1％至25％的量的离子交换组合物。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计1％至20％的量的离子交换组合物。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计5％至25％的量的离子交换组合物。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计5％至20％的量的离子交换组合物。50.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计1％至5％的量的缓冲剂。51.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂及其组合。52.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含0.5至8.0mg的量的尼古丁。53.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含1.0至4.0mg的量的尼古丁。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含1.0至3.0mg的量的尼古丁。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含2.0至4.0mg的量的尼古丁。54.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计的至少40％的量的一种或更多种糖醇颗粒。55.在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含按片剂的重量计的至少60％的量的一种或更多种糖醇颗粒。56.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含选自以下的的糖醇：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合。57.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(directlycompressible，dc)和非直接可压(非dc)糖醇颗粒。58.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含按片剂的重量计至少30％的量的非dc糖醇颗粒。59.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含选自以下的非dc糖醇颗粒：赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非dc颗粒。60.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含按重量计至少20％的颗粒尺寸大于500μm的非dc糖醇颗粒。61.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含按片剂的重量计至少30％的量的dc糖醇颗粒。62.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(dc)和非直接可压(非dc)糖醇颗粒，其以所述非dc糖醇颗粒与所述dc糖醇颗粒之间的重量比为0.2至1.2存在于片剂中。63.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块的组成不同于第一模块。64.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第一模块包含所述离子交换组合物。65.在本发明的一个实施方案中，一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块包含胶基。66.在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含崩解剂。67.在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含按片剂的重量计1％至10％的量的崩解剂。68.在本发明的一个实施方案中，经口片剂还包含为交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂。69.在本发明的一个实施方案中，离子交换组合物在与唾液水合时形成与口腔黏膜接触的凝胶。70.在本发明的另一些方面，提供了用于生物活性化合物的经口腔黏膜递送的离子交换组合物，该组合物包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。71.在这方面的一个实施方案中，离子交换组合物是粉末剂。72.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物包含在片剂中。73.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物包含在袋剂中。74.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物通过以下制备：提供至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的水浆料，添加尼古丁和任选地缓冲剂，并从浆料中蒸发水以获得按组合物的重量计低于10％的最终含水量。75.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物通过以下制备：提供至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的水分散体，添加尼古丁和任选地缓冲剂，以及通过合适的试剂从分散体中沉淀组合物，以获得按组合物的重量计低于10％的最终含水量。76.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物通过使用去离子水制备。在某些实施方案中，二价阳离子可存在于未去离子的水中。这可导致根据本发明不优选的交联。在另一些实施方案中，单价阳离子可以存在于未去离子的水中。这可导致与生物活性化合物不期望的离子交换竞争。因此，如果离子交换复合体在制造期间引入尼古丁之前就已经被单价阳离子(例如钠离子)饱和，则可对离子交换树脂的特性例如装载特性、稳定性和释放功能性有不利影响。设想，例如，如果海藻酸钠盐装载尼古丁，则可存在这种不利影响。77.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物根据片剂的一些实施方案构成。78.在本发明的另一些方面，提供了用于经口腔黏膜递送尼古丁的离子交换组合物，该组合物包含装载有尼古丁的至少一种聚克利树脂的多个颗粒，该聚克利树脂至少部分地被至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物涂覆。79.在该方面的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物根据片剂的一些实施方案构成。80.在本发明的另一些方面，提供了经口腔黏膜递送生物活性化合物的方法，该方法包括以下步骤：i)提供包含离子交换组合物的经口制剂，该离子交换组合物包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒，ii)在基本上不使所述聚合物颗粒水合的情况下，使经口制剂与唾液接触而崩解，iii)使所述聚合物颗粒的至少一部分与口腔黏膜接触，iv)通过用唾液水合所述聚合物颗粒形成与口腔黏膜接触的凝胶，以及v)将生物活性化合物从所述聚合物颗粒递送至口腔黏膜。81.在该方面的一个实施方案中，离子交换组合物根据片剂的一些实施方案构成。附图说明82.图1是根据本发明的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的特性的图示。进行了两个系列的实验，其中将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒添加至含有1ml纯化水的培养皿中。在实验g(ipa)中，施加根据实施例3的粉末。在实验g中，施加根据实施例1的粉末。在最初(t0)、在5分钟之后(t-5分钟)、在10分钟之后(t-10分钟)以及在10分钟之后添加另外的水的情况下拍摄照片。粉末在水中沉淀，并且在培养皿底部显示为蓝色离散区域。83.图2是根据本发明的对口腔黏膜的黏附的图示。将根据实施例14-4制备的片剂施用于对象，其中离子交换组合物与颜色为蓝色的实施例1的颗粒进行交换。在5分钟之后，监测对象的着色情况。具体实施方式84.因此，本发明提供了用于经口腔黏膜递送生物活性化合物的经口片剂，该片剂包含：糖醇组合物，其包含按片剂的重量计至少20％的量的一种或更多种糖醇颗粒；离子交换组合物，其包含装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒。85.如本文中使用的术语“经口片剂”被认为是用于经口使用的片剂。特别地，经口片剂被认为是通过压片，即压制颗粒组合物形成的。通常，经口片剂也可以称为片剂。86.术语“经口片剂的重量”或含义相同的类似措辞在本文中定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的经口片剂的重量。87.除非另外说明，否则本文中使用的术语“％”和“百分比”是指按重量计的百分比。88.如本文中使用的术语分子量或mw(mw)旨在表示重均分子量。89.术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在意指随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在意指在给定时间段内释放更高含量。术语“受控释放”旨在意指通过借助于经口片剂在对象口腔中的主动使用而从经口片剂中释放物质，凭此主动使用控制释放的物质的量。90.在本说明书和权利要求书中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括在该词之后的项目，但不排除未特别提及的项目。另外，通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素。因此，未用数量词限定的名词通常意指“至少一个/种”。另外，未用数量词限定的名词当在本发明中结合词语包含或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在表示一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。91.在本发明背景中，术语“黏膜黏附”或简单地“黏附”用于描述两个表面(其中一个是黏液或黏膜且另一个通常是药物递送系统的表面)通过界面力长时间保持在一起。[0092]“离子交换”是指根据本发明在生物活性化合物与聚合物之间形成的复合体(松散缔合)，是指根据本发明在生物活性化合物的官能团(例如胺和吡啶)与聚合物的官能团(例如硫酸、醇和羧酸等)之间形成的复合体，是指根据本发明在生物活性化合物与聚合物之间形成的非共价键(例如离子相互作用和氢键键合)。根据本发明的生物活性化合物与聚合物之间的复合可受到环境(例如ph、溶剂、浓度和温度)的影响。[0093]措辞“装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的多个颗粒”或类似措辞是指装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物“的”单个颗粒。在本发明背景中，术语“的”是指所述颗粒基本上由装载有阳离子生物活性化合物的至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物组成。因此，该措词不旨在包括成分的“凝胶”或不能被认为是颗粒的类似形式，而是具体是成分的“颗粒”。特别地，冷冻干燥或以类似方式加工成固体形式的凝胶不被认为是根据本发明的颗粒。[0094]术语“非dc糖醇颗粒”是指非直接可压(非dc)糖醇的颗粒。应注意，术语“非dc糖醇颗粒”和“非dc颗粒”可互换使用。在本发明背景中，非dc糖醇颗粒是指这样的颗粒：其尚未出于获得所谓的直接可压颗粒(dc)的目的而通过与例如其他糖醇或黏合剂造粒进行预处理。在本发明背景中，非dc糖醇颗粒包括通过结晶随后研磨得到的颗粒，其不涉及其他糖醇或黏合剂。因此，非dc糖醇颗粒被认为是由非dc糖醇组成的颗粒。[0095]在本发明背景中，术语“非dc区域”是指由非dc糖醇的非dc颗粒在压片期间形成的小体积或空间。此外，每个非dc区域可以由单个非dc糖醇颗粒构成或者可包含数个非dc糖醇颗粒。当非dc区域是明确的，即不扩散时，非dc区域可以均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中(当片剂包含两个或更多个模块时)。在这样的其中非dc区域均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中的实施方案中，非dc区域因此可以有利于咀嚼之后口中均匀的唾液产生。[0096]术语“dc糖醇颗粒”是指直接可压(dc)糖醇的颗粒。应注意，术语“dc糖醇颗粒”和“dc颗粒”可互换使用。dc糖醇颗粒可以例如作为天然具有dc等级的糖醇(例如山梨糖醇)的颗粒获得，或出于获得所谓的直接可压颗粒(dc)的目的而通过将非dc糖醇与例如其他糖醇或黏合剂造粒来获得。另外，非dc糖醇与作为黏合剂的水的造粒被认为产生在本发明背景中的“dc糖醇颗粒”。[0097]如本文中使用的术语“口崩片”或“odt”旨在意指如odt片剂领域的技术人员所理解的片剂，即，当放置在舌上时无需水即可迅速崩解(数秒内)的固体剂型。[0098]如本文中使用的术语“速崩片”或“fdt”旨在意指如fdt片剂领域的技术人员所理解的片剂，即，当放置在舌上时无需水即可迅速崩解(数秒内)的固体剂型。[0099]如本文中使用的术语“崩解”是指将所述物体还原成组分、片段或颗粒。崩解时间在体外测量。所述体外测量是根据欧洲药典9.0第2.9.1节“片剂和胶囊剂的崩解”(europeanpharmacopeia9.0，section2.9.1，disintegrationoftabletsandcapsules)进行的。[0100]如本文中使用的术语“溶解”是其中固体物质进入溶剂(口腔唾液)以产生溶液的过程。除非另有说明，否则溶解意味着所讨论的化合物的完全溶解。[0101]如本文中使用的术语“崩解剂”是指当口崩片与唾液接触时促进口崩片崩解的成分。在本发明范围内可用的崩解剂可包括：淀粉、预胶凝淀粉、改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)、纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂，以及超级崩解剂，例如交联纤维素(例如羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂，和硅酸钙。崩解剂通常被认为是促进剂型在施用之后分解成较小片段以允许药物溶出开始和最终吸收的措施。[0102]如本文中使用的术语“ph调节剂”是指这样的试剂：其主动调整和调节已经添加或待添加该试剂的溶液的ph值。因此，ph调节剂可以是酸和碱，包括酸性缓冲剂和碱性缓冲剂。在另一方面，ph调节剂不包括仅能通过稀释影响ph的物质和组合物。此外，ph调节剂不包括例如矫味剂、填充剂等。[0103]如本文中使用的术语“缓冲试剂”与“缓冲剂”可互换使用，并且是指用于获得缓冲溶液的试剂。缓冲剂包括酸性缓冲剂(即用于获得具有酸性ph的缓冲溶液)和碱性缓冲剂(即用于获得具有碱性ph的缓冲溶液)。[0104]当提及诱导性唾液生成时，除非另有说明，否则使用以下方法测试唾液生成。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试期间吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即开始以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续20秒。然后，唾液和片剂的任何残余物在咀嚼中在口腔中保持10秒。在开始测试之后30秒，受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。同样在咀嚼开始之后90秒时、咀嚼开始之后180秒时、咀嚼开始之后300秒时、咀嚼开始之后420秒时以及咀嚼开始之后600秒时丢弃唾液。受试对象始终都尽可能少地运动，并避免吞咽。[0105]除非另外特别指出，否则本文中所用的术语“颗粒尺寸”是指平均颗粒尺寸，如根据欧洲药典9.1当使用测试方法2.9.38时通过分析筛分进行颗粒尺寸分布评估确定的。[0106]术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组合物，例如颗粒或在粉末中的单个单元，其具有可能明显偏离的特定尺寸。[0107]如本文中使用的术语“生物活性成分”或简称“活性成分”是指具有生物活性并且对人体具有生理作用以有益于人体或其部分的物质。活性成分包括活性药物成分，但还包括其他活性物质，例如营养剂。[0108]在本发明背景中，术语“释放”旨在意指在“体内”条件下测试的，除非另有说明。在本发明背景中，当咀嚼片剂时，“体内”条件旨在意指在8名受试人员的受试小组中，以每分钟咀嚼60次的咀嚼频率咀嚼样品一定时间，除非另有说明。这些受试人员在开始任何测试之前至少30分钟不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求客观安排的健康人员。[0109]术语“水不溶性胶基”或“胶基”或“胶基基质”或类似措辞意指主要水不溶性成分和疏水性胶基成分。“胶基”可以包含胶基聚合物以及增塑剂、蜡、乳化剂、脂肪和/或填料。[0110]如本文中使用的术语“尼古丁”是指任何形式的尼古丁，其包括游离碱尼古丁，尼古丁盐，与离子交换树脂结合的尼古丁，与沸石结合的尼古丁；与纤维素(例如微晶纤维素(例如微生物来源的))或淀粉微球结合的尼古丁，与caco3结合的尼古丁，及其混合物。因此，当提及尼古丁的量时，该量是指纯尼古丁的量。因此，当测量作为尼古丁盐添加的尼古丁的浓度时，其是纯尼古丁的当量的质量，而不是相关的盐的质量。[0111]如本文中使用的术语“尼古丁盐”是指与反离子静电键合的离子化形式的尼古丁。[0112]在本发明的一个实施方案中，尼古丁盐选自尼古丁抗坏血酸盐、尼古丁天冬氨酸盐、尼古丁苯甲酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁氯化物(例如尼古丁盐酸盐和尼古丁二盐酸盐)、尼古丁柠檬酸盐、尼古丁富马酸盐、尼古丁龙胆酸盐(nicotinegensitate)、尼古丁乳酸盐、尼古丁黏液酸盐(nicotinemucate)、尼古丁月桂酸盐、尼古丁乙酰丙酸盐、尼古丁苹果酸盐、尼古丁高氯酸盐、尼古丁丙酮酸盐、尼古丁水杨酸盐、尼古丁山梨酸盐、尼古丁琥珀酸盐、尼古丁氯化锌、尼古丁硫酸盐、尼古丁甲苯磺酸盐、及其水合物(例如，尼古丁氯化锌一水合物)。[0113]在本发明的一个实施方案中，尼古丁盐包含尼古丁酒石酸氢盐。在本发明背景中，尼古丁酒石酸氢盐包括其水合物。根据本发明的一个实施方案，尼古丁盐是水溶性尼古丁盐。在本发明背景中，术语“水溶性盐”应理解为在标准实验室条件(包括25摄氏度的温度、大气压和ph7)下在水中的溶解度为每100ml水至少10g盐的盐。另外，应理解的是，当尼古丁包含可能与尼古丁的其他形式组合的尼古丁盐时，尼古丁盐可以仅由一种尼古丁盐组成，或者可以是两种或更多种尼古丁盐的组合。在本发明的一个实施方案中，尼古丁以游离尼古丁碱提供。[0114]本文中使用的术语“尼古丁的释放”是指被制备成生物可利用的，即可用于经口腔中黏膜吸收的尼古丁。虽然一些形式的尼古丁需要溶解以成为生物可利用的，但另一些形式可容易地被吸收到体内而无需溶解。[0115]如本文中使用的术语“nbt”是指尼古丁酒石酸氢盐及其水合物。[0116]尼古丁(nicotine，nct)是存在于烟草中的主要生物碱，并是成瘾潜能的原因。nct可以作为液体以其游离碱形式存在，也可以作为离子复合体以与反离子例如氯离子(cl-)或硫酸根离子(hso4-)的盐的形式存在。[0117]对于nct延长口腔内药物停留时间意味着尼古丁在口腔中存在的时间比不包含根据本发明的黏膜黏附性尼古丁复合体制剂的制剂显示的时间长。此外，对于nct延长口腔内药物停留时间也可以意味着在前2分钟内、或在前5分钟内或在前10分钟内没有将全部量的尼古丁从口腔黏膜上洗掉。通过本发明，nct可以以超过20％，例如30％，例如40％，例如50％，例如60％，例如70％，例如80％，例如90％的量存在于口腔内超过10分钟。通过本发明，nct可以以超过20％，例如30％，例如40％，例如50％，例如60％，例如70％，例如80％，例如85％的量存在于口腔内超过20分钟。[0118]与预期相反，实验表明，当提高尼古丁浓度时，尼古丁穿过颊黏膜的渗透性降低得相对较少。例如，实验表明，尼古丁浓度从100微克/ml提高至14,000微克/ml导致降低约二分之一。这是非常出人意料的，并且用于力求使口腔中尼古丁的浓度比之前所见或期望的浓度高得多。因此，本发明的递送载剂有益于并且旨在使口腔中具有非常高的尼古丁含量，从而提高尼古丁的摄取。此外，已经认识到，尼古丁浓度的作用因此至少与口腔中ph调节的作用相当。这是与任何预期相反的。[0119]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含尼古丁和ph调节剂，其中所述制剂被设计成在与口腔唾液接触90秒的时间内释放尼古丁内容物，并且所述制剂被设计成在与口腔唾液接触60秒的时间内释放ph调节剂内容物，并且其中所述制剂包含量为至少0.5mg的尼古丁，例如量为0.5mg至8mg的尼古丁，其中所述尼古丁以尼古丁盐提供，并且其中所述尼古丁盐选自尼古丁抗坏血酸盐、尼古丁天冬氨酸盐、尼古丁苯甲酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁氯化物(例如，尼古丁盐酸盐和尼古丁二盐酸盐)、尼古丁柠檬酸盐、尼古丁富马酸盐、尼古丁龙胆酸盐、尼古丁乳酸盐、尼古丁黏液酸盐、尼古丁月桂酸盐、尼古丁乙酰丙酸盐、尼古丁苹果酸盐、尼古丁高氯酸盐、尼古丁丙酮酸盐、尼古丁水杨酸盐、尼古丁山梨酸盐、尼古丁琥珀酸盐、尼古丁氯化锌、尼古丁硫酸盐、尼古丁甲苯磺酸盐及其水合物(例如，尼古丁氯化锌一水合物)。[0120]由于典型的常规产品和常规知识试图延迟崩解和延迟尼古丁的溶解，因此以上由发明人出人意料地完成了。[0121]本发明中使用的水溶性阴离子聚合物可以是合成的或天然的。水溶性阴离子聚合物可分为直链、支链、交联或网状聚合物。优选地，聚合物不是交联的。至少一种黏膜黏附性水溶性阴离子聚合物可以是线性聚合物。至少一种黏膜黏附性水溶性阴离子聚合物可以是支链聚合物。至少一种黏膜黏附性水溶性阴离子聚合物可以是交叉结合聚丙烯酸聚合物。至少一种黏膜黏附性水溶性阴离子聚合物可以选自硫酸化多糖和/或阴离子多糖。多糖是可源自植物、海藻提取物(例如卡拉胶)或微生物(例如黄原胶)的单糖聚合物。多糖可以是阴离子的(带电的)和/或硫酸化的。[0122]在一个实施方案中，制剂包含至少一种黏膜黏附性水溶性阴离子聚合物的组合。[0123]在一个实施方案中，制剂包含至少一种黄原胶和至少一种卡拉胶的组合。在一个实施方案中，制剂包含至少一种黄原胶和至少一种卡波姆的组合。在一个实施方案中，制剂包含至少一种卡拉胶和至少一种卡波姆的组合。[0124]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少两种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物。[0125]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆、羧甲基纤维素及其组合的至少两种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物。[0126]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含重量比为1∶1至1∶4的至少两种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物。[0127]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含重量比为1∶1至1∶4的黄原胶和卡拉胶。[0128]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含重量比为1∶1至1∶2的至少两种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物。[0129]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含重量比为1∶1至1∶2的黄原胶和卡拉胶。[0130]在一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物包含至少三种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物。[0131]当根据本发明组合多于一种阴离子黏膜黏附性聚合物时的优点之一是：与口腔黏膜的黏膜黏附持续时间可以显著提高。不受理论的束缚，认为在该实施方案中，口腔黏膜中的尼古丁吸收因此可显著提高。[0132]卡拉胶是线性硫酸化多糖的家族。其由于其胶凝、增稠和稳定特性而使用。卡拉胶有三个主要品种，其硫酸化程度不同。κ-卡拉胶每个二糖有一个硫酸基团，ι-卡拉胶有两个硫酸基团，λ-卡拉胶有三个硫酸基团。gelcarin是卡拉胶，并且是线性聚合物。[0133]gp379nf是一种ι卡拉胶，其可用于胶凝、增稠和稳定应用。[0134]黄原胶是用作用于增稠的添加剂的多糖。其由包含葡萄糖、甘露糖和葡萄糖醛酸的重复五糖单元构成。黄原胶是支链聚合物。[0135]180是80目(180μm)的黄原胶产品，其适合用作药用赋形剂。其防止混悬液和乳液中的相分离，并确保产品在其整个保质期内自由流动。180通常用于经口混悬剂和糖浆剂中。[0136]卡波姆是高分子量的交联聚丙烯酸聚合物，其以例如品牌出售。卡波普(carbopol)是卡波姆。[0137]离子交换组合物或经口制剂还可包含至少一种防腐剂。至少一种防腐剂可以选自醇，例如一元醇、二醇或多元醇。在一个实施方案中，至少一种防腐剂是选自乙醇或丙二醇的醇。至少一种防腐剂可以是洗必泰。[0138]在一个实施方案中，可以将缓冲剂添加至离子交换组合物或经口制剂中以调节ph。缓冲剂可帮助促进尼古丁的吸收。缓冲剂可以选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠、柠檬酸钾和磷酸二钾、或其混合物。[0139]在本发明的一个实施方案中，制剂包含不与至少一种黏膜黏附性水溶性阴离子聚合物复合的尼古丁。[0140]在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是卡拉胶。在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是卡波姆。在本发明的一个实施方案中，至少一种水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是羧甲基纤维素。[0141]在本发明的一个实施方案中，可以将根据本发明的黏膜黏附性口腔黏膜制剂施用于人对象至多每天80次，例如至多每天70次，例如至多每天60次，例如至多每天50次或更少。在一个实施方案中，黏膜黏附性口腔黏膜制剂可以施用至多每小时6次。[0142]在本发明的一个实施方案中，制剂还包含崩解剂。[0143]在本发明的一个实施方案中，崩解剂选自淀粉、预胶凝淀粉、改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟基乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)、纤维素、微晶纤维素、藻酸盐、离子交换树脂，以及超级崩解剂，例如交联纤维素(例如羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂和硅酸钙，及其组合。[0144]上述实施方案的一个优点可以是，所述崩解剂促进了制剂的崩解和溶解，从而实现了尼古丁和ph控制剂的释放。[0145]在本发明背景中，应当理解，所述减轻尼古丁渴求的用途涉及经口施用所述经口崩解尼古丁片剂。[0146]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含非直接可压(非dc)糖醇颗粒。非dc颗粒优选为片剂提供多个离散的非dc区域，[0147]在本发明背景中，非dc糖醇颗粒由技术人员参照其典型商业贸易等级来理解和定义。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒在压片之前未被造粒。因此，非dc糖醇颗粒作为未经造粒的颗粒提供。[0148]这些通常以相关糖醇的非dc形式获得，如在本身不适合直接压制的糖醇颗粒的基础上未出于获得所谓的直接可压缩颗粒(dc)的目的而通过与其他糖醇或黏合剂造粒而进行预处理的颗粒。这样的非dc糖醇颗粒通常可以由糖醇组成。因此，非dc糖醇颗粒通常可以是由在其纯净形式下为非直接可压的糖醇组成的颗粒。当作为由所讨论的糖醇组成的颗粒提供时非直接可压的糖醇的实例包括赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇等。因此，优选的非dc级糖醇可包括纯糖醇颗粒。[0149]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块，其中一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块在组成方面不同于第一模块。[0150]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块，其中一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第一模块包含所述离子交换组合物。[0151]在本发明背景中，“被压片成....”应理解为还允许其他成分成为压片模块的一部分。因此，模块可包含除一种或更多种糖醇颗粒之外的其他成分。[0152]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块，其中一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒，其被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块在组成方面不同于第一模块。[0153]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块，其中一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒，其被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第一模块包含所述离子交换组合物。[0154]以上实施方案的一个优点可以是第二模块可具有更高的机械强度，例如通过包含例如非常大量的直接可压成分(例如dc糖醇)的不同组合物。[0155]上述实施方案的另一个优点可以是第二模块可对于例如活性成分具有更高的装载能力，这部分归因于可通过大量直接可压成分(例如dc糖醇)实现的更高的可获得机械强度。[0156]因此，在以上实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块，并且其中片剂还包含被压片成第二模块的第二颗粒群。第一模块可以在第二模块之前压片，反之亦然。在一些实施方案中，片剂可以包含一个或更多个另外的模块。[0157]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块。包含两个或更多个模块的片剂将具有各自与完整片剂的体积可比较的模块尺寸。在本发明背景中，可比较的意指模块不应理解为小颗粒，并且模块应至少为完整片剂体积的大于1/20，优选完整片剂体积的大于1/10。[0158]在本发明背景中，模块旨在意指多个颗粒被压制在一起以形成聚集的颗粒模块。[0159]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含多个经口片剂模块。在本发明背景中，施加例如两个模块是特别有利的，因为使用非dc糖醇在性质上可导致片剂或者至少非dc糖醇所在的模块更脆弱。换言之，非dc糖醇可以主要存在于一个模块中，从而优化来自该模块和片剂本身的期望的流涎和感官体验，而另一模块可以用作支持物以确保获得完整片剂的期望稳定性和脆碎度。[0160]根据本发明的一个实施方案，片剂具有两个模块。任选地，可以在两个模块周围施加涂层以形成最终片剂。[0161]以上描述了使用两个模块的优点，但是还应注意的是，当施加性质非常不同的层时，也可以获得这种效果。这样的施加可以例如包括使用胶模块和非胶模块，其中非胶模块包含非dc糖醇颗粒。以这种方式，非胶层可以释放有利的非dc糖醇，并且胶层不仅可以如上所述稳定片剂，而且还可以在特别是初始释放期间与非dc糖醇相互作用以建立非常令人愉快且令人印象深刻的初始咀嚼阶段。这包括提高唾液和水分体验。[0162]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块，其中一种或更多种糖醇颗粒被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块包含胶基。[0163]在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块，其中一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒，其被压片成第一模块并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块包含胶基。[0164]在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块，并与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中所述第二模块不包含非dc糖醇颗粒。[0165]在一个实施方案中，第二颗粒群包含大量的dc糖醇，例如与第一颗粒群相比更大的量。例如，第二颗粒群可以包含按重量计至少30％的dc糖醇，例如按重量计至少50％的dc糖醇，例如按重量计至少70％的糖醇。在一个示例性实施方案中，第二颗粒群可以包含按重量计50％至99.9％的糖醇，例如按重量计70％至99％的糖醇。dc糖醇的量可以取决于片剂中施加的活性成分的类型和量。[0166]在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块是口崩片(odt)。[0167]在本发明的一个实施方案中，片剂是咀嚼片。[0168]在本发明的一个实施方案中，按重量计至少20％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少30％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少40％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。[0169]令发明人出乎意料的是，发现，根据本发明，较大的非dc糖醇颗粒是特别有益的。特别地，发现较大的非dc糖醇颗粒导致诱导性唾液生成，例如与较小的非dc颗粒相比产生的唾液的总重量更高。此外，与较小的非dc颗粒相比，可以提高感知到的流口水效果。这些taffy)、草莓香蕉、草莓猕猴桃、热带风情(tropicalpunch)、什锦水果(tuttiffutti)、香草、或其任意组合。[0182]在本发明的一个实施方案中，片剂包含含有胶基的颗粒，并且其中片剂被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物(coherentresidual)。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含含有胶基的颗粒，并且其中胶基包含按重量计至少5％的弹性体。[0183]在胶基中相对较高比例的弹性体的具体使用可以有效地用于在时间和量方面改变活性成分的释放，并且弹性体还可以提供片剂的稳健结构，有利于将其咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。一些活性成分可能具有引起残余物崩解的风险，而弹性体可提高凝聚力并且补偿侵入性活性成分。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少10％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少15％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计15％至25％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计17％至23％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，片剂不含胶基。[0184]除非另有说明，否则在下文中，原材料是指待压制成根据本发明的一些实施方案的片剂的混合颗粒。[0185]以下描述概述了可以如何产生本发明片剂的说明以及可以添加至本发明组合物的物质的更多详情。[0186]通常，本发明片剂的制造过程可以在单压片机例如旋转式压片机中进行。但是在一些情况下使用单独的压片机可以是有益的。优选地，上冲头是凸形的，其使压制的片剂的上表面呈凹形。当然应当注意，冲头的形状可以根据期望的片剂形状而变化。在本发明的一些实施方案中，片剂的压制以20kn至50kn的力进行。[0187]在另一个实施方案中，蔗糖脂肪酸酯也可用于提高甜味剂的释放，所述甜味剂包括例如所谓的高效甜味剂，例如如糖精、环拉酸盐(cyclamate)、阿司帕坦、索马甜、二氢查耳酮、甜菊苷、甘草甜素或其盐或化合物。[0188]当在制剂中包含胶基时，糖醇通常占按片剂的重量计约5％至约95％，更通常占按片剂的重量计约20％至约80％，例如按片剂的重量计30％至70％或30％至60％。[0189]在本发明的这样的实施方案中，除了已经描述的糖醇以外，片剂还包含选自以下的材料：增量甜味剂(bulksweetener)、矫味剂、干黏合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收促进剂、缓冲剂、高强度甜味剂、柔软剂、着色剂、或其任意组合。[0190]高强度人造甜味剂也可以单独使用或与以上甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿司帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamicacid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、索马甜(thaumatin)、莫内林(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和风味感觉，可以期望封装或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。可以使用诸如湿法造粒、蜡造粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、酵母细胞封装和纤维挤出的技术来实现期望的释放特性。也可使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的封装。[0191]人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以从按重量计约0.001％至约8％变化(优选按重量计约0.02％至约8％)。当包括用于封装的载体时，封装的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于片剂制剂中。[0192]如果期望的话，根据本发明的片剂可包含一种或更多种填充剂/质地构成剂，作为一些实例，其包括碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉(groundlimestone)、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝)、高岭土和黏土、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物及其组合。[0193]实施例[0194]以下非限制性实施例举例说明了本发明的不同变型。[0195]实施例1[0196]具有亮蓝的离子交换组合物颗粒的制备[0197]将纯化水(10ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至水中，并用盖子封闭塑料烧杯，然后将分散体在约100℃搅拌6小时。添加1.5ml的1％亮蓝储备溶液，并将凝胶混合物在60℃至80℃剧烈搅拌1小时。通过在搅拌条件下用容积式移液管将2ml聚合物凝胶移液至30ml异丙醇(isopropylalcohol，ipa)中进行沉淀。丢弃上清液。用新鲜的ipa洗涤沉淀物，直到观察不到溶剂的颜色。从沉淀物中蒸发残留的水和ipa，直到产物的结构基本上是固体。将产物粉碎成给定的平均颗粒尺寸。[0198]实施例2[0199]具有亮蓝的离子交换组合物颗粒的制备[0200]将纯化水(10ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至水中，并用盖子封闭塑料烧杯，然后将分散体在约100℃搅拌6小时。添加1.5ml的1％亮蓝储备溶液，并将凝胶混合物在60℃至80℃剧烈搅拌1小时。通过在搅拌条件下用容积式移液管将2ml聚合物凝胶移液至30ml丙酮中进行沉淀。丢弃上清液。用新鲜的丙酮洗涤沉淀物直到观察不到溶剂的颜色。从沉淀物中蒸发残留的水和丙酮，直到产物的结构基本上是固体。将产物粉碎成给定的平均颗粒尺寸。[0201]实施例3[0202]具有亮蓝的离子交换组合物颗粒的制备[0203]将异丙醇(30ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。添加3ml亮蓝水溶液(1％)。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至混合物中，并用盖子将塑料烧杯封闭，然后将分散体搅拌1小时。在1小时静置时间以使粉末沉积之后，倒出上清液并丢弃。从残余物中蒸发ipa，得到细的有色聚合物粉末。[0204]实施例4a[0205]具有尼古丁的离子交换组合物颗粒的制备[0206]将纯化水(10ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至水中，并用盖子封闭塑料烧杯，然后将分散体在约100℃搅拌6小时。添加99％的l-尼古丁，并涡旋凝胶混合物。然后将其在60℃至80℃剧烈搅拌1小时。通过在搅拌条件下用容积式移液管将2ml聚合物凝胶移液至30ml异丙醇(ipa)中进行沉淀。倒出上清液并丢弃。从沉淀物中蒸发残留的水和ipa，直到产物的结构基本上是固体。将产物粉碎成给定的平均颗粒尺寸。[0207]实施例4b[0208]具有尼古丁的离子交换组合物颗粒的制备[0209]将异丙醇(30ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。随后添加尼古丁。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至混合物中，并用盖子将塑料烧杯封闭，然后将分散体搅拌1小时。在1小时静置时间以使粉末沉积之后，倒出上清液并丢弃。从残余物中蒸发ipa，得到细的含尼古丁聚合物粉末。[0210]实施例4c[0211]具有尼古丁的离子交换组合物颗粒的制备[0212]将纯化水(10ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至水中，用盖子封闭塑料烧杯，然后将润湿的粉末在约40℃下搅拌30分钟。添加99％的l-尼古丁，在此之后将混悬液在30℃至40℃剧烈搅拌1小时。从混悬液中蒸发水，直到产物的结构基本上是固体。将产物粉碎成给定的平均颗粒尺寸。[0213]实施例5a[0214]具有水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的经涂覆亮蓝聚克利树脂的制备[0215]将纯化水(10ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至水中，并用盖子封闭塑料烧杯，然后将分散体在约100℃搅拌6小时。将纯化水(10ml)置于另一个塑料烧杯中，并添加亮蓝储备溶液(1％)。在将聚克利树脂(99％＜300微米)添加至着色溶液(来自rohmandhaas，paris，cedex，france的amberliteirp64)之后，混合物也在100℃下搅拌6小时。将两种溶液混合并立即沉淀。通过在搅拌条件下用容积式移液管将2ml聚合物凝胶混合物移液至30ml异丙醇(ipa)中进行沉淀。丢弃上清液。用新鲜的ipa洗涤沉淀物，直到观察不到溶剂的颜色。从沉淀物中蒸发残留的水和ipa，直到产物的结构基本上是固体。将产物粉碎成给定的平均颗粒尺寸。[0216]实施例5b[0217]具有水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的经涂覆尼古丁聚克利树脂的制备[0218]将纯化水(10ml)置于带螺旋盖的塑料烧杯中。将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物缓慢添加至水中，并用盖子封闭塑料烧杯，然后将分散体在约100℃搅拌6小时并冷却。在将尼古丁聚克利树脂(99％＜300微米且尼古丁载量为按重量计15％)添加至溶液(来自rohmandhaas，paris，cedex，france的amberliteirp64)中之后，使溶液沉淀。通过在搅拌条件下用容积式移液管将2ml聚合物凝胶混合物移液至30ml异丙醇(ipa)中进行沉淀。丢弃上清液。沉淀物用新鲜的ipa洗涤。从沉淀物中蒸发残留的水和ipa，直到产物的结构基本上是固体。将产物粉碎成给定的平均颗粒尺寸。所得产物的尼古丁含量与起始尼古丁聚克利树脂的含量相当。[0219]实施例6[0220]使用不同类型水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的离子交换组合物颗粒的制备[0221]在实施例1至5的方法中施加不同类型的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物以获得不同的离子交换组合物颗粒。[0222]表1：实施例1至5中施加的不同类型的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物[0223][0224][0225]商品名称以所施加的特定聚合物给出。[0226]实施例7[0227]使用组合的聚合物的离子交换组合物颗粒的制备[0228]为了研究不同阴离子黏膜黏附性聚合物的组合的作用，根据实施例1至5的方法制备具有组合的来自实施例6a的卡拉胶和来自实施例6b的黄原胶的离子交换组合物颗粒。[0229]表2：实施例1至5中施加的水溶性黏膜黏附性聚合物的不同组合[0230]实施例聚合物类型1聚合物类型2重量比实施例7aι-卡拉胶黄原胶1∶1实施例7bi-卡拉胶黄原胶2∶1[0231]实施例8[0232]具有不同ph的离子交换组合物颗粒的制备[0233]为了评价聚合物溶液的ph对沉淀的影响，通过添加盐酸(1m)或氢氧化钠(1m)的溶液将来自实施例6i的具有聚丙烯酸(450kda)的离子交换组合物调节至不同的ph值。根据实施例1至2的方法制备颗粒。[0234]表3：用盐酸(1m)或氢氧化钠(1m)调节的聚合物溶液的不同ph[0235]实施例聚合物溶液的ph实施例8a4实施例8b5实施例8c6实施例8d7实施例8e8实施例8f8.5[0236]实施例9[0237]具有不同颗粒尺寸的离子交换组合物颗粒的制备[0238]为了评价不同颗粒尺寸维度的影响，根据实施例1至5的方法制备具有不同平均颗粒尺寸直径的来自实施例6a的具有卡拉胶的离子交换组合物。[0239]表4：根据实施例1至5的方法的不同平均颗粒尺寸直径[0240]实施例平均颗粒尺寸直径实施例9a10微米实施例9b20微米实施例9c50微米实施例9d100微米实施例9e200微米实施例9f500微米[0241]实施例10[0242]具有不同尼古丁载量的离子交换组合物颗粒的制备[0243]为了评价阳离子生物活性化合物对水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的载量的影响，根据实施例1至5的方法，将尼古丁以不同的装料比装载到来自实施例6a的卡拉胶。[0244]表5：卡拉胶与尼古丁的装载[0245]实施例卡拉胶与尼古丁的装料比实施例10a0.5∶1实施例10b1∶1实施例10c2∶1实施例10d4∶1实施例10e6∶1实施例10f10∶1实施例10g20∶1实施例10h30∶1[0246]实施例11[0247]具有不同分子量的离子交换组合物颗粒的制备[0248]为了评价水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的分子量的影响，根据实施例1至2的方法施加来自实施例6h的不同数量的聚丙烯酸重复单元。[0249]表6：不同分子量的聚丙烯酸[0250]实施例聚丙烯酸的分子量实施例11a450kda实施例11b1250kda实施例11c3000kda[0251]实施例12[0252]具有不同组成的经口片剂的制备[0253]基于实施例1至11制备具有离子交换组合物颗粒(ie)的速崩片(fdt)制剂。根据实施例6至11但进行一些变化制备经口制剂。[0254]以下举例说明具体的速崩片(fdt)制剂。用根据实施例4a制备的离子交换组合物颗粒(ie)制备制剂。水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是ι-卡拉胶(实施例6a)，平均颗粒尺寸为100微米(实施例9d)。尼古丁载量为1∶4(实施例10d)。使用的冲头：7.00mm，圆形，浅凹，d型工具。片剂重量：100.0mg。[0255]表7-速崩片组合物[0256][0257][0258]量以mg给出。fdt＝速崩片。ie＝离子交换组合物颗粒。dc＝直接可压的。[0259]速崩片是在实验室规模机器例如rivapiccola双层压片机上制造的。通过调整填充深度和压力来调试压片机，使片剂的重量和硬度符合验收标准。可以包括预压力以避免封盖。[0260]表8：建议的启动参数[0261][0262]*冲头的设计不固定。由于曲率会影响厚度，因此在开发时，厚度并不是固定的目标。[0263]应满足脆碎度的验收标准使得可包装所得的速崩片，但是在该实施方案中，增量甜味剂和/或填充剂应具有相对良好的可压性并且仍然具有快速崩解。[0264]根据本发明的速崩片可包含着色剂。根据本发明的一个实施方案，速崩片可包含着色剂和增白剂，例如fd&c型染料和色淀(lake)、水果和蔬菜提取物、二氧化钛及其组合。[0265]实施例13[0266]使用即用型系统的经口片剂的制备[0267]基于实施例1至11制备具有离子交换组合物颗粒(ie)的速崩片(fdt)制剂。根据实施例6至11并作出一些变化制备经口制剂。[0268]以下举例说明了具体的速崩片(fdt)制剂。用根据实施例4a制备的离子交换组合物颗粒(ie)制备制剂。水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是ι-卡拉胶(实施例6a)，具有平均颗粒尺寸为100微米(实施例9d)。尼古丁载量为1∶4(实施例10d)。使用的冲头：7.00mm，圆形，浅凹，d型工具。片剂重量：100.0mg。[0269]适用于该目的的可以是但不限于：pearlitolflash(roquette)、pharmaburst500(spipharma)、ludiflash(basf)、prosolv(jrspharma)、prosolveasytab(jrspharma)、f-melt(fujichemical)、smartex50或smartex100(shinetsu/harkepharma)。这些即用型体系为其中填充剂、崩解剂、助流剂或类似物在一个粉末混合物中实施的共处理体系。这节省了数种赋形剂的处理，并确保了赋形剂之间的均匀性。[0270]表9-速崩片组合物[0271]fdt(g)fdt(h)fdt(i)fdt(j)fdt(k)ie5.005.005.005.005.00ludiflash76.7‑‑‑‑pearlitolflash-76.7‑‑‑smartexqd50‑‑76.7‑‑f-melt‑‑‑78.7-prosolvodtg2‑‑‑‑78.7薄荷4.44.44.44.44.4薄荷醇1.51.51.51.51.5三氯蔗糖0.40.40.40.40.4碳酸钠5.05.05.05.05.0交聚维酮5.05.05.0‑‑交联羧甲基纤维素钠‑‑‑3.0-羟基乙酸淀粉钠‑‑‑‑3.0硬脂酸镁2.02.02.02.02.0总共100.0100.0100.0100.0100.0[0272]量以mg给出。fdt＝速崩片。ie＝离子交换组合物颗粒。[0273]实施例14[0274]经口咀嚼片的制备[0275]基于实施例1至11制备具有离子交换组合物颗粒(ie)的咀嚼片制剂。根据实施例6至11并作出一些变化制备经口制剂。[0276]以下举例说明具体的咀嚼片制剂。用根据实施例4a制备的离子交换组合物颗粒(ie)制备制剂。水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物是ι-卡拉胶(实施例6a)，平均颗粒尺寸为100微米(实施例9d)。尼古丁载量为1∶4(实施例10d)。使用的冲头：7.00mm，圆形，浅凹，d型工具。片剂重量：100.0mg。[0277]表10-含有非dc糖醇变体的双层片剂的第一层的经口片剂组合物[0278][0279][0280]量以片剂的相应层的wt％给出。*方法限制意指最大压碎阻力，其可测量最高350n。**非造粒山梨糖醇。ie＝离子交换组合物颗粒。[0281]表11-含有非dc糖醇变体的双层片剂的第一层的经口片剂组合物[0282][0283][0284]量以片剂的相应层的wt％给出。*方法限制意指最大压碎阻力，其可测量最高350n。**非造粒山梨糖醇。ie＝离子交换组合物颗粒。[0285]表12-双层片剂的第二层的经口片剂组合物[0286][0287]量以片剂的相应层的wt％给出。[0288]表13-含有dc-糖醇变体的双层片剂的经口片剂组合物[0289][0290]量以片剂的相应层的wt％给出。*方法限制意指最大压碎阻力，其可测量最高350n。ie＝离子交换组合物颗粒。[0291]表13a-含有阴离子聚合物变体的双层片剂的经口片剂组合物[0292][0293]量以片剂的相应层的wt％给出。实施例14-38a中的ι-卡拉胶＝来自实施例6a的离子交换组合物颗粒。实施例14-38b中的ι-卡拉胶与黄原胶的组合＝来自实施例7b的离子交换组合物颗粒。[0294]工艺流程[0295]将上表10和11和12中所示的组合物分别加工成具有如实施例14-1至14-12、14-13至14-24和14-25至14-36中所述的组成的双层片剂。换言之，实施例14-1至14-12是具有根据表10和11的第一层的双层片剂，第二层主要基于dc麦芽糖醇。在实施例14-13至14-24中，第二层主要基于dc木糖醇。在实施例14-25至14-36中，第二层主要基于dc异麦芽酮糖醇，如表12所示。[0296]表13和13a的组合物同样被加工成实施例14-37和实施例14-38以及实施例14-38a和实施例14-38b中所示的每种组成的相应的双层片剂。[0297]对于实施例14-1至14-38以及实施例14-38a和实施例14-38b各自，将原材料用1600微米的筛子过筛，然后根据表10至13和13a的示例性组合物称重至适量。[0298]然后将称重的量在不锈钢容器中添加到turbula混合器中，并以50rpm混合5分钟。在混合4分钟之后添加mgst。[0299]然后通过piccolarivadc-sc-041-2或fette3090i将混合物压片。[0300]所施加的模具具有直径为16mm的圆形截面，并且是中空的以生产凹形和/或弯曲形的片剂。显然，在本发明的范围内可以施加其他模具尺寸和形状。[0301]然后通过在合适的压力下压片获得根据实施例14-1至14-38以及实施例14-38a和实施例14-38b的所得片剂。[0302]对于实施例14-1至14-38以及实施例14-38a和实施例14-38b的每个片剂，如表12中概述的第二层和表13和表13a中被称为的第二层最初在相对低的第一压力下被压制。然后将所谓的第一层的共混组合物(即表10和11的组合物以及表13和表13a的第一层的组合物)进料到模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终双层片剂，从而生产根据实施例14-1至14-38以及实施例14-38a和实施例14-38b的最终的双层片剂。值得注意的是，实施例14-1至14-38以及实施例14-38a和实施例14-38b的最终双层片剂为1.8克片剂，并且片剂的第一层重0.9克，以及片剂的第二层重0.9克。[0303]下面列出了在上述实施例中施加的相关化合物的说明。[0304]hpc：羟丙基纤维素，来自ashland的klucelnutrad[0305]非dc木糖醇：来自dupont的xiviac[0306]未经造粒的山梨糖醇：来自cargill的pharmsorbidex[0307]非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs[0308]非dc甘露糖醇：来自roquette的pearlitol[0309]非dc麦芽糖醇：来自roquette的maltisorb.p200[0310]非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952[0311]dc赤藓糖醇-来自cargill的zerose16966[0312]dc木糖醇-来自dupont的xylitab200[0313]dc异麦芽酮糖醇-来自beneopaltinit的isomaltdc101[0314]dc甘露糖醇-来自roquette的pearlitolsd200[0315]dc麦芽糖醇-来自roquette的sweetpearl300dc[0316]实施例14-39至14-41[0317]表14-1.8克经口片剂的组合物[0318][0319]量以片剂的wt％给出。ie＝离子交换组合物颗粒。[0320]所有成分均以粉末形式接受。[0321]dc异麦芽酮糖醇-来自beneopaltinit的isomaltdc101[0322]非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952[0323]hpc：羟丙基纤维素，来自ashland的klucelnutrad[0324]dccaco3：来自scora的scoralite97pvp[0325]工艺流程[0326]对于实施例14-39至14-41各自，将原材料用1600微米筛进行筛分，并然后根据表14的示例性组合物称重到适当的量。[0327]对于每个实施例，然后将称重的量在不锈钢容器中添加至turbula混合器，并以50rpm共混4分钟，然后添加硬脂酸镁并再共混一分钟。[0328]然后通过piccolarivadc-sc-041-2将混合物压片获得根据实施例14-39至14-41的所得片剂。也可以应用fette3090i。[0329]评价[0330]表15-实施例14-13至14-18的感官评价[0331][0332]上述双层实施例14-13至14-18由受试小组根据三个参数评价。[0333]两个参数是作为咀嚼片的适合性，以及一个参数是感知到的流口水效果。由于双层片剂更为复杂的性质，因此还评价了另外两个参数，即压碎阻力和脆碎度。[0334]首先注意到，对于实施例14-13、14-15、14-16和14-18(即基于非dc木糖醇、非dc异麦芽酮糖醇、非dc赤藓糖醇和非dc麦芽糖醇的实施例)的流口水效果被认为是相对较高的。流口水效果被认为代表或等同于其他地方所描述的流涎效果。[0335]受试小组明确地表示，关于基于非dc赤藓糖醇的实施例14-16，总体咀嚼过程和口感同样可观。还应注意，受试小组认为，当与例如基于山梨糖醇的实施例相比时实施例14-13的非dc木糖醇和实施例14-18的非dc麦芽糖醇具有可观的流口水效果。[0336]作为感官评价的补充，在实施例14-13至14-24中测量并指出了压碎阻力和脆碎度，即参考具有如表10和表11中指示的第一层和如表12中指示的主要基于dc木糖醇的第二层的双层片剂。[0337]压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号pharmatesttypeptb311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.来确定。[0338]脆碎度通过使用来自pharmatest的药物脆碎度-测试仪ptf10e根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。[0339]注意到，来自所有非dc糖醇的唾液产生在开始时是可观的，但还注意到，随着时间唾液产生相对于实施例14-16同样令人惊讶。因此，注意到，在测量期间，在基于非dc赤藓糖醇的片剂的大部分已经吞咽或收集之后很长时间，流涎效果一直提高。还观察到实施例14-14(即基于山梨糖醇的实施例)具有相对较低的初始感知流涎效果证实了如上所述的感官评价。[0340]实施例14-42至14-43，具有odt片剂的双层片剂的制备[0341]表16-包含pearlitolflash的层为odt层的双层片剂的经口片剂组合物[0342][0343]层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，第1层的重量为0.825g，而第2层的重量为0.675g。量以片剂各层的wt％给出。pearlitolflash**是roquette的商标，并且是将稳健性与快速崩解性结合的化合物，由甘露糖醇和淀粉组成，专门开发用于崩解特性，在口腔中瞬间融化成乳脂状，质地略甜。ie＝离子交换组合物颗粒。[0344]表17-第2层为odt层的双层片剂的经口片剂组合物[0345][0346]层1与层2的比例为75∶25。片剂重量为1.2g。因此，第1层的重量为0.90g，而第2层的重量为0.30g。量以片剂各层的wt％给出。观察到odt层在60秒内崩解。ie＝离子交换组合物颗粒。[0347]实施例14-44至14-46使用不同水平的非dc糖醇的制备[0348]表18-用于双层片剂的经口片剂组合物[0349][0350]层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，第1层的重量为0.825g，而第2层的重量为0.675g。量以片剂各层的wt％给出。*方法限制是指最大压碎阻力，其可测量最高350n。ie＝离子交换组合物颗粒。[0351]实施例14-47至14-50使用不同水平的非dc糖醇的制备[0352]表19-用于双层片剂的经口片剂组合物[0353][0354]层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂各层的wt％给出。*方法限制是指最大压碎阻力，其可测量最高350n。ie＝离子交换组合物颗粒。[0355]工艺流程[0356]将上述表16、17、18和19中指示的组合物各自加工成具有如实施例14-42至14-50和14-43b中概述的组成的双层片剂。[0357]对于14-42至14-50和14-43b各自，将原材料用1600微米筛进行筛分，然后根据示例性组合物称重至适当的量。[0358]然后将称重的量在不锈钢容器中添加至turbula混合器，并以50rpm共混5分钟。如果适用的话，在共混4分钟之后添加硬脂酸镁。[0359]然后将混合物通过piccolarivadc-sc-041-2或fette3090i压片。[0360]所施加的模具具有直径为16mm的圆形截面，并且是中空的以生产凹形和/或弯曲形的片剂。显然，在本发明的范围内可以施加其他模具尺寸和形状。[0361]然后通过在合适的压力下压片获得根据实施例14-42至14-50和43b的所得片剂。[0362]对于实施例14-44至14-50的每个片剂，初始在相对低的第一压力下压制第二层。然后将所谓的第一层的共混组合物进料到模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终双层片剂，从而产生根据实施例14-44至14-50的最终双层片剂。对于实施例14-42至14-43和14-43b，初始在相对较低的第一压力下压制第一层。然后将所谓的第二层的共混组合物进料至模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终双层片剂，从而产生根据实施例14-42至14-43和14-43b的最终双层片剂。[0363]应注意，实施例14-42至14-43的最终双层片剂为1.5g片剂，并且层1与层2的比例为55∶45。该片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。[0364]应注意，实施例14-43b的最终双层片剂为1.2g片剂，并且层1与层2的比例为75∶25。该片剂重量为1.2g。因此，层1的重量为0.90g，而层2的重量为0.30g。[0365]应注意，实施例14-44至14-50的最终双层片剂为1.5g片剂，并且层1与层2的比例为55∶45。该片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。[0366]下面列出了在上述实施例中施加的相关化合物的说明。[0367]hpc：羟丙基纤维素，来自ashland的klucelnutrad[0368]非dc木糖醇：来自dupont的xiviac[0369]未经造粒的山梨糖醇：来自cargill的pharmsorbidex[0370]非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs[0371]非dc甘露糖醇：来自roquette的pearlitol[0372]非dc麦芽糖醇：来自roquette的maltisorb.p200[0373]非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952[0374]dc赤藓糖醇-来自cargill的zerose16966[0375]dc木糖醇-来自dupont的xylitab200[0376]dc异麦芽酮糖醇-来自beneopaltinit的isomaltdc101[0377]dc甘露糖醇-来自roquette的pearlitolsd200[0378]dc麦芽糖醇-来自roquette的sweetpearl300dc[0379]dccaco3：来自scora的scoralite97pvp[0380]pearlitolflash是来自roquette的商标[0381]微晶纤维素(mcc)：来自fmc的avicelph-105[0382]交联聚维酮：来自basf的kollidoncl-sf[0383]实施例15[0384]尼古丁片剂的崩解[0385]fdt(a)至(f)和fdt(g)至(k)速崩片的体外崩解根据欧洲药典9.0第2.9.1节“片剂和胶囊剂的崩解”进行。如实施例中所述，每个批次都已经以多种片剂子批次制备，其中压力已经改变，并且因此输出参数(如硬度和脆碎度)也将改变。这些输出参数也确实对体外崩解有影响。fdt(a)至(f)的结果在表20中概括。给出了所测量的崩解的最小值和最大值，并且这或多或少是硬度的函数。[0386]表20-体外崩解、硬度、脆碎度[0387][0388]时间以秒给出。[0389]当观察例如fdt(a)时，21秒的最小平均崩解时间对应于压制到最小平均硬度为14n的片剂，并且类似地，24秒的最大平均崩解时间对应于另一压制到最大平均硬度为63n的片剂。这样，平均脆碎度为0.3％的fdt(a)片剂对应于平均硬度为63n的片剂。换言之，在表4中，fdt(a)是指在两种不同的压力下压制的两种不同的片剂，其联系如上所指出。[0390]fdt(g)至(k)的结果概括于表21中。[0391]表21-体外崩解、硬度、脆碎度[0392][0393]时间以秒给出。[0394]可以看出，在所公开的速崩片之间，体外崩解可差异很大。因此，可将所期望的崩解谱与高体内ph一起使用，由此可更有效地使用尼古丁。最优选的是期望低于60秒的体外崩解谱，因为其将与相对高的体内ph组合确保尼古丁的高浓度。[0395]体外崩解是确定片剂表现的时间和机制的快速方法。更优选地或组合地测量体内崩解。体内崩解时间是舌下片剂在舌下实际崩解的值。表22和23突出显示了体内崩解的结果。[0396]表22-体内崩解[0397][0398]时间以秒给出。[0399]表23-体内崩解[0400][0401]时间以秒给出。[0402]如对于以上体外崩解结果所认识到的，体内崩解的速度在所公开的批次之间可以不同。崩解时间应在从崩解开始的60秒内完成，或者优选更快。[0403]实施例16[0404]关于燃烧、生物利用度、对口腔黏膜的黏附和稳定性对经口片剂的评价[0405]总体上，实验已揭示，与常规片剂相比，包含离子交换组合物的经口片剂导致阳离子生物活性化合物(包括尼古丁)的燃烧更低。此外，实验揭示，该片剂导致阳离子生物活性化合物(包括尼古丁)的生物利用度提高。[0406]此外，实验揭示，离子交换颗粒对于降低尼古丁的燃烧和与尼古丁相关的异味以及提高尼古丁的生物利用度也特别有益。根据本发明，将离子交换组合物配制成颗粒是特别有益的。重要的是，观察到使用经口片剂之后颗粒对口腔黏膜的黏附在相当大的程度上发生。因此，根据本发明的颗粒与口腔黏膜接触用于递送尼古丁以供经黏膜吸收，并且显著有助于提高阳离子生物活性化合物例如尼古丁的生物利用度和掩味。[0407]下面的表24示出了根据本发明的阴离子聚合物之一当形成颗粒时的黏附的实例。在这里可以看出，在实施例14-38a中的黏膜黏附非常有益，远远超出了发明人的预期。此外，如果阴离子聚合物存在于凝胶中，则根据本发明的这种粉末离子交换组合物的结果比所预期的要好得多。另外，可以看出，在根据本发明施加两种阴离子聚合物的组合的实施例14-38b中，黏膜黏附甚至更有利。[0408]表24-体内黏附[0409]实施例14-38a实施例14-38b黏膜黏附(分钟)510-15[0410]时间以分钟给出。[0411]在一定范围内装载有阳离子生物活性化合物(如尼古丁)的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的平均粒径在这些效应方面显示出特别有益的结果。水溶性阴离子聚合物的分子量也确实影响了关于生物利用度和异味两者的特性。在一些实施方案中，水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的组合在对口腔黏膜的黏附方面是特别有利的。[0412]图1示出了根据本发明的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物颗粒的特性。进行了两个系列的实验，其中将水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物颗粒添加至含有1ml纯化水的培养皿中。在实验g(ipa)中，施加根据实施例3的粉末。在实验g中，施加根据实施例1的粉末。最初(t0)、在5分钟之后(t-5分钟)、在10分钟之后(t-10分钟)以及在10分钟之后添加另外的水的情况下拍摄照片。粉末在水中沉淀，并在培养皿底部显示为蓝色离散区域。作为时间的函数，蓝色获得了更高的强度。特别是，在实验g中可以看出，离散的蓝色区域在5分钟和10分钟之后更加明显。这表明了水合黏附的原理。发生溶胀并且根据本发明的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的尺寸增大。[0413]图2是根据本发明对口腔黏膜的黏附的图示。将根据实施例14-4制备的片剂施用于对象，其中离子交换组合物与实施例1的具有蓝色的颗粒进行交换。在5分钟之后，监测对象的颜色。可以看出，即使在5分钟之后，仍会在口腔黏膜上残留蓝色。这表明了水合黏附的原理。发生溶胀并且根据本发明的水溶性阴离子黏膜黏附性聚合物的颗粒的尺寸增大。[0414]最后，经口片剂和离子交换颗粒的稳定性与传统的离子交换系统相当。阳离子生物活性化合物(包括尼古丁)的一定载量被认为进一步提高稳定性。聚合物∶尼古丁的比例被认为对离子交换组合物的稳定性有影响。此外，该比例还对其他特性(例如生物利用度和掩味)有影响。当前第1页12当前第1页12