口腔护理组合物的制作方法

口腔护理组合物


背景技术：

1.牙周病是牙齿支持组织的炎性障碍，是牙科中最棘手的问题之一。它是由关键病原体诸如牙龈红棕色单胞菌(porphyromonas gingivalis)的初始定殖引起的，这些关键病原体会导致细菌菌群失调和炎症反应。这种炎症最终会导致骨质流失和牙齿脱落，这是牙周病的特征。事实上，牙周病是35岁以上成年人牙齿脱落的主要原因。两种最常见的牙周病是慢性牙龈炎和慢性破坏性牙周炎。
2.牙龈炎是牙龈的炎症，其特征在于肿胀、发红、正常轮廓改变、水样渗出物和出血。它通常是由牙菌斑、牙结石和/或机械损伤导致的牙龈感染引起的。如果不及时治疗，牙龈炎通常会导致牙周袋的形成，其中牙菌斑中的细菌会攻击牙周组织(支持牙齿的牙周组织)，导致牙周组织的慢性炎症(称为牙周炎或脓漏)。在牙周炎的晚期，细菌最终会侵蚀牙齿周围的骨骼，通常会导致受影响的牙齿脱落。
3.目前针对牙龈炎和/或牙周炎的疗法包括改善口腔卫生(以消除龈上牙菌斑和牙结石)、专业预防(以消除龈下牙结石)和/或手术。姜黄素(二阿魏酰甲烷)是一种从姜黄(curcuma longa)植物的根茎获得的天然存在的化合物。它是姜黄色素的主要组分，通常用作食物、药物和化妆品的香料(咖喱)和着色剂。
4.虽然含有类姜黄素的组合物通常可以是已知的，并且类姜黄素的许多有益效果是不可否认的，但是含有类姜黄素的组合物通常存在稳定性问题，这会导致功效缺乏并且在扩大制造规模方面提出了挑战。迄今为止，克服这些稳定性问题的尝试是不成功的。因此，仍然需要不存在制造挑战的含有类姜黄素的稳定口腔护理组合物。
5.本发明的实施例经设计以满足这些需要以及其它需要。


技术实现要素：

6.在一些实施方案中，本发明提供了一种口腔护理组合物，其包含：口腔可接受的载体；和复合物，所述复合物包含：类姜黄素；以及阴离子表面活性剂。
7.本发明的其他实施方案提供了一种缀合物，其包含：类姜黄素；和烷基硫酸盐表面活性剂；其中所述缀合物的扩散系数小于单独的类姜黄素的扩散系数。
8.而本发明的其他实施方案提供了一种口腔护理组合物，其包含：口腔可接受的载体；预混物，所述预混物包含：类姜黄素；烷基硫酸盐表面活性剂；以及保湿剂(例如，多元醇保湿剂)。
9.本发明的另外其他实施方案提供了一种治疗、预防或改善与口腔的炎性疾病、障碍或病症相关的症状的方法，其包括将以下各项施用于有需要的受试者的口腔：a)本文所述的口腔护理组合物中的任一者；b)本文所述的缀合物中的任一者；或c)本文所述的复合物中的任一者。
10.本发明的其他实施方案提供了一种用于治疗、预防或改善与病毒感染相关的症状的方法，其包括将以下各项施用于有需要的受试者的口腔：a)本文所述的口腔护理组合物中的任一者；b)本文所述的缀合物中的任一者；或c)本文所述的复合物中的任一者。
附图说明
11.图1描绘了液相色谱-质谱(lcms)分析的结果。
12.图2描绘了展示本发明的示例性类姜黄素(姜黄素[虚线]和四氢姜黄素[实线])对pge2的影响的数据。
具体实施方式
[0013]
出于示意的目的，通过参考本发明的各个示例性实施例描述了本发明的原理。尽管本文具体描述了本发明的某些实施例，但本领域普通技术人员应易于认识到，相同的原理同样适用于并可采用在其它设备和方法中。在详细解释本发明的公开实施方案之前，应理解，本发明的应用不限于所示出的任何特定实施方案的细节。本文所用的术语是出于描述的目的，而不是为了限制。
[0014]
如本文所用及在附随的权利要求书中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，上下文另有规定除外。任何一类成分的单数形式不仅指该类中的一种化学种类，还指这些化学种类的混合物；例如，单数形式的术语“维生素d”可以指化合物的混合物，每种化合物也被认为是维生素d。术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。术语“包括”、“包含”和“具有”可互换使用。术语“包含(include)”应解释为“包含但不限于”。术语“包含(including)”应解释为“包含但不限于”。
[0015]
除非另外指明，否则本文所用的缩写和符号具有其通常的含义。缩写“重量％”指的是重量百分数。符号“μl”是指微升，或10
–6升。符号
“°”
是指度数，包括角度和摄氏度。
[0016]
在提及化学结构和名称时，符号“c”、“h”和“o”分别指的是碳、氢和氧。符号
“–”
和“＝”分别指的是单键和双键。
[0017]
缩写“dy”、“mo”、“ppm”、“pbs”、“c-dna”、“rna”、“qpcr”、“gapdh”、“usp”、“ep”、“fd&c”、“ph”分别指“天”、“月”、“份每百万份”、“磷酸盐缓冲盐水”、“互补脱氧核糖核酸”、“核糖核酸”、“定量聚合酶链式反应”、“甘油醛3-磷酸脱氢酶”、“美国药典”、“欧洲药典”、“食品、药品和化妆品”、水合氢离子的体积摩尔浓度的负对数。
[0018]
在提及数目时，术语“约”指的是在该数目的10％的范围内的任何数目。例如，表述“约0.050重量％”是指在0.04500重量％与0.05500重量％之间并包括端值在内的数目。
[0019]
通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。
[0020]
术语“混合物”应广义地解释。它是指成分的混合物。混合物可以是固体、液体、半固体。如果混合物是液体，则混合物可以是溶液、乳液、分散体、显示丁达尔(tyndall)效应的混合物或任何其他均相混合物。在一个实施方案中，混合物是贮存稳定的。在提及成分列表时，除非另有特别指明，否则术语“混合物”是指前面提及的成分彼此的混合物、任何前面提及的成分与前面未提及的其他成分的混合物以及若干前面提及的成分与前面未提及的其他成分的混合物。例如，短语“氟化物源选自由以下各项组成的组：氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及它们的混合物”中的术语“混合物”是指以下中的任一者：氟化亚锡和氟化钠的混合物；或氟化亚锡和氟化胺的混合物；或氟化亚锡和单氟磷酸钠的混合物；或氟化钠和氟化胺的混合物；或氟化钠和单氟磷酸钠的混合物；或氟化胺、单氟磷酸钠的混合物；或氟化亚锡和任何其他氟化物源的混合物；或氟化钠和任何其他氟化物源的混合物；或
氟化胺和任何其他氟化物源的混合物；或单氟磷酸钠和任何其他氟化物源的混合物，以及它们的其他组合。
[0021]
用于举例说明或定义一个属的物种列表中的任何成员可以与该物种列表的任何其他成员相互不同、重叠、或是它们的子集、或与它们等同、或与它们几乎相同或等同。此外，除非明确述及，否则，如在记述马库什组时，定义或例示所述属的物种列表是开放的，并且可能存在其它物种，这些物种与所列的任何其它物种同样好地或比所列的其它物种更好地定义或例示所述属。
[0022]
本文所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。
[0023]
在其他实施方案中，本发明提供了一种口腔护理组合物，其包含：口腔可接受的载体；和复合物，所述复合物包含：类姜黄素；以及阴离子表面活性剂。
[0024]
在一些实施方案中，类姜黄素选自：姜黄素(四氢二阿魏酰甲烷)；姜黄素衍生物；姜黄素类似物；以及姜黄植物或另一种含有姜黄素的植物的制备物。在另外的实施方案中，类姜黄素选自：姜黄素；姜黄色素；对羟基肉桂酰基(阿魏酰基)甲烷、对,对'-二羟基二肉桂酰基甲烷、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、姜黄酸钠、二乙酰姜黄素、三乙基姜黄素和四氢姜黄素。在某些实施方案中，类姜黄素包括四氢姜黄素。
[0025]
在其他实施方案中，口腔护理组合物包含基于口腔护理组合物的总重量计约0.001重量％至约10重量％的类姜黄素，任选地0.01重量％至约7.5重量％、或0.05重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2.5重量％、或约0.15重量％至约2重量％、或约0.2重量％至约1重量％、或约0.25重量％至约0.5重量、或约0.3重量％的类姜黄素。根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，包含基于口腔护理组合物的总重量计约0.01重量％、0.02重量％、约0.025重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、约0.075重量％、约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、或约0.5重量％的类姜黄素。
[0026]
在一些实施方案中，阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐表面活性剂。在另外的实施方案中，烷基硫酸盐表面活性剂选自：月桂基硫酸钠；月桂基醚硫酸钠；以及它们的组合。在另外其他实施方案中，基于口腔护理组合物的总重量计，阴离子表面活性剂占约0.01重量％至约5重量％、任选地约0.05重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约3重量％、或约0.5重量％至约2.5重量％、或约0.75重量％至约2重量％、或约1重量％至约1.75重量％、或约1.5重量％。
[0027]
另外其他实施方案提供了口腔护理组合物，其包含类姜黄素；阴离子表面活性剂；以及多元醇保湿剂。在一些实施方案中，多元醇保湿剂选自山梨糖醇；甘油；以及它们的组合。其他另外实施方案提供了口腔护理组合物，其中多元醇保湿剂包括山梨糖醇。
[0028]
在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含磨料体系，所述磨料体系包含钙磨料、二氧化硅磨料或它们的组合。
[0029]
在其他实施方案中，类姜黄素和阴离子表面活性剂以约3:1至约1:3的摩尔比存在于复合物中。在另外的实施方案中，类姜黄素和阴离子表面活性剂以约3:2至约2:3的摩尔比存在于复合物中。其他另外实施方案提供了组合物，其中类姜黄素和阴离子表面活性剂以约1:1的摩尔比存在于复合物中。
[0030]
在某些实施方案中，在60℃下14天后回收至少约50％的类姜黄素。在其他实施方案中，在60℃下14天后回收至少约55％的类姜黄素。在另外的实施方案中，在60℃下14天后回收至少约60％的类姜黄素。在另外其他实施方案中，在60℃下14天后回收至少约65％的类姜黄素。在某些实施方案中，在60℃下14天后回收至少约70％的类姜黄素。在其他实施方案中，在60℃下14天后回收至少约75％的类姜黄素。在另外的实施方案中，在60℃下14天后回收至少约80％的类姜黄素。在另外其他实施方案中，在60℃下14天后回收至少约85％的类姜黄素。在其他实施方案中，在60℃下14天后回收至少约90％、91％、92％、93％、94％或95％的类姜黄素。
[0031]
在一些实施方案中，复合物的分子量为约625至约680。在其他实施方案中，复合物的分子量为约630至约675。在另外的实施方案中，复合物的分子量为约635至约670。在其他实施方案中，复合物的分子量为约637至约666。在一些实施方案中，复合物的分子量为637.30至665.33。在某些实施方案中，复合物的分子量为637.30。在其他实施方案中，复合物的分子量为665.33。
[0032]
另外其他实施方案提供了一种缀合物，其包含：类姜黄素；和烷基硫酸盐表面活性剂；其中缀合物的扩散系数小于单独的类姜黄素的扩散系数。在一些实施方案中，缀合物包含类姜黄素，其中类姜黄素包括四氢姜黄素。在一些实施方案中，缀合物包含烷基硫酸盐表面活性剂，所述烷基硫酸盐表面活性剂选自月桂基硫酸钠；月桂基醚硫酸钠；以及它们的组合。在一些实施方案中，缀合物包含四氢姜黄素和月桂基硫酸钠。
[0033]
本发明的一些实施方案提供了一种缀合物，其中类姜黄素和烷基硫酸盐表面活性剂以约3:1至约1:3的摩尔比存在。本发明的其他实施方案提供了一种缀合物，其中类姜黄素和烷基硫酸盐表面活性剂以约3:2至约2:3的摩尔比存在。本发明的另外实施方案提供了一种缀合物，其中类姜黄素和烷基硫酸盐表面活性剂以1:1的摩尔比存在。
[0034]
其他另外实施方案提供了一种治疗、预防或改善与口腔的炎性疾病、障碍或病症相关的症状的方法，其包括将以下各项施用于有需要的受试者的口腔：本文所述的口腔护理组合物中的任一者、或者本文所述的缀合物中的任一者。
[0035]
在一些实施方案中，本发明提供了一种口腔护理组合物，其包含：口腔可接受的载体；预混物，所述预混物包含：类姜黄素；表面活性剂；以及多元醇保湿剂。在其他实施方案中，预混物包含：约0.01重量％至约1重量％的类姜黄素；约0.5重量％至约5重量％的表面活性剂；以及约1重量％至约10重量％的多元醇保湿剂。在某些实施方案中，预混物包含：约0.1重量％至约0.5重量％的类姜黄素；约1重量％至约2重量％的表面活性剂；以及约2.5重量％至约5重量％的多元醇保湿剂。其他另外实施方案提供了一种预混物，其包含：约0.3重量％的类姜黄素；约1.5重量％的表面活性剂；以及约4重量％的多元醇保湿剂。
[0036]
在一些实施方案中，预混物包含表面活性剂，所述表面活性剂选自：阴离子表面活性剂；非离子表面活性剂；阳离子表面活性剂；两性表面活性剂；以及它们两者或更多者的组合。在其他实施方案中，预混物包含表面活性剂，所述表面活性剂选自：天然表面活性剂；来源于天然来源的表面活性剂；以及它们的组合。本发明的其他另外实施方案提供了口腔护理组合物，其中预混物包含表面活性剂，所述表面活性剂选自：椰油酰谷氨酸钠；月桂基葡萄糖苷；甲基椰油酰牛磺酸钠；月桂酰肌氨酸钠；月桂基硫酸钠；月桂基醚硫酸钠；椰油酰胺丙基甜菜碱；椰油两性乙酸钠；月桂基葡萄糖甲酸钠；以及它们两者或更多者的组合。
[0037]
在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含抗恶臭剂。在一些实施方案中，另外的抗恶臭化合物是已知的气味控制剂。另外，其他含金属化合物(诸如铜、亚锡、铋、锶的化合物)以及唾液刺激剂(succulent)或其他增加唾液流动、用以洗掉气味的成分也适用于本文所述的组合物。某些强柑橘类调味剂、气味吸收复合物(其夹带或吸附恶臭分子也适用于所要求保护的组合物中。例如，能够将恶臭分子，如硫醇、硫化物和胺包封在其结构中，如例如美国专利第6,664,254号中所公开。适合的气味控制活性物质也包括但不限于可以中断产生气味的过程的酶。例如，气味阻隔酶，如精氨酸脱亚胺酶可有效地调配于本发明组合物中。另外，可使用有效抑制细菌产生恶臭分子的分子来控制气味，例如干扰细菌酶半胱氨酸脱巯基酶和/或甲硫氨酸γ-裂解酶的试剂。适用于阻隔气味或作为气味阻隔剂的气味控制活性物质包括但不限于通过氧化或以其他方式与恶臭分子发生化学反应而起作用的试剂，包括过氧化物、过亚氯酸盐和具有活化双键的反应性分子。
[0038]
在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含载体。载体可包括但不限于水或其他含水溶剂系统。在一些实施方案中，载体是口腔可接受的载体。在一些实施方案中，口腔可接受的载体可以另外包含保湿剂。可能的保湿剂为乙醇；多元醇，其包括但不限于甘油、二醇、肌醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、丙二醇、聚丙二醇(ppg)、聚乙二醇(peg)和其混合物；或糖，其包括但不限于果糖、葡萄糖、蔗糖和糖的混合物(例如蜂蜜)。
[0039]
在另外的实施方案中，口腔护理组合物可以另外包含抗细菌剂。在其他实施方案中，抗细菌剂选自：三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚)；8-羟基喹啉和其盐；锌或亚锡离子源，诸如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸锌钠、氟化亚锡、单氟磷酸亚锡和焦磷酸亚锡；铜(ii)化合物，诸如氯化铜(ii)、氟化铜(ii)、硫酸铜(ii)和氢氧化铜(ii)；邻苯二甲酸和其盐，诸如邻苯二甲酸镁单钾(magnesiummonopotassiumphthalate)；血根碱；季铵化合物，诸如烷基氯化吡锭(例如十六烷基氯化吡锭(cpc)、cpc与锌和/或酶的组合、十四烷基氯化吡锭以及n-十四烷基-4-乙基氯化吡锭)；双胍类，诸如氯己定二葡糖酸盐、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶(octenidine)、阿来西定(alexidine)；卤化双酚化合物，诸如2,2'亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯铵；水杨酰苯胺；溴化度米芬(domiphenbromide)；碘；磺胺类；双双胍类；酚醛树脂；哌啶子基衍生物，诸如地莫匹醇(delmopinol)和辛哌醇(octapinol)；木兰提取物；百里酚；丁香酚；薄荷醇；香叶醇；香芹酚；柠檬醛；桉叶油醇；儿茶酚；4-烯丙基儿茶酚；己基间苯二酚；水杨酸甲酯；抗生素，诸如沃格孟汀(augmentin)、阿莫西林(amoxicillin)、四环素(tetracycline)、多西霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、甲硝唑(metronidazole)、新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)和克林霉素(clindamycin)；或者它们的混合物。
[0040]
在一些实施方案中，抗细菌剂以约0.001重量％至约3重量％、约0.05重量％至约2重量％、或者约0.075重量％至约1.5重量％的浓度存在。
[0041]
在一些实施方案中，口腔护理组合物还可包括抗龋剂、脱敏剂、粘度调节剂、稀释剂、表面活性剂、乳化剂、泡沫调节剂、ph调节剂、研磨剂、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、氨基酸、抗氧化剂、抗牙结石剂、氟离子源、增稠剂、用于预防或治疗口腔的硬组织或软组织的病况或病症的活性剂、粘附剂、增白剂和其组合。应理解，虽然上述类别的材料中每一种的一般属性可能不同，但也可存在一些共同的属性，并且任何给定的材料可在这些类别的材料中的两种或更多种中用于多种目的。优选地，选择与组合物的其他成分相容
的载体。
[0042]
本发明的一些实施方案任选地包含氨基酸。适合氨基酸包括但不限于精氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸和组氨酸以及其两种或更多种的组合。氨基酸可以包括r和l形式和其盐形式。氨基酸(和其盐形式)还可包括氨基酸的酸酯和/或脂肪酰胺衍生物(例如，乙基月桂酰基精氨酸盐酸盐(elah))。
[0043]
本发明的另外其他实施方案提供了包含抗氧化剂的口腔护理组合物。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化羟基大茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、维生素a、类胡萝卜素、维生素e、类黄酮、多酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑激素和其混合物。
[0044]
本发明的其他另外实施方案包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如，焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(amps)、六偏磷酸盐、三水合柠檬酸锌、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在一些实施方案中，抗牙结石剂的存在量为约0.1％至约30％。口腔组合物可包含不同的抗牙结石剂的混合物。在一个优选的实施方案中，使用焦磷酸四钠(tspp)和三聚磷酸钠(stpp)。在一些实施方案中，抗牙结石剂包含约0.1重量％至约5重量％的tspp。在其他实施方案中，抗牙结石剂包含约0.1重量％至约10重量％的stpp。
[0045]
本发明的某些实施方案包含至少一种口腔可接受的氟离子源。可使用本领域已知或待开发的任何氟离子源。合适的氟离子源包括氟化物、氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、氟化铵、单氟磷酸亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、单氟磷酸胺、单氟磷酸铵、氟硅酸亚锡、氟硅酸钠、氟硅酸钾、氟硅酸胺、氟硅酸铵和其混合物。一种或多种释放氟离子的化合物任选地以提供总共约100至约20,000ppm、约200至约5,000ppm、或约500至约2,500ppm的氟离子的量存在。
[0046]
本发明的另外的实施方案包含各种洁齿剂成分以调节组合物的流变性和口感，诸如表面活性剂、增稠或胶凝剂等。
[0047]
本发明的一些实施方案提供了包含亚锡离子或亚锡离子源的口腔护理组合物。合适的亚锡离子源包括但不限于氟化亚锡、其他卤化亚锡(诸如氯化亚锡二水合物)、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐(诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡)、乙醛酸亚锡等。一种或多种亚锡离子源任选且说明性地以约0.01％到约10％，例如约0.1％到约7％或约1％到约5％的总量存在。
[0048]
本发明的一些实施方案提供了一种包含表面活性剂(表面活化剂)的口腔护理组合物。合适的表面活性剂包括但不限于水溶性c8-c20烷基硫酸盐、c8-c20脂肪酸的磺化甘油单酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐、月桂基硫酸钠、椰油酰基甘油单酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂醇聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠以及椰油酰胺丙基甜菜碱。
[0049]
在一些实施方案中，口腔护理组合物包含增稠剂。可使用任何口腔可接受的增稠剂，包括但不限于：也称为羧乙烯基聚合物的卡波姆；也称为爱尔兰藓(irish moss)并且更具体地为卡拉胶(ι-卡拉胶)的角叉菜胶；高分子量聚乙二醇(如可得自dow chemical company)；纤维素聚合物，诸如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(cmc)和其盐，例如cmc钠；天然树胶，诸如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶；胶体硅酸铝镁；和胶体和/
或气相二氧化硅以及它们的混合物。一种或多种增稠剂任选地以约0.1％至约90％、例如约1％至约50％或约5％至约35％的总量存在。
[0050]
本发明的其他实施方案任选地包含调味剂、甜味剂、着色剂、泡沫调节剂、口感剂和/或如果需要可以叠加地包含在组合物中的其他添加剂。
[0051]
本发明的另外其他实施方案包含一种或多种另外的活性物质，所述活性物质可操作以预防或治疗口腔的硬组织或软组织的病症或障碍、预防或治疗生理学障碍或病症、或者提供美容有益效果。所述其他活性成分的实例包含催涎剂或唾液刺激剂、抗牙菌斑剂、消炎剂和/或脱敏剂。
[0052]
亦可将粘附增强剂添加到口腔护理组合物中，所述粘附增强剂包括但不限于蜡(包括蜂蜡)、矿物油、塑性凝胶(矿物油和聚乙烯的掺合物)、矿脂、白矿脂、虫胶、versagel(液体石蜡、丁烯/乙烯/苯乙烯氢化共聚物的掺合物)、聚乙烯蜡、微晶蜡、聚异丁烯、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物以及不溶性聚丙烯酸酯共聚物。
[0053]
液体亲水性聚合物作为粘附增强剂也是有效的，所述液体亲水性聚合物包括聚乙二醇、具有以下通式的环氧乙烷非离子聚合物：hoch2(ch2och2)n1ch2oh，其中n1表示氧乙烯基团的平均数目。可购自dow chemical的聚乙二醇由诸如200、300、400、600、2000的数字命名，所述数字表示聚合物的大致平均分子量，以及具有以下式的环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物：ho(c2h4o)a1(c3h6o)b1(c2h4o)c1h。优选地选择嵌段共聚物(根据a1、b1和c1)以使得环氧乙烷组分占共聚物分子的约65重量％至约75重量％，并且所述共聚物的平均分子量为约2,000至约15,000，其中所述共聚物以使液体牙齿美白组合物在室温下为液体的所述浓度存在于所述组合物中。
[0054]
用于本发明的实践中的特别期望的嵌段共聚物可从巴斯夫(basf)商购获得，并且名称为pluraflo l1220(peg/ppg 116/66)，平均分子量为约9,800。亲水性聚(环氧乙烷)嵌段平均为按聚合物的重量计约65％。
[0055]
合成阴离子型聚羧酸盐还可以在本发明的口腔组合物中用作用于洁齿剂组合物中的任何抗细菌、抗牙垢或其他活性剂的功效增强剂。所述阴离子型聚羧酸盐通常以其游离酸或优选地部分地或更优选地完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)或铵盐的形式采用。优选顺丁烯二酸酐或酸与另一种可聚合烯属不饱和单体的1:4至4:1共聚物，优选地，分子量(m.w.)为约30,000至约1,800,000，最优选约30,000至约700,000的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐。这些共聚物的实例可从gaf公司(gaf corporation)以商品名(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐)购得，例如，an 139(m.w.500,000)、an 119(m.w.250,000)；s-97 pharmaceutical grade(m.w.700,000)、an 169(m.w.1,200,000-1,800,000)和an 179(m.w.大于1,800,000)；其中优选共聚物为s-97 pharmaceutical grade(m.w.700,000)。
[0056]
当存在时，阴离子型聚羧酸盐以有效实现口腔组合物中的任何抗细菌、抗牙垢或其它活性剂的功效的所需增强的量采用。一般地，阴离子型聚羧酸盐以约0.05重量％至约4重量％，优选约0.5重量％至约2.5重量％存在于口腔组合物中。
[0057]
本发明的各个实施方案的组合物中采用的粘附增强剂以约0重量％至约20重量％的量存在。优选地，粘附增强剂以约2至约15重量％的量存在。
[0058]
本发明的一些实施方案任选地包含增白剂，所述增白剂包括但不限于过氧化物化
合物(诸如过氧化氢)、碱金属和碱土金属的过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。碱金属和碱土金属的过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡和其混合物。有机过氧化合物包括过氧化脲(也称为脲过氧化氢)、甘油基过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、烷基过氧酸、过氧酯、二酰基过氧化物、过氧化苯甲酰和单过氧邻苯二甲酸盐以及其混合物。过氧酸及其盐包括有机过氧酸诸如烷基过氧酸，以及单过氧邻苯二甲酸盐及其混合物，以及无机过氧酸盐，诸如碱金属和碱土金属(诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡)的过硫酸盐、二过硫酸盐、过碳酸盐、过磷酸盐、过硼酸盐和过硅酸盐，及其混合物。在各种实施方案中，过氧化合物包含过氧化氢、过氧化脲、过碳酸钠和其混合物。
[0059]
在一些实施方案中，非过氧化物增白剂可以包含在本发明的组合物中。可用于本文中的增白剂包括非过氧化合物，如二氧化氯、亚氯酸盐和次氯酸盐。亚氯酸盐和次氯酸盐包括碱金属和碱土金属诸如锂、钾、钠、镁、钙和钡的那些亚氯酸盐和次氯酸盐。非过氧化物增白剂还包括着色剂(诸如二氧化钛和羟磷灰石)、颜料或染料。在一些实施方案中，增白剂与含水载体分开。在一些实施方案中，增白剂通过包封增白剂而与含水载体分开。
[0060]
在某些实施方案中，组合物包含约65％-99.9％的载体和另外包含的成分，即，以下中的一种或多种：抗龋剂、脱敏剂、粘度调节剂、稀释剂、表面活性剂、乳化剂、泡沫调节剂、ph调节剂、磨料、口感剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、氨基酸、抗氧化剂、抗牙结石剂、氟离子源、增稠剂、用于预防或治疗口腔的硬组织或软组织的病症或障碍的活性剂、增白剂以及它们的组合。在组合物的另一个实施方案中，组合物包含约80％-99.5％的载体和进一步包括的成分。在组合物的另一个实施方案中，组合物包含约90％-99％的载体和进一步包括的成分。
[0061]
在一些实施方案中，磨料抛光材料可以另外包含在本发明的组合物中。在一些实施方案中，磨料抛光材料可以是不会过度磨损牙本质的任何材料。这些材料包括例如二氧化硅，包括凝胶和沉淀物、碳酸钙、正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝和树脂磨料诸如尿素和甲醛的颗粒缩合产物，以及诸如cooley等人,美国专利3,070,510,1962年12月25日公开的其他材料，该专利以引用的方式并入本文。还可使用磨料的混合物。
[0062]
在一些实施方案中，磨料体系包含二氧化硅。在一个实施方案中，二氧化硅充当磨料剂。在另一个实施方案中，二氧化硅充当增稠剂。在又一个实施方案中，口腔护理组合物包含磨料二氧化硅和增稠二氧化硅二者。
[0063]
适用于本发明组合物的二氧化硅可以通过本领域已知的或将要开发的任何方式制备，并且如果需要，可以进行表面改性以增加颗粒粘附至牙齿表面的能力。实例可见于例如美国专利申请公开号20070104660，该专利申请公开的内容以引用的方式并入本文。在实施方案中，二氧化硅在组合物中的存在量为组合物的总重量的5％或更多。或者，二氧化硅可以以5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％的量存在。
[0064]
在一些实施方案中，二氧化硅包括沉淀二氧化硅。沉淀二氧化硅是二氧化硅(sio2)的无定形形式，它是一种白色粉末状材料。沉淀二氧化硅通过从含有硅酸盐的溶液中沉淀来产生。在一个实施方案中，沉淀二氧化硅的产生开始于碱性硅酸盐溶液与无机酸
的反应。在搅拌下将硫酸和硅酸钠溶液同时添加到水中，然后在碱性条件下进行沉淀。搅拌的选择、沉淀的持续时间、反应物的添加速率、它们的温度和浓度以及ph值可以改变二氧化硅的性质。通过在高温下搅拌避免了凝胶阶段的形成。在制造过程中过滤、洗涤和干燥得到的白色沉淀物。
[0065]
二氧化硅的实例包括得自evonik的105-高、103、113、115、116、117、120、124、153、163、165、167、168、203、9175；得自w.r.grace的750二氧化硅、753二氧化硅、756二氧化硅、81二氧化硅、sm 850c二氧化硅、82二氧化硅、sm 500t二氧化硅、sm 614t二氧化硅；得自solvay的63、73、softclean
tm
、331、43；得自pq公司的sorbosil ac33、sorbosil ac43、sorbosil bfg10、sorbosil bfg50、sorbosil bfg51、sorbosil bfg52、sorbosil bfg54、sorbosil cbt60s、sorbosil cbt70、sorbosil bfg100。
[0066]
在某些实施方案中，二氧化硅包括得自pq公司的sorbosil ac43二氧化硅。在一个实施方案中，ac43二氧化硅具有以下性质，包括：平均粒度为2.7至4.0微米(通过malvern mastersizer测定)、筛余物为+45μm、在105℃下的最大水分损失为8.0％、在1000℃下的最大燃烧损失为14.0％、以及在水性悬浮液中的ph值为5.5至7.5。
[0067]
在一些实施方案中，增稠剂二氧化硅为具有高表面积和内部孔体积的合成的无定形沉淀材料，以提供约50ml或更大/20克二氧化硅的水吸附和约200ml或更大/100g二氧化硅的油吸附(根据astm d281方法)。可以使用的增稠剂二氧化硅的实例是165、163和153；200和22s(得自evonik)；15和sm 660(得自w.r.grace&co.)；(得自madhu silica,india)和tixocil 43b(得自rhodia)。
[0068]
在其他实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含具有例如3至4微米的粒度分布、或者5至7微米的粒度分布、或者3至5微米的粒度分布、或者2至5微米的粒度分布、或者2至4微米的粒度分布的二氧化硅颗粒。
[0069]
碳酸氢钠也可以添加到本发明的口腔护理组合物中。碳酸氢钠，也称为小苏打，是一种家用产品，具有多种用途，包括用于洁齿剂和漱口液。它是一种可溶于水的白色粉末，除非经过稳定化处理，否则会在水性体系中释放二氧化碳。
[0070]
在一些实施方案中，本发明的组合物包含着色剂。在一些实施方案中，着色剂包括颜料。如本文所用，“颜料”是向另一种物质赋予颜色的合成的或天然的水不溶性物质。在一些实施方案中，颜料还增强牙齿的白度。如本领域所知，白色物质的视觉感知可以通过沉积光学增亮剂、蓝色颜料或蓝色染料而改变。这种效果常用于衣物洗涤剂产品中，以使白色衣服由人眼看起来“更白”。相同概念已被应用于牙齿增白。参见授予colgate-palmolive company的pct公开号wo 2015/099642，其以引用方式全文并入本文。
[0071]
在其他实施方案中，颜料能够反射足够的光以使得可感知到所处理的牙齿比其初始颜色更白。在一些实施方案中，颜料可以着色，使得其天然颜色在紫红色到绿蓝色范围内。更特别地，颜料可以是紫色或蓝色的，例如国际颜色索引中列出的那些之一。这些颜料以紫色颜料#1至#56和蓝色颜料#1至#83列出。在一些实施方案中，紫色颜料可以是紫色颜料1、1:1、1:2、2、3、5:1、13、19、23、25、27、31、32、37、39、42、44和/或50号。在一些实施方案中，蓝色颜料可以是蓝色颜料1、2、9、10、14、15、15:1、15:2、15:3、15:4、15:6、16、18、19、24:1、25、56、60、61、62和/或66号。其他适合的颜料是颜料群青蓝和群青紫。通常，颜料是蓝色颜料15号，更通常是蓝色颜料15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6号，最通常是15:1号。
[0072]
在一些实施方案中，组合物中的颜料的量可以为0.01至0.075重量％，诸如0.05％。在其他实施方案中，组合物中的颜料的量可以为基于组合物的总量计0.01至0.05重量％、或0.03至0.05重量％。颜料可以均匀地散布在整个组合物中，或者可以分散在第二相，如条纹或其它共挤出的第二相中。这种“双相”组合物具有的优点在于，各相可为不同的颜色，从而向消费者呈现视觉上更引入注意的产品。
[0073]
在一些实施方案中，着色剂包括染料。如本文所用，术语“染料”是指有机物质，其在含水介质中基本上是水溶性的，在所述含水介质中染料保持化学稳定。用于本公开的美白洁齿剂组合物的染料通常是目前根据食品药品和化妆品法案(food drug&cosmetic act)认证的用于食品和摄入药物的食品颜色添加剂，包括染料诸如fd&c红3号(四碘荧光素钠盐)、fd&c黄5号(4-对磺基苯基偶氮-1-对磺基苯基-5-羟基吡唑-3羧酸钠盐)、fd&c黄6号(对磺基苯基偶氮-b-萘酚-6-单磺酸钠盐)、fd&c绿3号(4-{[4-(n-乙基-对磺基苄基氨基)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)-亚甲基}-[1-n-乙基-n-对磺基苄基)-.delta.-3,5-环己基二亚胺二钠盐])、fd&c蓝1号(二苄基二乙基-二氨基三苯基甲醇三硫酸酸酐二钠盐)、fd&c蓝2号(靛蓝二硫酸钠盐)、d&c绿5号、d&c橙5号、d&c红21号、d&c红22号、d&c红27号、d&c红28号、d&c红30号、d&c红40号、d&c黄10号以及它们的各种比例的混合物。
[0074]
口腔护理组合物中一种或多种染料的量可能变化极大。例如，本公开的美白洁齿剂组合物中的一种或多种染料的量可以为基于美白洁齿剂组合物的总量计0.02至2重量％、或0.02至1.5重量％、或0.02至1重量％、或0.02至0.5重量％、0.02至0.15重量％、或0.02至0.1重量％。在至少一个实施方案中，所述一种或多种染料可均匀地布置或分散在整个增白洁齿剂组合物中。在另一个实施方案中，所述一种或多种染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的不同相中。例如，一种或多种染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的第一相(例如，疏水相)中，而一种或多种其余的染料或无染料可被布置或分散在增白洁齿剂组合物的第二相(例如，亲水相)中。
[0075]
在一些实施方案中，表面活性剂选自选自水溶性c
8-20
烷基硫酸盐、c
8-20
脂肪酸的磺化甘油单酯盐、肌氨酸盐、牛磺酸盐、月桂基硫酸钠、椰油酰单甘油酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基异乙磺酸钠、月桂基聚醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱以及它们的混合物。
[0076]
合适的表面活性剂的另外实例包括高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸单甘油酯的钠盐；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠；1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯；以及低级脂肪族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂
族酰基酰胺，诸如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16个碳的那些；等等。最后提及的酰胺的实例包括n-月桂基肌氨酸以及n-月桂基、n-肉豆蔻酰基或n-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。其他实例包括例如非阴离子聚氧乙烯表面活性剂，诸如泊洛沙姆407、硬脂基聚氧乙烯30、聚山梨醇酯20和蓖麻油；以及两性表面活性剂，诸如椰油酰胺丙基甜菜碱(tegobaine)和椰油酰胺丙基甜菜碱月桂基葡糖苷，氧化乙烯与各种含氢化合物的缩合产物，所述含氢化合物可与氧化乙烯反应并具有疏水性长链(例如，12至20个碳原子的脂族链)，所述缩合产物(乙沙姆)含有亲水性聚氧乙烯部分，诸如聚(氧化乙烯)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其他脂肪部分的缩合产物，以及与氧化丙烯和聚氧化丙烯的缩合产物。
[0077]
在一些实施方案中，粘度调节剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羧甲基纤维素、它们的盐以及它们的混合物。
[0078]
在其他实施方案中，本发明的组合物可以任选地包含一种另外的口腔可接受的增稠剂，其选自但不限于以下各项中的一者或多者：卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶(也称为爱尔兰苔藓，更特别地角叉菜胶(iota-角叉菜胶))、高分子量聚乙二醇(诸如得自dow chemical company)、纤维素聚合物(诸如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(cmc)及其盐，例如cmc钠)、天然树胶(诸如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)、和胶体硅酸镁铝以及它们的混合物。任选地，这些另外的增稠剂以基于组合物的重量计约0.1重量％至约50重量％，例如约0.1重量％至约35重量％、或约1重量％至约15重量％的总量存在。
[0079]
在一些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种甜味剂，例如可用于增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或人工甜味剂，包括但不限于右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化的淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜(neotame)、糖精及其盐、基于二肽的强增甜剂、环己氨基磺酸盐(cyclamate)等。
[0080]
其他另外实施方案提供了包含甜味剂的组合物，所述甜味剂选自：阿斯巴甜；乙酰磺胺酸钾；罗汉果(和尚)果实提取物；纽甜；糖精；甜叶菊；三氯蔗糖；木糖醇；阿维塔姆(advantame)；以及它们的混合物。
[0081]
一种或多种甜味剂任选地以强烈取决于所选的特定甜味剂的总量存在，但是通常为以组合物的总重量计0.005重量％至5重量％。
[0082]
在一些实施方案中，组合物包含氟离子源。氟离子源包含但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(如奥拉氟(n'-十八烷基三甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物))、氟化铵，和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物也可含有提供氟离子或氟的成分的来源，所述来源的量足以供应约50至约5000ppm的氟离子，例如，约100至约1000ppm、约200至约500ppm或约250ppm的氟离子。氟离子源可以约0.001重量％至约10重量％(例如，约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％或约0.05重量％)的水平添加到本发明的组合物中。然而，应理解，用以提供适当含量的氟离子的氟化盐的重量将显然基于盐中的反离子的重量而变化，且所属领域的技术人员可容易地确定所述量。
[0083]
在一些实施方案中，口腔护理组合物的形式选自：牙膏；液体(例如漱口水或漱口液)；凝胶；喷雾；牙贴；粉末；预防剂；或者使用牙托施用于牙齿的组合物。在某些实施方案中，组合物呈牙膏形式。在一些实施方案中，牙膏适用于通过刷牙施用于牙齿。在其他实施方案中，口腔护理组合物呈可摄取或不可摄取的固体(例如片剂或珠粒)形式。
[0084]
本发明的实施方案现在将通过以下非限制性实施例来进一步描述。
[0085]
实施例
[0086]
实施例1
[0087]
制备包含本发明的示例性复合物(实施例i和实施例ii)的两种溶液和包含比较组合物(比较例i和比较例ii)的两种溶液。这些溶液的配方如下表1所述。
[0088]
表1
[0089][0090]
表1(上表)中描述的四种组合物在60c下老化两周。在两周后，使用lc-hrms分析每种组合物中的四氢姜黄素含量。使用来自thermo fisher(thermo scientific,sanjose,usa)的biobasic c
18 lc色谱柱和流动相进行分离，流动相的组成为30％/69.8％/0.2％的乙腈/水/nh4oh。在室温下，流速为150μl/min。表2(下表)描述了使用上表1所述的组合物观察到的四氢姜黄素回收率。
[0091]
表2
[0092][0093]
如表2(上表)所述的数据所展示，与不含有本发明要求保护的示例性复合物的溶液相比，含有本发明的示例性复合物的溶液提供了出乎意料的四氢姜黄素回收率水平。
[0094]
实施例2
[0095]
液相色谱-质谱(lcms)分析使用配备有加热电喷雾电离源(hesi-ii)的q-exactive
tm
orbitrap
tm
质谱仪(thermo scientific,sanjose,usa)来进行。样品使用电子喷雾电离在负极性条件下以全扫描ms模式分析。化合物和源参数针对所有四种溶液的两种模式进行了优化。而uhplc参数保持不变。两种模式共同的优化参数设置为：鞘气和辅助气体流速分别为30和10，喷雾电压3.2kv，毛细管温度320c，s-lens射频等级50，辅助气体加热器温度400c。用于操作lc-hrms的软件是xcalibur
tm
(版本4.1)。lcms分析的结果如图1所述。如
其中所示，由四氢姜黄素和月桂基硫酸钠形成的复合物通过质谱得到证实，从四氢姜黄素加上ls c12和c14模拟的高分辨率质谱分别为637.3074(c
33h49o10
s1)和665.3354(c
35h53o10
s1)。
[0096]
实施例3
[0097]
为了进一步评估本发明的创造性复合物，比较了包含本发明的创造性复合物的组合物和不包含本发明的示例性复合物的比较组合物的扩散系数。如表3(下表)所述的数据所展示，包含本发明的创造性复合物的组合物的扩散系数与不包含本发明的示例性复合物的比较组合物的扩散系数相比降低了五(5)倍。
[0098]
表3
[0099]
实施例扩散系数(m^2/s)实施例iii1.44e-10比较例iii7.22e-10
[0100]
实施例4
[0101]
本发明的组合物可以根据以下方法制备：第1步：制备表面活性剂预混物：向装有3.7％水的器皿中缓慢添加1.5％阴离子表面活性剂并混合直到完全分散。
[0102]
第2步：制备凝胶预混物：向器皿中添加63.7％多元醇保湿剂，在搅拌下添加剩余的水，然后添加peg-600。混合直到完全分散。添加甜味剂，然后添加氟化物源，搅拌5分钟直到分散。加热至60-65℃，然后将纤维素材料缓慢添加到混合物中。然后混合凝胶至少约20分钟。
[0103]
第3步：制备类姜黄素预混物：将步骤1的表面活性剂预混物添加到含有剩余的多元醇保湿剂的器皿中。添加类姜黄素并混合直到完全分散。
[0104]
第4步：将步骤3的产物添加到步骤2的产物中并混合5分钟。添加着色剂并混合2分钟。
[0105]
第5步：将凝胶相转移到主混合器。添加磨料和增稠剂并在全真空下混合20分钟。添加调味剂、剩余的表面活性剂和甜菜碱，并在全真空下混合10分钟。收集填充管的产物。
[0106]
实施例5
[0107]
本发明的若干示例性组合物描述于下表4中。
[0108]
表4
[0109]
[0110][0111]
虽然已结合若干实施方案描述了本发明，并且为了完全公开本发明，已相当详细地阐述了这些实施方案，但这样的实施方案仅是示例性的而不旨在限制或代表本发明的所有方面的详尽枚举。本发明的范围由附随于此的权利要求书确定。此外，对于本领域技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的精神和原理的情况下在这样的细节中作许多改变。