专利名称：：治疗更年期综合征的中药固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明是有关一种治疗更年期综合征的中药固体制剂及其制备方法，艮[3，本发明是关于一种含有酸枣仁、丹参和五味子的中药固体制剂及其制备方法。
背景技术：
：更年期综合征是一种常见的临床病症，目前西医治疗效果不好，存在一定的临床不良反应，常在服药后出现药物遗留反应，影响精神状态、生活和工作。在更年期综合征的患者群中，许多患者对于西药所致的不良反应难于接受。而中药在治疗更年期综合征方面积累了大量的经验，而且，由于中药对神经、精神方面不良反应少，因而在更年期综合征的治疗方面具有广阔的发展前景。中药在更年期综合征的治疗方面有很多临床经验方，坤宝丸即是来源于临床经验方的中成药，收载于部颁标准第六册。功能主治是滋补肝肾，镇静安神，养血通络。用于妇女更年期综合症，肝肾阴虚引起的月经紊乱，潮热多汗，失眠健忘，心烦易怒，头晕耳鸣，咽干口渴，四肢酸楚，关节疼痛等症。坤宝丸是蜜丸，由何首乌(黑豆酒炙)、白芍、女贞子(酒炙)、覆盆子、菟丝子、枸杞子、龟甲、地骨皮、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩二十三味中药组成。原丸剂是以上二十三味中药材粉碎成细粉，过筛，混匀，加炼蜜和水泛制而成。坤宝丸的功能滋补肝肾，镇静安神，养血通络。用于妇女更年期综合症，肝肾阴虚引起的月经紊乱，潮热多汗，失眠健忘，心烦易怒，头晕耳鸣，咽干口渴，四肢酸楚，关节疼痛等症。不仅对于妇女更年期综合症，而且对于妇女因各种原因导致的类更年期症状，如子宫切除后遗症等也有良好效果，因而还有着巨大的潜在市场。该品种目前仍为传统的原粉水蜜丸剂型，水蜜丸有作用缓和持久、可以掩盖药物不良气味以及服用方便等特点，但目前中药水蜜丸的制备方法仍较落后，生产自动化水平低，服量大、服用不便，产品质量不易控制，从而阻碍了该品种的国内及海外拓展，因此，急需对该药进行剂型改造，研究出既能保持其原有疗效，又便于现代化生产、溶出速率及生物利用度较丸剂好，质量稳定，生产机械化、自动化程度高、产量大、成本低，药剂卫生易达标；服用、携带、贮藏等较方便的新剂型。但是由于坤宝丸的药味组成繁多，势必造成剂型改良的诸多困难。
发明内容鉴于目前本领域的传统剂型坤宝丸和制备工艺存在的种种弊端和缺陷，本申请的发明人经过几年的实验摸索，对特定的传统处方制剂进行了大胆的创新，开发了既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，且疗效不变，更易于被广泛施用的传统药物的新剂型。本发明的目的在于提供一种治疗更年期综合征的中药固体制剂，该制剂既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，疗效不变，溶出速率及生物利用度好于传统的口服液剂型，而且服用、携带、贮藏等较方便，更易于被广泛施用。本发明的目的还在于根据该中药固体制剂的特点筛选并提供一种治疗更年期综合征的中药固体制剂的制备方法，经过该制备方法得到的治疗更年期综合征的中药制剂，保持了原蜜丸的处方的原料组分的固定配比，且疗效不变，更易于被广泛施用。本发明的预期目的和有益效果是通过以下技术方案实现的。本发明提供了一种治疗更年期综合征的中药固体制剂，其为中药固体口服制剂，该制剂包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成女贞子3份、覆盆子2份、菟丝子2份、枸杞子2份、何首乌2份、龟甲1.5份、地骨皮3份、南沙参2份、麦冬2份、酸枣仁1份、地黄3份、白芍6份、赤芍3份、当归2份、鸡血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱莲4份、桑叶2份、白薇3份、知母3份和黄芩3份；其中，在该中药固体制剂中，除何首乌和白芍两味中药为原粉外，其余二十一味中药均为二十一味中药的原料药材经过提取、浓縮、干燥后得到的提取物。上述的女贞子为酒炙的女贞子，也称为女贞子(酒炙)；何首乌为黑豆酒灸的何首乌，也称为何首乌(黑豆酒炙)；酸枣仁为炒制的酸枣仁，也称为酸麥仁(炒)。酒炎、黑豆酒炙和炒制均为常规的中药炮制方法，该女贞子(酒炎)、何首乌(黑豆酒炙)和酸枣仁(炒)均为炮制后得到的中药。艮P，本发明提供了一种治疗更年期综合征的中药固体制剂，其为中药固体口服制剂，该制剂包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成女贞子(酒炙)3份、覆盆子2份、菟丝子2份、枸杞子2份、何首乌(黑豆酒炙)2份、龟甲1.5份、地骨皮3份、南沙参2份、麦冬2份、酸枣仁(炒)l份、地黄3份、白芍6份、赤芍3份、当归2份、鸡血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱莲4份、桑叶2份、白薇3份、知母3份和黄苳3份；其中，在该中药固体制剂中，何首乌(黑豆酒炙)和白芍为原粉，其余的女贞子(酒炙)、覆盆子、菟丝子、枸杞子、龟甲、地骨皮、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩这二十一味中药均为该些中药的原料药材经过提取、浓縮、干燥后得到的提取物。本发明的优点是本发明得到的上述中药固体制剂在中药组成方面除何首乌(黑豆酒炙)、白芍两味仍保持原粉入药外，其余药味均采用提取、浓縮、干燥后，再制成制剂，该制剂经过换算得到的服用生药量与原蜜丸制剂的服用生药量相同，但是该制剂的真正的服用量仅为原剂型(蜜丸)服用量的五分之一，有效地减少了患者的服用剂量；并且经药效试验、毒理试验验证，本发明的中药固体制剂与原蜜丸(丸剂)无显著差异。在本发明的上述中药固体制剂中，除何首乌(黑豆酒炙)、白芍两味原粉入药的组成外，其余二十一味中药的提取物为女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤和知母为其醇提物(即，药材经醇提取得到的提取物)，余下的十五味中药——覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩为其水提物(即，药材经水提取得到的提取物)。上述女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤和知母的醇提物是这些中药的原料药材经过醇回流提取得到的醇提物，该醇可以是甲醇、乙醇等，鉴于本发明的制剂产品性质，所采用的醇优选乙醇，该醇提物优选为乙醇提取物。上述覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩的水提物是这些中药的原料药材经过水煎煮、过滤取滤液所得到的水提物。针对本发明的中药固体制剂中的中药组分，其具体的技术方案为除何首乌(黑豆酒炙)、白芍两味原粉入药的组成外，其余二十一味中药的提取物通过以下方法制得女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加40-95%(质量浓度)的乙醇回流提取，滤过，滤液合并，回收乙醇，滤液浓縮至相对密度1.251.30(50°C)的清膏，其为醇提物清膏；其余覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩加水煎煮，滤过，滤液合并，滤液浓縮至相对密度1.251.30(50'C)的清膏，其为水提物清膏；将上述醇提物和水提物两种清膏合并，干燥成细粉，即为本发明的中药组分中的提取物组分；该提取物组分与何首乌(黑豆酒炙)粉和白芍粉混合，即为本发明的中药固体制剂中的中药组分。在本发明的优选实施例中，本发明的中药固体制剂中的中药组分通过以下方法得到何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加40-95%的乙醇回流提取72次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.251.30(50。C)的清膏；该乙醇的浓度在40-95。/。wt范围内均可，优选55-85%，更优选70%;该乙醇的浓度指的是质量浓度，也可以Q/。Wt表示；其余覆盆子等十五味，包括覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸枣仁(炒)、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩，加水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，浓縮至相对密度1.251.30(50。C)的清膏；将上述两种清膏合并，干燥成细粉；将上述清膏得到的细粉与上述何首乌(黑豆酒炙)粉和白芍粉这两种中药细粉混匀，即得所述的中药组分。本发明所述的细粉的细度一般指至少过50-200目的细粉，优选该细粉过90目筛剩渣《6%，70目筛全部通过。将上述中药组分加辅料适量蜂蜜、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合，制成所需要的剂型即得本发明的中药固体制剂；该中药固体制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等，该丸剂是排除了所有药味原粉入药的蜜丸之外的丸剂，可以是压制法得到的丸剂，也可以是泛制法得到的丸剂，例如水丸、水蜜丸、微丸等。本发明将蜂蜜做为辅料加在中药组分中，即，将蜂蜜做为中药制剂(包括中药固体制剂和中药液体制剂)的辅料是由中药制剂(中成药)与西药制剂的差异决定的，此为本领域技术人员公知技术，在此不再赘述。当本发明的中药固体制剂为片剂的时候，是将上述中药组分加片剂的常规辅料适量淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合，压制成片，即可；也可以在压制成片后包薄膜衣，即得包衣片剂。本发明的中药固体制剂主要用于治疗妇女更年期综合症，肝肾阴虚引起的月经紊乱，潮热多汗，失眠健忘，心烦易怒，头晕耳鸣，咽干口渴，四肢酸楚，关节疼痛等症。本发明的上述固体制剂产品中的中药组合物其原剂型为蜜丸，特点是生药量大，因此患者口服量也大，势必造成患者的心理和生理负担。为此发明人经过对原来的传统口服液剂型改良后，研制了其他固体制剂，尤其片剂为代表的固体制剂，本发明的治疗更年期综合征的中药固体制剂可包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂等制剂；优选为片剂，即坤宝片。坤宝片是由传统复方中药坤宝丸经提取浓缩制成的一种现代中药复方制剂。不同的制剂所采用的药物辅料有所不同，其为本领域的常识，也是本领域技术人员熟悉的常规技术，在此不再赘述。本发明上述的中药固体制剂中所述的药物辅料为淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合，优选该药物辅料为微晶纤维素和/或淀粉。上述药物辅料的加入量为所加入的辅料总重量占所述的制成的产品总重量的0.15%。本发明的固体制剂中，尤其针对某些剂型，例如压制法制备的分散丸剂，药物辅料优选还包括微粉硅胶，微粉硅胶量一般不超过制剂总重量的3%，优选不超过1%，微粉硅胶在制剂中的作用除了提供输水通道外，也可以视为为了该制剂的所有成分重量之和满足最终的产品的重量，用微粉硅胶补足重量。本发明所述的中药固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂。本发明的治疗更年期综合征的中药固体制剂是传统处方剂型(丸剂)的改良，其既能保持其原有疗效，又具有较好的生物利用度和稳定的质量等优点，而且该制剂生产机械化、自动化程度高、产量大、药剂卫生易达标，同时服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，是符合医药科技现代化要求的新剂型。也可以这样理解，本发明的中药固体制剂是通过以下方法得到的。即，本发明提供了一种治疗更年期综合征的中药固体制剂的制备方法，包括-1.何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；2.女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加40-95%的乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.251.30(50°C)的清膏；该乙醇的浓度在40-95%wt范围内均可，优选55-85%,更优选70%;该乙醇的浓度指的是质量浓度，也可以。/。wt表示；3.其余覆盆子等十五味，包括覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸麥仁(炒)、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩，加水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，浓縮至相对密度1.251.30(50。C)的清膏；4.将上述两种清膏合并，干燥成细粉；5.将上述清膏得到的细粉与上述何首乌(黑豆酒炙)粉和白芍粉这两种中药细粉混匀，即得所述的中药组分；上述细粉一般为80-120目的粉末；6.将上述中药组分加辅料适量，制成所需要的剂型即得本发明的中药固体制剂。上述中药固体制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等，该丸剂是排除了所有药味原粉入药的蜜丸之外的丸剂，可以是压制法得到的丸剂，也可以是泛制法得到的丸剂，例如水丸、水蜜丸、微丸等。值得一提的是，本发明优选的固体制剂是含有传统组方的中药组合物组成的剂型，例如片剂，对本领域技术人员来说，筛选适合某种特定处方尤其是特定的组分繁杂的中药处方的改良剂型(例如片剂)的提取纯化工艺、制剂的辅料及其配比，其难度远远大于针对化学药物的改良剂型的筛选，甚至难度也大于针对组成简单药味不超过10味的中药处方的普通固体制剂的处方工艺、辅料及其配比的筛选。为坤宝丸改良剂型所做的大量的筛选工作节选如下(一)工艺研究1、女贞子(酒炙)等七味药醇提条件的选择按比例称取女贞子30g、菟丝子20g、地骨皮30g、当归20g、知母(菝葜皂甙元含量为1.16。/o)30g、鸡血藤60g共190g，加70%乙醇，观察药材浸泡情况。结果，l小时后大部分基本软化浸透，药材吸醇量约为2倍。一般认为，影响提取的因素有乙醇浓度、乙醇用量、提取时间、提取次数等。为了试验简便，我们以乙醇浓度为因素A，用量为因素B，提取时间为因素C，提取次数为因素D，每个因素三水平。表头设计见表l。表l醇提因素水平表水平A提取次数B提取时间(小时)C乙醇浓度(％)D溶剂量(倍)11.1.5604222706332.5808由于四因素均为三水平，故选L9G4)正交表。每个试验重复一次。因药味中菟丝子、地骨皮及知母中均含有苷类成分，所以以知母中菝葜皂甙元的转移率为指标，对提取工艺进行考察，并计算提取浸膏的收率。方法步骤按"(34)正交表进行提取，每次取女贞子30g、菟丝子20g、地骨皮30g、当归20g、知母(菝葜皂甙元含量为U6%)30g、鸡血藤60g，提取前先加醇浸泡60分钟，提取、滤过、低温干燥、称重，计算出膏量并测定菝葜皂甙元含量，计算转移率，以此统计并选择最佳方案。以浸膏中菝葜皂甙元的含量与药材中的菝葜皂甙元含量计算转移率，结果见表2、3。表2菝葜皂甙元转移率正交试验结果ABCDYi出膏率列号1234XIX2Xi+X2(%)试1111133.5133.1966.7020.92122244.4842.5587.0330.63133353.3852.40105.7823.8验4212365.1963.31128.5123.15223135.3735.1670.5337.911<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3菝葜皂甙元转移率的方差分析<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从菝葜皂甙元的转移率来看，因素D〉A〉B〉C，都有显著性差异，最佳条件为A2B,C2D3，即加8倍量70。/。乙醇回流提取2次，每次2小时。分别取原料各190g，按最佳条件进行重复试验，结果见表4。表4提取工艺对比表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>2、覆盆子等15味药水提的研究称取南沙参7.5g、麦冬5g、覆盆子5g、枸杞子5g、酸枣仁(炒)2.5g、赤芍7.5g(芍药苷含量2.89%)、石斛7.5g、地黄7.5g、菊花7.5g、墨旱莲10g、桑叶5g、白薇7.5g、黄芩7.5g、龟甲3.75g个、珍珠母15g，加10倍量水浸泡，时时观察结果。l小时后基本浸透，吸水量为3倍左右。设定提取水量为因素A，提取时间为因素B，提取次数为因素C，每因素设计三水平，按L9(34)正交表进行试验，设计见表5。表5水提取因素水平设计表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>方法步骤按L9(34)正交表进行提取，每次取南沙参7.5g、麦冬5g、覆盆子5g、枸杞子5g、酸枣仁(炒)2.5g、赤芍7.5g、石斛7.5g、地黄7.5g、菊花7.5g、墨旱莲10g、桑叶5g、白薇7.5g、黄芩7.5g、龟甲3.75g、珍珠母15g，提取前先加水浸泡60分钟，提取、滤过、低温干燥、称重，计算出膏量并测定芍药苷含量，计算转移率，以此统计并选择最佳方案。以浸膏中的芍药苷含量与原药材中芍药苷含量计算转移率，结果见表6、7。表6水提取正交试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表7以芍药苷转移率为指标的方差分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>3、干燥工艺的选择-按比例称取女贞子(酒炙，齐墩果酸含量为0.76°/。)30g、菟丝子20g、地骨皮30g、当归20g、知母30g、鸡血藤60g共190g，加8倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时；取南沙参30g、麦冬20g、覆盆子20g、枸杞子20g、酸枣仁(炒)10g、赤芍30g、石斛30g、地黄30g、菊花30g、墨旱莲40g、桑叶20g、白薇30g、黄苓30g、龟甲15g、珍珠母60g，先加10倍水浸泡60分钟，煎煮1.5小时，再加8倍水煎煮2次，每次1，5小时。700%乙醇的提取液回收乙醇，与水提液合并浓縮至相对密度达1.251.30(50°C)时取出，进行喷雾干燥尝试。仪器设备0PD—8型喷雾干燥机，上海大川原干燥有限公司。离心式喷头，转速50Hz;采用进风温度160°C，出风温度实际为80°C。在此条件下，喷干出的粉末细度合适，且不发生粘壁现象。出膏率为19.59%。4、制粒工艺的选择-喷干膏粉与药材原粉混合后，加入适量辅料用干法制粒。因淀粉为常用辅料，性质稳定，与药物不起作用，安全可靠，价廉易得，且经试验，颗粒成型也较好，所以选用淀粉作为填充剂。仪器设备TF—MINI型干法造粒机，日本友工业有限公司，压力90kgf/cm2。制得颗粒形状较好且稳定。为保证成品质量的稳定，在制剂过程中，需对颗粒进行质控，测定了休止角、堆密度。(l)休止角的测定采用漏斗法测定制粒后的颗粒休止角，重复3次，取其平均值。表9休止角的测定休止角(度)123平均值05021639.437.240.639.105021738.739.438.238.805021837.938.839.138.6结论三批样品休止角相近，均小于40度，说明样品具有较好的流动性。(2)堆密度的测定将样品颗粒均匀流入100ml的量筒中，每隔2秒钟把量筒从2.5厘米高处垂击在硬木表面上，共击3次，称重，将样品重量除以样品体积即得。重复3次，取其平均值。表10堆密度的测定堆密度(g/ml)123平均值0502160.66570.68180.66710.67150502170.67120.68510.69190.68270502180.66980.68170.67780.676415(3)吸湿性考察取小型玻璃干燥器，用不同比例的硫酸和水配制成一系列不同的相对湿度，恒温26。C，平衡24小时。取样品约lg，精密称定，置恒重的称量瓶中，分别置上述干燥器中，每个干燥器中平行三份，放置12小时后，取出，精密称定，计算吸湿率，以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制吸湿曲线，结果见下表。表ll硫酸-水相对湿度下样品平均吸湿率695739.534.827.510.8相对湿度(％)324258657288平均吸湿率0.9992.0176.0119.45518.62328.616结论本品的临界相对湿度为58%，据此应在工艺过程中注意控制环境相对湿度在58%以下。5、压片(本发明的制剂以下以片剂为例)仪器设备GZPL—8高速压片机(北京国药龙立科技有限公司)以上三批颗粒分别压片。加入少量硬脂酸镁，混匀；压力50kn，调节填充量0.5g，压片，结果见表12。_表12三批压片结果_批数123'^F1表面光洁无破碎~~表面光洁无破碎~表面光洁无破碎硬度(kg)11.1311.3711.24脆碎度<1%<1%<1%平均片重(g)0.50.50.5片重差异(《5%)合格合格合格崩解时限(分钟)182020从三批压片结果来看，以上颗粒的性状压出的素片符合包衣用片的要求。6、包衣经过试验得出包衣总增重3%时，外观光滑，色泽均匀。因此可以考虑包衣后药片总增重小于5%。由以上实验，本发明确定制备工艺为处方中二十三味，何首乌(黑豆酒炙)、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；女贞子(酒炙)、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加8倍量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，6(TC以下减压浓縮至相对密度1.251.30(50°C);其余覆盆子等十五味，力niO，8，8倍水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，6(TC以下减压浓縮至相对密度1.251.30(5(TC)的清膏；将上述两种清膏合并，干燥成细粉；上述两种细粉混匀，加辅料适量淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合，该辅料为所述的中成药制成成品总重量的0.15%，制成颗粒，压制成IOOO片，包薄膜衣，即得。结论经检验三批样品合格。该工艺稳定合理可行，适合于大生产。中试三批质量检测结果显示，该工艺稳定合理可行，适合于工业大生产。本发明的中药固体制剂以片剂为例，其为灰褐色片剂，味甘、微苦；对多批坤宝片进行检查，样品中重金属均小于10ppm，砷盐小于2卯m;重量差异、崩解时限、微生物限度均符合《中国药典》2005年版一部片剂项下有关规定。按照新药(中药)质量稳定性研究的技术要求，采用模拟市售包装的坤宝片三批样品(批号050201、050202、050203)，置常温条件及3740。C和相对湿度75%保存条件下进行稳定性考察，时间为六个月，考核项目是根据本品申报临床试验用质量标准，结合《中药新药稳定性试验要求》拟订考核项目性状、鉴别、水分、崩解时限、含量测定、微生物限度检查等，并以质量标准检测方法进行考核，考核结果上述各项检测结果与"0"月比较，均无明显变化，说明本发明的中药固体制剂以片剂为例具有较好的质量稳定性。本文中的"倍量"若无特殊说明均为重量倍，醇的百分比浓度为质量浓度。本发明的中药固体制剂以片剂为例，以下简称为片剂或坤宝片。药理毒理研究结果l.坤宝片对自然衰老雌性更年期综合征动物模型神经活动、记忆功能、性激素水平的影响。选择12-14月龄雌性SD大鼠。按体重随机分为7组模型组；坤宝片大(1.62g生药/kg)、中(0.81g生药/kg)、小(0.41g生药/kg)剂量组，相当于临床拟等效剂量的2.0、1.0、0.5倍；坤宝丸分组同坤宝片，另取健康4月齡大鼠作为空白对照。空白对照组和模型对照组灌胃同体积去离子水，其它组给相应药物，每日灌胃一次，各组给药体积均为1.0ml/100g体重，连续给药23d—28d，测定各项指标。结果表明每日以1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg.剂量灌胃坤宝片和坤宝丸一次，对自然衰老大鼠在陌生的环境下有明显减轻情绪反应作用，减少站立修饰次数，与模型组比较均有显著性差异，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，反映了对自然衰老大鼠坤宝片具有与坤宝丸相近的镇静作用。每日以0.81g/kg、0.41g/kg剂量灌胃坤宝片一次及每日以1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg剂量灌胃坤宝丸，连续26天，可延长衰老大鼠进入暗室的潜伏期，减少3分钟内进入暗箱遭电击的错误次数，与模型组比较差异均有显著性意义，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，反映了对自然衰老大鼠坤宝片具有与坤宝丸相近的改善记忆功能的作用。每日以1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg剂量灌胃坤宝片和坤宝丸一次，连续28天，可使自然衰老大鼠血清中雌二醇的含量明显升高，0.81g/kg剂量可使自然衰老大鼠血清中孕酮的含量明显升高，三剂量组坤宝片和坤宝丸能增加自然衰老大鼠肾上腺的重量；0.81g/kg、0.41g/kg两个剂量组能增加子宫重量；0.81g/kg剂量坤宝片能增加卵巢脏器系数；坤宝片和坤宝丸对自然衰老大鼠脑组织中的去甲肾上腺素(NE)有明显升高作用；坤宝片小剂量组能够增加衰老大鼠卵巢中的卵泡数、子宫腺泡数和子宫内膜厚度，中剂量组能够增加卵巢中黄体数和子宫内膜厚度，坤宝丸大剂量组能够增加衰老大鼠卵巢中的卵泡数、子宫腺泡数和子宫内膜厚度，中剂量组能够增加子宫腺泡数，小剂量18组可增加子宫内膜厚度，与模型组比较差异均有显著性意义，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，反映了对自然衰老大鼠坤宝片具有坤宝丸相近的升高雌激素水平的作用。2.坤宝片对去势加应激小鼠模型神经活动、睡眠时间、性激素水平的影响。选择健康ICR品系雌性小鼠，动物用200mg/kg水合氯醛腹腔麻醉，切除双侧卵巢，术后24小时将小鼠尾尖部用胶布固定于台架边缘，头部下垂悬吊，每日一次，每次30分钟左右，并鸣哨做为声音刺激，如此连续10日。将以上模型小鼠按体重随机分为7组模型组、坤宝片大(2.32g生药/kg)、中(1.16g生药/kg)、小(0.58g生药/kg)，相当于临床拟等效剂量的2.0、1.0、0.5倍；坤宝丸分组同坤宝片。另取12只健康小鼠行假手术作为空白对照组，空白对照组和模型对照组灌胃同体积去离子水，其它组给相应药物，每日灌胃一次，各组给药体积均为0.5ml/20g体重，连续给药lld—17d，测定相关指标。结果表明坤宝片和坤宝丸在2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg剂量连续给药13d—16d对戊巴比妥钠阈下剂量所致动物睡眠只数明显增加，使戊巴比妥钠睡眠时间潜伏期明显縮短，延长睡眠时间，与模型组比较差异均有显著性意义，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，表明对去势加应激小鼠坤宝片具有坤宝丸相近的协同戊巴比妥钠的镇静作用；坤宝片和坤宝丸连续给药17d对小鼠血清中雌二醇和孕酮含量有一定的升高作用，但无统计学意义。3.坤宝片对小鼠失望不动行为和吗啡引起的举尾反应的影响。选择健康ICR品系雌性小鼠体重18—20g，按体重随机分为7组，分别为空白对照组、坤宝片大(2.32g生药/kg)、中(1.16g生药/kg)、小(0.58g生药/kg)，相当于临床拟等效剂量的2.0、1.0、0.5倍；坤宝丸分组同坤宝片，空白对照组给予同体积去离子水，其它组给相应药物，每日灌胃一次，给药体积均为0.5ml/20g体重，连续给药7—8天，测定相关指标。结果表明坤宝片和坤宝丸连续给药lld坤宝片和坤宝丸2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg剂量，均能延长吗啡引起的小鼠竖尾反应潜伏期，缓解小鼠由兴奋、紧张引起的竖尾反应；明显延长因悬挂而不动的时间，与空白对照组比较差异均有显著性意义，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，表明坤宝片具有坤宝丸相近的镇静安神作用，可以减轻更年期妇女焦虑和紧张情绪，缓解更年期症状。4.坤宝片对东莨菪碱、樟柳碱所致小鼠学习和记忆获得障碍的影响。选择健康ICR品系雌性小鼠体重18—20g，按体重随机分为8组，分别为空白对照组、模型对照组、坤宝片大(2.32g生药/kg)、中(1.16g生药/kg)、小(0.58g生药/kg)，相当于临床拟等效剂量的2.0、1.0、0.5倍；坤宝丸分组同坤宝片，空白对照组和模型对照组给予同体积去离子水，其它组给相应药物，每日灌胃一次，给药体积均为0.5ml/20g体重，连续给药7—10天。除空白对照组其余各组腹腔注射东莨菪碱5mg/kg及樟柳碱10mg/kg造成学习记忆获得障碍模型，测定相关指标。结果表明坤宝片和坤宝丸连续给药7—lld坤宝片和坤宝丸2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg剂量，对东莨菪碱所致小鼠记忆障碍有明显改善作用，减少小鼠在水迷宫中错误次数，2.32g/kg剂量组可明显縮短小鼠上岸时间；坤宝片在2.32g/kg、1.16g/kg、0.58g/kg剂量和坤宝丸2.32g/kg、1.16g/kg剂量对樟柳碱所致小鼠记忆障碍有明显改善作用，可延长小鼠进入暗室潜伏期，减少3min内错误次数，与模型对照组比较差异均有显著性意义，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，表明坤宝片和坤宝丸均具有改善化学物质引起的动物记忆障碍，延缓衰老的作用。5.坤宝片对大鼠汗液分泌的影响。选择健康SD品系雌性大鼠体重190—210g，按体重随机分为7组，分别为空白对照组、坤宝片大(1.62g生药/kg)、中(0.81g生药/kg)、小(0.41g生药/kg)，相当于临床拟等效剂量的2.0、1.0、0.5倍；坤宝丸分组同坤宝片，空白对照组给予同体积去离子水，其它组给相应药物，每日灌胃一次，给药体积均为1.0ml/100g体重，连续给药12天，末次给药后各组大鼠皮下注射毛果20芸香碱3.5mg/100g仰位固定大鼠，测定足跖汗点数。结果表明坤宝片和坤宝丸在1.62g/kg、0.81g/kg、0.41g/kg剂量，均可明显抑制因皮下注射毛果芸香碱引起的足跖部汗腺分泌，与空白对照组比较差异均有显著性意义，坤宝片与坤宝丸比较差异无显著性，表明坤宝片具有坤宝丸相近的缓解妇女更年期潮热多汗的症状。综合以上主要药效学试验结果，表明坤宝片在本试验剂量和试验条件下具有调节内分泌提高雌激素、改善记忆、镇静安神、抗焦虑等功能，具有明显减轻更年期综合征相关症状的作用。急性毒性试验为了全面反映坤宝片对小鼠短期内的毒性反应，采用小鼠最大给药量试验进行急性毒性试验研究。在本实验条件下，选用ICR品系清洁级小鼠，灌胃给予2.68g生药/ml坤宝片药液(最大给药浓度)40ml/kg.次，连续观察7d，未见小鼠死亡和明显毒副作用，7d后处死动物尸体解剖，肉眼未见明显病理变化，对主要脏器无显著影响。实验结果表明，坤宝片小鼠的最大给药剂量为107.2g生药/kg，相当于临床拟用量的916倍，在此剂量下小鼠是安全的。坤宝丸急毒试验于2002年完成，其最大给药量为8.333g生药/kg，相当于临床用量的100倍。以上结果表明坤宝片最大给药量107.2生药/kg明显高于坤宝丸8.333g生药/kg，安全性更有保证。长期毒性试验结果表明给大鼠连续灌胃坤宝片11.7、5.8、2.9g生药/kg26周，未见与坤宝片有关的明显毒副反应，坤宝片无影响剂量为11.7g生药/kg/天，约相当于拟定人(60kg)日用剂量的100倍。坤宝片6个月长毒试验于2002年完成，给药量剂量为4.20、2.10、1.05g生药/kg，相当于临床用量的50、25、12.6倍，结果显示4.20g生药/kg剂量组于给药17-21周动物体重，血象中RBC、HGB，卵巢系数显著低于空白对照组，21其它指标与空白对照组比较差异无显著性意义，提示无毒剂量为2.10g生药/kg。以上结果表明坤宝片无影响剂量为11.7g生药/kg/天，约相当于拟定人日用剂量的100倍。坤宝丸无毒剂量为2.10g生药/kg/天，相当于人日用剂量的25倍以上。坤宝片无毒剂量明显高于坤宝丸，安全性更有保证。药学研究表明，本发明的改良的中药固体制剂制备工艺较为合理，质量可控，并且具有较好的质量稳定性，药效学研究结果表明，坤宝丸提取物在试验剂量下具有调节内分泌、改善记忆、镇静安神、抗焦虑，减轻更年期综合征症状的作用。毒理学研究结果表明，坤宝片具有较好的安全性，107.2g生药/kg体重，相当于临床用药量的916倍，连续观察七天，没有出现不良反应及动物死亡，与坤宝丸相比较，坤宝片最大给药量107.2生药/kg，明显高于坤宝丸8.333g生药/kg，安全性更有保证；长期毒性试验(六个月)结果表示，整个给药期间，动物行为、运动、精神状态无异常表现，摄食、二便正常，体重增长率各组之间无显著差异，无死亡；尿八项、血常规及血清10项生化指标在各组之间均无统计学意义；各组心率、心电图均正常，各组动物各脏器外观均未发现肉眼可见的病理变化，主要脏器系数各组之间无显著性差异；病理组织学检查，结果各组动物心、肝、脾、肺、肾等17种脏器均未见由药物引起的中毒性病理变化。与坤宝丸相比较，坤宝片无影响剂量为11，7g生药/kg/天，明显高于坤宝丸无毒剂量为2.10g生药/kg/天。坤宝片无毒剂量明显高于坤宝丸，安全性更有保证，这正是本发明欲解决的问题，也是本发明的目的，事实证明本发明己经达到了预期效果。从上述研究结果可以看出，坤宝片制备工艺合理，质量稳定可控，药理作用明确，安全性较好，为其临床治疗更年期综合症提供了实验依据。本发明的中药固体制剂，包括片剂，除何首乌(黑豆酒炙)、白芍两味仍保持原粉入药外，其余药味均采用提取、浓縮、干燥后，制成制剂。服用生药量与丸剂相同，经药效试验、毒理试验验证，片剂与丸剂无显著差异。但片剂每服两片，共一克重，仅为原剂型服用量的五分之一，有效地减少了服用剂量。具体实施例方式以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。以下实施例中的辅料适量指的是加的辅料量与处方量之和理论上等同于最终产品的总重量即可，考虑到实际操作中不可避免的损耗量，本领域技术人员可根据生产的具体品种、剂型以及生产的数量规模做以调整，其为常规技术。实施例1:坤宝片处方(kg):女贞子(酒炙)3覆盆子2菟丝子2枸杞子2何首乌(黑豆酒炙)2龟甲1.5地骨皮3南沙参2麦冬2酸枣仁(炒)1地黄白芍6赤芍3当归2鸡血藤6珍珠母6石斛3菊花3墨旱莲4桑叶2白薇3知母3黄芩(以上质量单位为公斤)辅料微晶纤维素、淀粉适量。制备工艺以上二十三味，何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.25~1.30(5CTC)的清膏；其余覆盆子等十五味，加水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，浓縮至相对密度1.251.30(5(TC)的清膏，两种清膏合并，干燥成细粉；与上述两种细粉混匀，加微晶纤维素、淀粉适量，制成颗粒，压制成1000片，包薄膜衣即得。实施例2:水丸(压制)处方同实施例l。制备工艺以上二十三味，何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加75%乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度1.251.30(50°C)的清膏；其余覆盆子等十五味，加水煎煮3次，分别为2、1.5、1.5小时，滤过，滤液合并，浓縮至相对密度1.251.30(50'C)的清膏，将上述两种清膏合并，干燥成细粉；与上述两种细粉混匀，加辅料适量水，制成水丸1000克，包薄膜衣即得。实施例3:胶囊剂处方同实施例l。辅料为低取代羟丙基纤维素及淀粉。制备工艺以上二十三味，何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加70°/。乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.251，30(50°C)的清膏；其余覆盆子等十五味，加水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度1.251.30(5(TC)的清膏，将上述两种清膏合并，加入低取代羟丙基纤维素及淀粉、喷雾干燥制颗粒；装入胶囊，制成1000粒，即得。实施例4:颗粒剂处方同实施例l。辅料为淀粉。制备工艺以上二十三味，何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加65%乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.25-1.30(50°C)的清膏；其余覆盆子等十五味，加水煎煮3次，分别为2、1、l小时，滤过，滤液合并，浓縮至相对密度1.251.30(5(TC)的清膏，将上述两种清膏合并，喷雾干燥，加入淀粉、制颗粒1000克，包装，即得。实施例5:片剂处方同实施例l。辅料微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁。制备工艺以上二十三味，何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.251.30(50°C)的清膏；其余覆盆子等十五味，加水煎煮，滤过，滤液合并浓缩至相对密度1.251.30(50。C)的清膏，将上述两种清膏合并，加入等量交联聚乙烯吡咯烷酮及低取代羟丙基纤维素、制成颗粒；加入淀粉、硬脂酸镁适量压制成1000片，包薄膜衣，即得。实施例6水蜜丸剂处方同实施例l。辅料蜂蜜、水。制备工艺-以上二十三味，何首乌、白芍粉碎成细粉，过筛，备用；女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度1.251.30(5(TC)的清膏；其余覆盆子等十五味，加水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液合并，浓縮至相对密度1.251.30(50'C)的清膏，将上述两种清膏合并，喷雾干燥，加入35%炼蜜及适量水，制成1000克水蜜丸，即得。权利要求1.一种治疗更年期综合征的中药固体制剂，包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成女贞子3份、覆盆子2份、菟丝子2份、枸杞子2份、何首乌2份、龟甲1.5份、地骨皮3份、南沙参2份、麦冬2份、酸枣仁1份、地黄3份、白芍6份、赤芍3份、当归2份、鸡血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱莲4份、桑叶2份、白薇3份、知母3份和黄芩3份；其中，何首乌和白芍为原料药材的原粉，女贞子、覆盆子、菟丝子、枸杞子、龟甲、地骨皮、南沙参、麦冬、酸枣仁、地黄、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩为该些中药的原料药材经过提取后得到的提取物。2.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的中药固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂。3.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的女贞子为酒炙的女贞子；何首乌为黑豆酒炙的何首乌；酸枣仁为炒制的酸枣仁。4.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的药物辅料包括蜂蜜、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合，该辅料为所述的中药固体制剂总重量的0.15%。5.如权利要求3所述的中药固体制剂，其中，所述的中药固体制剂为片剂。6.如权利要求5所述的中药固体制剂，其中，所述的药物辅料包括蜂蜜、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合。7.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的中药组分是通过以下方法得到的(1)何首乌、白芍粉碎成细粉；(2)女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加40-95°/。wt的乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇，浓縮至50'C下相对密度1.251.30的清膏；(3)覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸枣仁、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩，加水煎煮，滤过，滤液浓縮至5(TC下相对密度1.251.30的清膏；(4)将上述步骤(2)和(3)的清膏合并，干燥成细粉；(5)将上述清膏得到的细粉与上述何首乌细粉和白芍细粉混合，所得的即为所述的中药组分。8.权利要求1所述的治疗更年期综合征的中药固体制剂的制备方法，该方法包括(1)何首乌、白芍粉碎成细粉；(2)女贞子、菟丝子、地骨皮、当归、鸡血藤、知母加40-95%wt的乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇，浓縮至5(TC下相对密度1.251.30的清膏；(3)覆盆子、枸杞子、龟甲、南沙参、麦冬、酸枣仁、地黄、赤芍、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母和黄芩，加水煎煮，滤过，滤液浓縮至5(TC下相对密度1.25~1.30的清膏；(4)将上述步骤(2)和(3)的清膏合并，干燥成细粉；(5)将上述清膏得到的细粉与上述何首乌细粉和白芍细粉混合，即得所述的中药组分；(6)将上述步骤(5)得到的中药组分加辅料淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、糖粉、乳糖、硬脂酸镁或其任意组合，制成所需要的中药固体制剂。9.如权利要求8所述的中药固体制剂的制备方法，其中，所述的辅料为淀粉和/或微晶纤维素。10.如权利要求9所述的中药固体制剂的制备方法，其中，制成所需要的中药固体制剂为片剂。全文摘要本发明提供了一种治疗更年期综合征的中药固体制剂，包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成女贞子3份、覆盆子2份、菟丝子2份、枸杞子2份、何首乌2份、龟甲1.5份、地骨皮3份、南沙参2份、麦冬2份、酸枣仁1份、地黄3份、白芍6份、赤芍3份、当归2份、鸡血藤6份、珍珠母6份、石斛3份、菊花3份、墨旱莲4份、桑叶2份、白薇3份、知母3份和黄芩3份；其中，何首乌和白芍两味中药为原粉，其余二十一味中药均为原料药材经过提取得到的提取物；本发明的固体制剂克服了原来制剂口服量大的缺点，生物利用度好。文档编号A61K36/8984GK101461898SQ20081024701公开日2009年6月24日申请日期2008年12月29日优先权日2008年12月29日发明者刘柏刚,华励,炜吴,蓉夏,张丽娟,张维钧,鹏彭,薛海晨申请人:北京同仁堂股份有限公司