一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料

1.本发明属于创面生物活性敷料技术领域，具体涉及一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料及其制备方法和应用。


背景技术：

2.对溃疡创面的处理对糖尿病性溃疡、糖尿病足或褥疮等慢性溃疡性伤口的愈合过程有着至关重要的作用。目前针对慢性溃疡性伤口的治疗主要包括清创、植皮、负压封闭引流、抗感染、局部活性因子、干细胞移植以及功能性敷料覆盖等。适宜的伤口敷料可以为创面提供良好的微环境，促进其愈合。水胶体敷料是将水胶体颗粒与橡胶基材均匀混合后制成的一种医用材料。这种材料既具有水胶体颗粒的吸水性能，同时又具有橡胶基材的粘合性能。橡胶基材具有粘性使得敷料贴合在伤口上，水胶体颗粒吸水后溶胀，给伤口提供一个湿润的愈合环境，可以促进伤口的愈合。这种敷料因为可以在伤口上较长时间地维持湿润的愈合环境，对伤口的护理带来极大的方便。医用水胶体敷料还可以充分地吸收伤口上的渗出液，在为伤口提供了物理保护作用的同时阻止细菌感染伤口。医用水胶体敷料在吸湿后粘性下降易于从伤口创面上去除且在去除的过程中几乎不会让患者感到疼痛。
3.生物活性玻璃可以促进软组织愈合。生物活性玻璃是由na2o、cao、p2o5和sio2等基本成分组成的硅酸盐玻璃。生物活性玻璃可以激活与伤口愈合有关的基因表达，促进成纤维细胞的增殖和分化，加速血管生成，促进肉芽组织生长，促进组织修复再生，进而促进伤口愈合。目前认为生物活性玻璃是可应用在创面修复领域的良好生物材料，例如，可用于烧伤烫伤、口腔溃疡、胃肠溃疡、皮肤溃烂等。但是，大多数含有生物活性玻璃的敷料，用于创面后，由于生物活性玻璃颗粒与液体接触时，在其表面发生快速反应，引起局部ph迅速增加，很多患者感到刺激和瞬间剧痛，使得患者的顺应性非常差。
4.此外，传统水胶体敷料往往存在成膜后敷料中的水胶体粒子与聚合物薄膜之间的结合力不强的缺陷，当水胶体敷料暴露于腐蚀性较强或ph变化比较强烈的流体下时，其结构容易受到破坏，导致水胶体敷料吸收上述流体后，分散在橡胶中的水胶体会迅速溶胀，使得敷料失去完整性，这就导致需要频繁更换敷料，并可能使水胶体敷料的一些成分残留在皮肤上。由于生物活性玻璃和传统水胶体敷料存在的上述固有缺陷，使得目前的主流观点认为不适宜将这两种创面生物活性敷料放在一起使用。
5.桑白皮(cortex mori)是桑科桑属植物桑(morus alba l)的干燥根皮，性甘微苦、寒，归肺经，具有润肺平喘、利水消肿功效，主治肺热喘咳、水肿胀满尿少、面目肌肤浮肿。现代医学表明其具有防腐杀菌、抗氧化、降血糖、抗肿瘤、平喘和抗炎等作用。此前的研究显示，桑白皮中的活性成分桑根酮g是一种黄酮类化合物，具有抗菌、降血压、镇痛和抗炎等药理活性。
6.目前，尚无在其中同时添加了生物活性玻璃和桑根酮g的促进创面愈合的新型水胶体敷料的报道。


技术实现要素：

7.本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供同时添加了生物活性玻璃和桑根酮g的促进创面愈合的新型水胶体敷料。本发明的含药生物活性玻璃水胶体敷料具有优良的粘附性能、药物释放性能和高吸水量，能够极大地增强水胶体敷料促进伤口愈合和创面修复的作用，且使用方便、稳定性好和刺激性低，特别适于治疗糖尿病性溃疡、糖尿病足、褥疮等慢性溃疡性伤口。
8.为达到本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：
9.在第一个方面中，本发明提供了一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、含药胶体层和防粘层组成，所述含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
10.生物活性玻璃1
‑
15份桑根酮g1
‑
10份热塑弹性体10
‑
50份增粘树脂10
‑
50份增塑剂10
‑
50份抗氧化剂0.1
‑
5份吸水胶体20
‑
70份酸性颗粒0.1
‑
5份
11.所述生物活性玻璃由na2o、cao、p2o5和sio2组成，且重量百分比为20
‑
30wt％：20
‑
30wt％：3
‑
10wt％：40
‑
50wt％，粒径为40
‑
60μm。
12.进一步地，所述生物活性玻璃由na2o、cao、p2o5和sio2组成，且重量百分比为24.5wt％：24.5wt％：6wt％：45wt％，粒径为50μm。
13.在一个优选实施方式中，所述含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
14.生物活性玻璃5
‑
12份桑根酮g2
‑
7份热塑弹性体25
‑
45份增粘树脂25
‑
45份增塑剂25
‑
45份抗氧化剂0.5
‑
4份吸水胶体30
‑
60份酸性颗粒0.5
‑
4份。
15.在一个更优选实施方式中，所述含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
16.生物活性玻璃10份桑根酮g5份热塑弹性体40份增粘树脂35份增塑剂35份抗氧化剂2份
吸水胶体50份酸性颗粒2份。
17.更进一步地，所述热塑弹性体为苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯三嵌段共聚物，所述增粘树脂为c5石油树脂、萜烯树脂或松香树脂中的一种或多种，所述增塑剂为液体石蜡或聚异丁烯、邻苯二甲酸二辛酯或环烷油中的一种或多种，所述抗氧化剂为2,6
‑
二叔丁基甲酚或1010，所述吸水胶体为羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、果胶、明胶、交联葡萄糖、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述酸性颗粒为柠檬酸或酒石酸，所述背衬层为聚氨酯薄膜或附聚氨酯泡沫的聚氨酯薄膜，以及所述防粘层为硅油纸。
18.另外更进一步地，所述热塑弹性体为苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯三嵌段共聚物，所述增粘树脂为c5石油树脂，所述增塑剂为聚异丁烯，所述抗氧化剂为2,6
‑
二叔丁基甲酚，所述吸水胶体为羧甲基纤维素与交联羧甲基纤维素钠以重量比3：1的混合物，所述酸性颗粒为柠檬酸，所述背衬层为聚氨酯薄膜，以及所述防粘层为硅油纸。
19.在第二个方面中，本发明提供了上述生物活性玻璃水胶体敷料的制备方法，包括以下步骤：
20.(1)通过熔融法制备生物活性玻璃，按照上述化学组成称量na2o、cao、p2o5和sio2，混匀后在1400
‑
1500℃下熔融，再经冷却、粉碎、过筛，制备得到粒径为40
‑
60μm(优选地，50μm)的生物活性玻璃粉体，将桑根酮g粉碎，制备得到粒径为40
‑
60μm(优选地，50μm)的桑根酮g粉体；
21.(2)按照上述化学组成称量热塑弹性体在130
‑
160℃的温度下在密炼机中软化5
‑
10分钟，按照上述化学组成称量增粘树脂、增塑剂和抗氧化剂投入已经软化的热塑弹性体中混合，得到预混物；
22.(3)在预混物中加入按照上述化学组成称量的吸水胶体、酸性颗粒以及步骤(1)中制备得到的生物活性玻璃粉体和桑根酮g粉体，混合均匀，n2保护，在110
‑
130℃的温度下密炼30
‑
40分钟，得到含药胶体层；
23.(4)将所述含药胶体层转移至涂布机涂布、复合、裁切，与上述背衬层和防粘层粘贴，得到生物活性玻璃水胶体敷料。
24.优选地，步骤(2)中的温度为150℃，和步骤(3)中的温度为120℃。
25.在第三个方面中，本发明提供了上述生物活性玻璃水胶体敷料以及由上述制备方法制备得到的生物活性玻璃水胶体敷料在制备促进伤口愈合和创面修复的药物中的用途。
26.优选地，所述伤口或创面为慢性溃疡性伤口。
27.更优选地，所述伤口或创面为糖尿病性溃疡、糖尿病足或褥疮。
28.本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
29.(1)本发明的水胶体敷料通过使用特定种类热塑弹性体与水胶体的组合，解决了无法将生物活性玻璃与水胶体敷料联合使用的问题，所制备得到的水胶体敷料具有高吸水性，可充分吸收伤口渗出液，同时保持水胶体敷料的结构完整，并且其具有良好的释药性能和粘附性能，使其不易脱落，且除去时没有痛感。
30.(2)本发明的水胶体敷料中同时添加了生物活性玻璃和桑根酮g，生物活性玻璃对皮肤具有很强的修复效果，桑根酮g具有抗炎、镇痛、促进血液循环和创面肉芽组织再生等
作用，生物活性玻璃和桑根酮g能够协同地增强水胶体敷料的创面修复作用，特别适用于治疗糖尿病性溃疡、糖尿病足、褥疮等慢性溃疡性伤口。
31.(3)采用本发明方法制备得到的生物活性玻璃具有良好的分散性、吸附特性和体外矿化性能，比普通生物活性玻璃表现出更好的生物活性和制剂性能，使其特别适于加入水胶体敷料。并且，通过添加酸性颗粒，解决了生物活性玻璃对创面刺激性较大的问题，患者使用后创面无明显痛感，极大增强了患者的顺应性，且长期使用安全性较高。
具体实施方式
32.下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
33.实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
34.下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
35.桑根酮g可以采用生物提纯方法从含有该活性成分的桑白皮等植物中提取分离得到，也可购自市售产品。
36.制备实施例：
37.实施例1
38.一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、含药胶体层和防粘层组成，含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
[0039][0040]
所述生物活性玻璃由na2o、cao、p2o5和sio2组成，且重量百分比为24.5wt％：24.5wt％：6wt％：45wt％，粒径为50μm；背衬层为聚氨酯薄膜，防粘层为硅油纸。
[0041]
实施例2
[0042]
一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、含药胶体层和防粘层组成，含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
[0043][0044][0045]
所述生物活性玻璃由na2o、cao、p2o5和sio2组成，且重量百分比为24.5wt％：24.5wt％：6wt％：45wt％，粒径为50μm；背衬层为聚氨酯薄膜，防粘层为硅油纸。
[0046]
实施例3
[0047]
一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、含药胶体层和防粘层组成，含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
[0048]
生物活性玻璃10份桑根酮g5份苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯三嵌段共聚物40份c5石油树脂35份聚异丁烯35份2,6
‑
二叔丁基甲酚2份羧甲基纤维素50份柠檬酸2份
[0049]
所述生物活性玻璃由na2o、cao、p2o5和sio2组成，且重量百分比为24.5wt％：24.5wt％：6wt％：45wt％，粒径为50μm；背衬层为聚氨酯薄膜，防粘层为硅油纸。
[0050]
对比例1
[0051]
一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、胶体层和防粘层组成，胶体层由下列重量份数的组分组成：
[0052][0053]
背衬层为聚氨酯薄膜，防粘层为硅油纸。
[0054]
对比例2
[0055]
一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、含药胶体层和防粘层
组成，含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
[0056][0057]
所述生物活性玻璃由na2o、cao、p2o5和sio2组成，且重量百分比为24.5wt％：24.5wt％：6wt％：45wt％，粒径为50μm；背衬层为聚氨酯薄膜，防粘层为硅油纸。
[0058]
对比例3
[0059]
一种促进创面愈合的生物活性玻璃水胶体敷料，由背衬层、含药胶体层和防粘层组成，含药胶体层由下列重量份数的组分组成：
[0060][0061]
背衬层为聚氨酯薄膜，防粘层为硅油纸。
[0062]
除非另有说明，否则上述实施例和对比例都是按照以下方法制备得到，如果实施例和/或对比例中不含有某些组分，则相应地省略对应的制备步骤。
[0063]
实施例1
‑
3和对比例1
‑
3所述水胶体敷料的制备方法包括以下步骤：
[0064]
(1)通过熔融法制备生物活性玻璃，按照实施例1
‑
3或对比例1
‑
3所述的化学组成称量na2o、cao、p2o5和sio2，混匀后在1400
‑
1500℃下熔融，再经冷却、粉碎、过筛，制备得到粒径为50μm的生物活性玻璃粉体，将桑根酮g粉碎，制备得到粒径为50μm的桑根酮g粉体；
[0065]
(2)按照实施例1
‑
3或对比例1
‑
3所述的化学组成称量热塑弹性体在150℃的温度下在密炼机中软化5
‑
10分钟，按照实施例1
‑
3或对比例1
‑
3所述的化学组成称量增粘树脂、增塑剂和抗氧化剂投入已经软化的热塑弹性体中混合，得到预混物；
[0066]
(3)在预混物中加入按照实施例1
‑
3或对比例1
‑
3所述的化学组成称量的吸水胶体、酸性颗粒以及步骤(1)中制备得到的生物活性玻璃粉体和桑根酮g粉体，混合均匀，n2保护，在120℃的温度下密炼30
‑
40分钟，得到含药胶体层；
[0067]
(4)将所述含药胶体层转移至涂布机涂布、复合、裁切，与实施例1
‑
3或对比例1
‑
3所述的背衬层和防粘层粘贴，得到生物活性玻璃水胶体敷料。
[0068]
效果实施例：
[0069]
本发明水胶体敷料的制剂性能检测
[0070]
1.ph值测定：取实施例1
‑
3的水胶体敷料含药胶体层1g加入到5ml水中，超声处理30min，之后3000rpm下离心10min，取上清液于10ml容量瓶中，定容至刻度线，再超声处理5min混匀，从中取出5ml使用ph计测量。结果如表1中所示。
[0071]
2.体外吸水能力测定：将样品裁剪成5cm x 5cm大小，称重，置于200ml生理盐水中，在12h取出，用滤纸擦去表面水分，称重。按照下述公式计算吸水率(b)：b＝(wn
‑
w0)/w0x100％，其中，wn为第n小时称重重量，w0为敷料自身重量。结果如表1中所示。
[0072]
3.持粘性能测定：将样品裁剪成7cm x 2.5cm大小，将其纵向贴于两块紧靠的不锈钢板上，静置2h，将其垂直悬挂于实验架上，其中一块钢板固定在实验架上，另一块板下端悬挂1kg砝码，实验在25
±
2℃以及65
±
5％相对湿度条件下进行，记录砝码掉落时间。结果如表1中所示。
[0073]
4.剥离强度测定：使用180度剥离测试仪进行实验，将样品裁剪成10cm x 2.5cn大小，将其纵向贴于测试板上，其远端固定于剥离挂钩上，实验在25
±
2℃以及65
±
5％相对湿度条件下进行，记录剥离强度。结果如表1中所示。
[0074]
表1：本发明水胶体敷料的制剂性能比较
[0075]
样品ph吸水率(％)持粘性能(h)剥离强度(kn/m)实施例17.2
±
0.2115028
±
40.08
±
0.01实施例27.1
±
0.5104024
±
30.08
±
0.02实施例37.0
±
0.3136020
±
50.05
±
0.01
[0076]
如表1中所示，实施例1
‑
3所得到水胶体敷料的ph值均在生理条件下的ph范围内，说明采用该方法制备得到的水胶体敷料成功解决了现有技术中的生物活性玻璃制剂刺激性较强的问题。也就是说，机体的伤口能够承受本发明水胶体敷料的ph范围。
[0077]
此外，从表1中的结果可以看出，实施例1所得水胶体敷料具有相对更好的吸水率、持粘性能和剥离强度。实施例2与实施例1水胶体敷料的区别仅在于各成分的用量，其制剂性能略差于实施例1。实施例3与实施例1水胶体敷料中吸水胶体的组分存在较大差异，从以上结果可以推测出，吸水胶体的组分对水胶体敷料的制剂性能具有较大影响。
[0078]
也就是说，本发明通过在水胶体敷料的含药胶体层中添加酸性颗粒，成功解决了生物活性玻璃对创面刺激性较大的问题。通过使用特定种类热塑弹性体苯乙烯
‑
异戊二烯
‑
苯乙烯三嵌段共聚物与特定吸水胶体羧甲基纤维素与交联羧甲基纤维素钠以重量比2：1混合物的组合，解决了无法将生物活性玻璃与水胶体敷料联合使用的问题，所制备得到的水胶体敷料具有高吸水性，可充分吸收伤口渗出液，同时保持水胶体敷料的结构完整，并且其具有良好的粘附性能，使其不易脱落。
[0079]
本发明水胶体敷料的创面修复作用
[0080]
1.实验方法：实验动物选用6
‑
8周龄icr小鼠40只。在第0天，对小鼠麻醉后用，在无菌条件下用手术刀除去表皮、真皮和皮下结缔组织，每只小鼠背部产生1个直径为2cm的创面，将小鼠随机分为5组，每组8只。
[0081]
模型组小鼠仅使用灭菌纱布覆盖，并使用灭菌弹力绷带固定，每2天更换一次。实施例1和对比例1
‑
3组从第0天开始直接将制备得到的水胶体敷料覆盖在创面上(约1g含药胶体层/只)，覆盖灭菌纱布，并使用灭菌弹力绷带固定，每2天更换一次，并在换药日观察创
面修复愈合情况。
[0082]
2.创面修复愈合评价方法：在每个换药日使用数码相机记录创面修复及其肉芽组织生长情况。将数码照片导入电脑中，用图像分析软件image
‑
pro plus计算创面面积。计算各组第2天和第10天的平均创面修复愈合百分比。
[0083]
创面修复愈合百分比计算公式＝(a0
‑
at)/a0x100％，其中a0为初始创面面积，at为t时间点创面面积。
[0084]
此外，还需要计算各组的平均愈合时间，即从实施手术到表皮完全覆盖创面所需的时间。
[0085]
3.统计学分析：数据以平均值
±
标准差表示，结果采用spss 17.0统计软件进行分析。两组间比较采用t检验，p<0.05表示差异有统计学意义，p<0.01表示差异有显著统计学意义。
[0086]
4.实验结果：
[0087]
从表2中可以看出，在第2天时，实施例1和对比例1
‑
3组的创面修复愈合％略高于模型组。对于第10天平均创面修复愈合％而言，实施例1组(在水胶体敷料的含药胶体层中同时含有生物活性玻璃和桑根酮g)与模型组相比，其平均创面修复愈合％具有显著性差异(*p<0.01)。不含有药物的水胶体敷料，或者在水胶体敷料中单独含有生物活性玻璃或桑根酮g时，也具有一定的创面修复作用，但其效果与模型组相比不具有显著性差异，也不及同时含有生物活性玻璃和桑根酮g的作用效果。其中，不含有药物的水胶体敷料和单独含有桑根酮g的水胶体敷料促进创面修复的效果最差，单独含有生物活性玻璃的水胶体敷料的创面修复作用略好于上述两者。从上述结果可以推断出，生物活性玻璃和桑根酮g在促进创面修复方面产生了协同增效作用。
[0088]
在平均愈合时间方面，也观察到了与第10天平均创面修复愈合％一致的变化趋势，即仅实施例1组与模型组相比，其平均愈合时间具有显著性差异(*p<0.01)。
[0089]
表2：本发明水胶体敷料的创面修复作用比较
[0090][0091]
注释：与模型组比较，*p<0.01。
[0092]
5.实验结论：
[0093]
本发明的同时添加了生物活性玻璃和桑根酮g的水胶体敷料具有优良的粘附性能、药物释放性能和高吸水量，能够极大地增强水胶体敷料促进伤口愈合和创面修复的作用，且使用方便、稳定性好和刺激性低，特别适于治疗糖尿病性溃疡、糖尿病足、褥疮等慢性溃疡性伤口。
[0094]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围
之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。