一种治疗更年期综合征的中药组合物及其用途的制作方法

1.本发明涉及一种治疗更年期综合征的中药组合物及制备方法和用途，属于中药领域。
技术背景
2.近年来，更年期综合征患者发病越来越高，该病在女性中更为常见，是由于妇女绝经前后卵巢功能紊乱和逐渐衰退引起的内分泌失调和植物神经紊乱等表现的一组症候群。该病的临床症状包括妇女在绝经前后，出现烘然而热，面赤汗出，烦躁易怒，失眠健忘，形寒喜温，精神倦怠，头晕目眩，耳鸣心悸，腰膝酸痛，手足心热，或伴有月经紊乱等。西医认为该病是由于卵巢功能衰退，下丘脑—垂体—卵巢轴的平衡失调，影响植物神经中枢及其支配下的各脏器功能而出现一系列的症状。中医认为更年期综合征的发病原因主要是妇女随着年纪的增大，肝肾气开始虚弱，各种促卵激素量开始减少，患者体内阴阳失调后，很多肾脏功能就开始紊乱。对此种疾病，现代医学主要采用激素替代疗法，由于用药时间长，副作用大，不易被患者接受。中医治疗主要从调补肾阳入手，疗程长，效果难以肯定和维持。
3.我国传统蒙药方，清血八味片，由寒水石、紫草、土木香、人工牛黄、栀子、瞿麦、石膏和甘草组成，具有清热凉血功效，主治清讧血，用于血热头痛、口渴目赤、中暑。中医用来治疗血热引起的头痛、口渴、目赤等症状。该方不仅具有上述作用，本申请发明人发现清血八味片的还要有其他用途。


技术实现要素：

4.本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有治疗更年期综合征的中药组合物。
5.本发明的另一目的是，提供所述的中药组合物的制备方法。
6.本发明的再一目的是，提供所述中药组合物的用途。
7.为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
8.一种治疗更年期综合征的中药组合物，它由以下重量份的原料药制成：寒水
9.石10
‑
20份、紫草10
‑
20份、土木香2
‑
6份、人工牛黄1
‑
4份、栀子3
‑
12份、瞿麦1
‑
5份、石膏2
‑
3份、甘草1
‑
3份。
10.该药物组方优选为：寒水石15
‑
18份、紫草15
‑
18份、土木香2
‑
3份、人工牛黄1
‑
4份、栀子7
‑
12份、瞿麦1
‑
3份、石膏1
‑
3份、甘草1
‑
3份。
11.该药物组方进一步优选为：寒水石12份、紫草11份、土木香1份、人工牛黄1份、栀子4份、瞿麦1份、石膏1份、甘草1份。
12.该药物组方进一步优选为：寒水石17份、紫草17份、土木香2.6份、人工牛黄2.2份、栀子7份、瞿麦3份、石膏2.1份、甘草1份。
13.该药物组方进一步优选为：寒水石15份、紫草15份、土木香3份、人工牛黄2份、栀子8份、瞿麦1份、石膏2份、甘草2份。
14.该药物组合物的制备方法如下：
15.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
16.(2)紫草、土木香每次加5
‑
9倍量乙醇回流提取二次，第一次1
‑
3小时，第二次1
‑
2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.05～1.25的浸膏；
17.(3)其余栀子等四味加6
‑
10倍量水煎煮二次，第一次2
‑
4小时，第二次1
‑
3小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.05～1.25的浸膏，与步骤(2)的浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
18.更优选的制备方法之一是：
19.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
20.(2)紫草、土木香每次加7倍量乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至65℃相对密度1.10
‑
1.20的浸膏；
21.(3)其余栀子等四味加7倍量水煎煮二次，第一次4小时，第二次1小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.10
‑
1.20的浸膏，与步骤(2)的浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
22.更优选的制备方法之二是：
23.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
24.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏；
25.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
26.进一步优选的制备方法是：
27.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
28.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.15(65℃)的浸膏；
29.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
30.本发明具有如下有益效果：
31.1.现有报道，本发明的中药组合物常用于治疗高血脂、高血压、高血糖作用，发明人意外发现该组方对治疗更年期综合征有治疗效果。
32.2.尤其是经过工艺考察，进一步限定减压浓缩相对密度后，发现治疗更年期综合征的效果更佳。
具体实施方式
33.为了验证本发明产品的制备方法以及效果，并为后续的药效学试验提供试验药品，下面实施例1
‑
5为不同工艺生产的制剂，对比例1
‑
2对比不同浓缩相对密度的制备工艺，实施例6为药效学试验。
34.实施例1
35.取寒水石12份、紫草11份、土木香1份、人工牛黄1份、栀子4份、瞿麦1份、石膏1份、甘草1份，按如下方法制备：
36.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
37.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏；
38.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
39.实施例2
40.取寒水石17份、紫草17份、土木香2.6份、人工牛黄2.2份、栀子7份、瞿麦3份、石膏2.1份、甘草1份，按如下方法制备：
41.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
42.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.15(65℃)的浸膏；
43.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
44.实施例3
45.取寒水石17份、紫草17份、土木香2.6份、人工牛黄2.2份、栀子7份、瞿麦3份、石膏2.1份、甘草1份，按如下方法制备：
46.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
47.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.20(65℃)的浸膏；
48.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.20(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
49.实施例4
50.取寒水石17份、紫草17份、土木香2.6份、人工牛黄2.2份、栀子7份、瞿麦3份、石膏2.1份、甘草1份，按如下方法制备：
51.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
52.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，
滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏；
53.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
54.实施例5
55.取寒水石15份、紫草15份、土木香3份、人工牛黄2份、栀子8份、瞿麦1份、石膏2份、甘草2份，按如下步骤制备：
56.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
57.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏；
58.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.10(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
59.对比例1：
60.取寒水石15份、紫草15份、土木香3份、人工牛黄2份、栀子8份、瞿麦1份、石膏2份、甘草2份，按如下步骤制备：
61.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
62.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.00(65℃)的浸膏；
63.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.00(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
64.对比例2：
65.取寒水石17份、紫草17份、土木香2.6份、人工牛黄2.2份、栀子7份、瞿麦3份、石膏2.1份、甘草1份，按如下方法制备：
66.(1)人工牛黄、寒水石分别研细；
67.(2)紫草、土木香每次加6倍量乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.30(65℃)的浸膏；
68.(3)其余栀子等四味加8倍量水煎煮二次，每次各加8倍量水，第一次3小时，第二次2小时，煎液合并，滤过，减压浓缩至相对密度1.30(65℃)的浸膏，与上述醇浸膏合并，加入寒水石粉混匀，低温干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄粉配研混匀，加入适量淀粉制粒，干燥(60℃～80℃)。
69.实施例6
70.(1)实验动物雌性成年wistar大鼠,体重200g左右，鼠龄50天左右，104只，由呼和浩特实验动物研究中心提供。
71.(2)药品与试剂：受试药，采用实施例1
‑
5，对比例1
‑
2的药物；阳性对照药：更年宁
心胶囊。
72.(3)方法：采用wistar雌性大鼠10只,以5％水合氯醛溶液进行腹腔注射麻醉,俯位固定,背部脊柱两侧切口,于无菌条件下操作，摘除大鼠双侧卵巢，连续注射3天青霉素防止感染，以大鼠不再出现动情周期为去势成功。以雌二醇(e2)、促卵泡素(fsh)，骨密度(bmd)作为观察指标，与正常对照大鼠比较，有显著差异(p<0.01)为合格动物模型。造模过程中因意外致死模型4只，共造模成功大鼠100只。
73.实验动物分为10组，即正常对照组，模型空白完全去势组，药物组，对照组，阳性对照组。正常对照组：正常wistar大鼠10只，给予基础饲料喂养；模型空白完全去势组：模型大鼠10只，分别给予生理盐水2ml/只/日，分次灌胃；药物组：模型大鼠各10只，共50只，分别给予实施例1
‑
5的颗粒1.2g/kg/d，分次灌胃；对照组：模型大鼠各10只，共20只，分别给予对比例1
‑
2的颗粒1.2g/kg/d，分次灌胃；阳性对照组：模型大鼠10只，分别给予更年宁心胶囊0.8g/kg/d，分次灌胃。
74.以上10组均采用正常饲料喂养，疗程8周，药物均采用生理盐水溶解后分次灌胃。
75.(4)实验结果
76.1.1血清e2、fsh水平测定断头处死各组动物，股动静脉采用制备血清，分别测定e2、fsh，皆用放射免疫法，受试动物的标本同一批测定。
77.1.2骨密度水平测定处死各组动物，采血，剪取宫颈阴道组织，冰冻尸体，选取股骨及腰椎进行骨密度测定。
78.表1治疗前后大鼠血清e2水平测定结果
[0079][0080][0081]
表1中可以看出，实施例1
‑
5和对比例1
‑
2均使得e2水平明显增高，实施例2的增高更为明显。
[0082]
表2治疗前后大鼠血清fsh水平测定结果
[0083]
组别治疗前fsh(ng/ml)治疗后fsh(ng/ml)
正常对照组3.094
±
0.4773.182
±
0.301模型空白完全去势组8.213
±
0.5218.254
±
0.511实施例1组8.341
±
0.3764.022
±
0.269实施例2组8.550
±
0.4023.662
±
0.287实施例3组7.998
±
0.4613.865
±
0.243实施例4组8.115
±
0.3543.942
±
0.322实施例5组8.309
±
0.3083.984
±
0.298对比例1组8.209
±
0.4214.398
±
0.275对比例2组8.113
±
0.3984.562
±
0.354阳性对照组8.013
±
0.4723.579
±
0.422
[0084]
表2中可以看出，实施例1
‑
5和对比例1
‑
2均使得fsh水平明显降低，实施例2更为明显。
[0085]
表3治疗前后各组大鼠骨密度水平测定结果
[0086][0087][0088]
表3可见，实施例1
‑
5和对比例1
‑
2的骨密度均较治疗前明显增高，实施例2更为明显。
[0089]
上述结果表明，本发明药物对更年期综合征模型大鼠有良好的治疗作用。
[0090]
实施例7临床试验
[0091]
本次临床试验共征集更年期综合征患者20例，每次2片，一天2次，3周为一个疗程，连续治疗4个疗程。
[0092]
诊断标准和疗效判断标准均采用本领域通用的标准，具体可参见《中医诊疗常规》，中国医药科技出版社，2013年11月，第406
‑
409页。
[0093]
治疗结果见表4
[0094]
表4治疗结果统计分析表
[0095][0096]
表4的结果显示，本发明药物对更年期综合征有较好的治疗效果。