一种氟比洛芬凝胶贴膏及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂
技术领域：
，尤其涉及一种氟比洛芬凝胶贴膏及其制备方法。
背景技术：
：氟比洛芬(flurbiprofen，fp)化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，是一种丙酸类非甾体抗炎药(nsaids)，具有镇痛、消炎解热的功效，临床用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等疾病，相较于传统的非甾体类抗炎镇痛药而言，具有高效、低毒、副作用低、耐受性好的优点，因而具有广阔的市场前景。不过，口服氟比洛芬会对胃肠道造成较大刺激，采用贴膏进行经皮给药，能够提高氟比洛芬在疼痛部位的药物浓度，并非减少口服用药的不良反应。作为常见贴膏类型之一，凝胶贴膏(又称巴布剂)将药物与合适的亲水性基质均匀混合后涂布于背衬材料表面，其相较于传统的橡胶贴膏而言，具有更好的亲和性、渗透性、耐汗性和重复粘贴性，同时对皮肤无明显的致敏性和刺激性，敷贴舒适性好，且有利于促进所含药物的渗透和吸收，因此，凝胶贴膏是目前氟比洛芬经皮给药的主要药物剂型。例如，公开号为cn100502852c的中国专利文献公开了一种氟比洛芬巴布剂及其制备方法，氟比洛芬巴布剂包括背衬层、药物储库及保护膜，药物储库由氟比洛芬粉剂或氟比洛芬乳剂、亲水性的巴布剂基质、渗透促进剂和附加剂组成。该氟比洛芬巴布剂其载药量大、保湿、透气性好，使用方便，疗效显著，无致敏等副作用，但同时也存在以下问题：敷贴前期，由于贴膏中氟比洛芬含量较高，药物释放速度较快，但在敷贴后期，随着贴膏中氟比洛芬含量的下降，药物释放过慢，难以有效发挥阵痛、消炎作用，导致贴膏药效持续时间有限。技术实现要素：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种氟比洛芬凝胶贴膏及其制备方法。该凝胶贴膏能通过缓慢释放明胶酶，促进氟比洛芬的释放，防止药物在敷贴后期释放过慢而导致贴膏药效持续时间有限。本发明的具体技术方案为：一种氟比洛芬凝胶贴膏，包括背衬层和含药膏体，所述含药膏体包括氟比洛芬乳液、凝胶基质和ph调节剂；所述凝胶基质包括以下重量份的原料：聚丙烯酸钠50-60份，明胶15-20份，缓释明胶酶3-5份，交联剂0.5-2.5份，透皮促进剂3-8份，保湿剂30-60份，水150-200份；所述缓释明胶酶为以海藻酸钠和壳聚糖为壳原料，制成的包埋有明胶酶的微胶囊；所述含药膏体的ph为5.0-6.0。在本发明的凝胶贴膏中，聚丙烯酸钠和明胶能形成交联网络，在含药膏体中发挥骨架作用，交联剂能进一步提高这种交联网络的交联程度和稳定性；采用ph调节剂将含药膏体的ph调节到5.0-6.0，能使膏体保持较好的稳定性，且接近于人体皮肤正常的ph范围，敷贴舒适度较高。在本发明所使用的缓释明胶酶中，采用聚合物包埋明胶酶，在凝胶贴膏敷贴过程中，明胶酶缓慢渗透到聚合物壳层外，与明胶接触，使其分子链发生断裂，破坏凝胶基质中的交联网络结构，从而促进其中负载的氟比洛芬释放，解决药物在敷贴后期释放速度减慢的问题，使药物在敷贴期间的释放速度更加均匀，因而能延长贴膏的药效持续时间。发明人在试验过程中发现，由于凝胶基质流动性差等原因，当采用单一的海藻酸钠包埋明胶酶时，明胶酶释放速率较低，并且，明胶酶的最适ph在7.0左右，在5.0-6.0的ph下活性较低，因而无法有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度减慢的问题。因此，本发明采用海藻酸钠和壳聚糖包埋明胶酶，在包埋过程中，海藻酸钠中的部分钠离子发生钠钙离子交换后，包覆在明胶酶表面，其中穿插有壳聚糖，当含药膏体制备过程中将ph调节至5.0-6.0后，壳聚糖能在该ph下溶解，使最终获得的壳层具有较高的孔隙率，从而加快明胶酶的释放。作为优选，缓释明胶酶的壳原料中，海藻酸钠与壳聚糖之间的质量比为7-10:1。壳原料中海藻酸钠与壳聚糖的质量比会影响明胶酶的释放速度，即，当海藻酸钠的相对用量较高时，会导致壳聚糖溶解后的壳层中孔隙率过低，明胶酶释放速度过慢，进而导致明胶降解速度过慢，难以有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度减慢的问题；而当壳聚糖的相对用量过高时，会导致壳聚糖溶解后的壳层中孔隙率过高，明胶被快速降解，因而会造成氟比洛芬在贴膏储存期间以及敷贴前期即快速释放，同样会导致药效持续时间过短。本发明通过将海藻酸钠与壳聚糖的质量比控制在7-10:1的范围内，能加快药物在敷贴后期的释放，并防止其在贴膏储存期间以及敷贴前期过快释放，从而有效延长药效持续时间。作为优选，所述缓释明胶酶的制备方法如下：(i)将明胶酶加入海藻酸钠溶液中，所述明胶酶与海藻酸钠的质量比为2-3:1，混合均匀后，在搅拌下逐滴加入到含有乳化剂的液体石蜡中，滴加完成后，继续搅拌乳化10-20min，获得乳化液；(ii)将氯化钙加入壳聚糖的醋酸溶液中，混合均匀后，获得混合溶液；(iii)在搅拌下将混合溶液滴加到乳化液中，滴加完成后，继续搅拌35-45min，经破乳分层、真空抽滤、洗涤后，获得缓释明胶酶。进一步地，步骤(ii)中的氯化钙与步骤(i)中的海藻酸钠之间的质量比为1:4-7。进一步地，步骤(i)中，所述海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的质量分数为2-3wt％。进一步地，步骤(ii)中，所述壳聚糖的醋酸溶液中，壳聚糖的质量分数为0.4-0.6wt％。进一步地，步骤(i)中，所述海藻酸钠溶液与液体石蜡的体积比为1:5-8。进一步地，步骤(ii)中，所述醋酸溶液中，醋酸的质量分数为1-2wt％。进一步地，步骤(i)中，所述乳化剂为span-80，所述span-80与液体石蜡的体积比为1:40-50。作为优选，所述氟比洛芬乳液中包括以下重量份的成分：氟比洛芬1-2份，水6-8份，有机溶剂3-8份，乳化剂1-2份。进一步地，所述氟比洛芬乳液的制备方法如下：将氟比洛芬溶于有机溶剂中，在搅拌下向其中加入含有乳化剂的水，混合均匀后，获得氟比洛芬乳液。进一步地，所述有机溶剂包括液体石蜡、辛癸酸甘油酯、已二酸二乙酯中的一种或多种。进一步地，所述乳化剂包括tween-20、span-80、乳化剂op中的一种或多种。作为优选，所述氟比洛芬乳液与凝胶基质之间的质量比为1:6-8。作为优选，所述交联剂包括氢氧化铝、氯化铝、柠檬酸铝、硫酸铝钾、甘羟铝中的一种或多种。作为优选，所述ph调节剂包括柠檬酸和/或酒石酸。作为优选，所述透皮促进剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、尿素中的一种或多种。作为优选，所述保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或多种。一种所述氟比洛芬凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：(1)制备氟比洛芬乳液；(2)将凝胶基质中的所有原料混合均匀后，制得凝胶基质；(3)将氟比洛芬乳液加入凝胶基质中，充分混合后，加入ph调节剂将ph调节至5.0-6.0，获得含药膏体；(4)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得氟比洛芬凝胶贴膏。与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)本发明在膏体制备过程中添加缓释明胶酶，能缓慢释放明胶酶，加快敷贴后期氟比洛芬的释放，从而延长贴膏的药效持续时间；(2)本发明的缓释明胶酶中，采用适当比例的海藻酸钠和壳聚糖复合包埋明胶酶，壳聚糖溶解后能使壳层具有较高的孔隙率，加快明胶酶的释放，有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度减慢的问题。附图说明图1为实施例1和对比例1-4的凝胶贴膏的体外透皮释放曲线；图2为实施例3和对比例5的凝胶贴膏的体外透皮释放曲线。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的描述。总实施例一种氟比洛芬凝胶贴膏，包括背衬层和含药膏体。所述含药膏体包括氟比洛芬乳液、凝胶基质和ph调节剂。所述氟比洛芬乳液与凝胶基质之间的质量比为1:6-8。所述含药膏体的ph为5.0-6.0。所述氟比洛芬乳液中包括以下重量份的成分：氟比洛芬1-2份，水6-8份，有机溶剂3-8份，乳化剂1-2份。所述有机溶剂包括液体石蜡、辛癸酸甘油酯、已二酸二乙酯中的一种或多种。所述乳化剂包括tween-20、span-80、乳化剂op中的一种或多种。所述凝胶基质包括以下重量份的原料：聚丙烯酸钠50-60份，明胶15-20份，缓释明胶酶3-5份，交联剂0.5-2.5份，透皮促进剂3-8份，保湿剂30-60份，水150-200份。所述交联剂包括氢氧化铝、氯化铝、柠檬酸铝、硫酸铝钾、甘羟铝中的一种或多种。所述ph调节剂包括柠檬酸和/或酒石酸。所述透皮促进剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、尿素中的一种或多种。所述保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或多种。所述缓释明胶酶为以海藻酸钠和壳聚糖为壳原料，制成包埋有明胶酶的微胶囊，其制备方法如下：(i)将明胶酶加入2-3wt％的海藻酸钠溶液中，所述明胶酶与海藻酸钠的质量比为2-3:1；混合均匀后，在搅拌下逐滴加入到含有span-80的液体石蜡中，所述海藻酸钠溶液与液体石蜡的体积比为1:5-8，所述span-80与液体石蜡的体积比为1:40-50；滴加完成后，继续搅拌乳化10-20min，获得乳化液；(ii)将壳聚糖溶于1-2wt％的醋酸溶液中，步骤(i)中的海藻酸钠与步骤(ii)中的壳聚糖之间的质量比为7-10:1，制成壳聚糖的醋酸溶液，该溶液中壳聚糖的质量分数为0.4-0.6wt％；将氯化钙加入壳聚糖的醋酸溶液中，步骤(ii)中的氯化钙与步骤(i)中的海藻酸钠之间的质量比为1:4-7，混合均匀后，获得混合溶液；(iii)在搅拌下将混合溶液滴加到乳化液中，滴加完成后，继续搅拌35-45min，经破乳分层、真空抽滤、洗涤后，获得缓释明胶酶。一种所述氟比洛芬凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：(1)将氟比洛芬溶于有机溶剂中，在搅拌下向其中加入含有乳化剂的水，混合均匀后，获得氟比洛芬乳液；(2)将凝胶基质中的所有原料混合均匀后，制得凝胶基质；(3)将氟比洛芬乳液加入凝胶基质中，充分混合后，加入ph调节剂将ph调节至5.0-6.0，获得含药膏体；(4)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，获得氟比洛芬凝胶贴膏。实施例1一种氟比洛芬凝胶贴膏，包括背衬层、含药膏体和保护膜。所述含药膏体包括氟比洛芬乳液、凝胶基质和ph调节剂，具体配方见表1。表1一种所述氟比洛芬凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：(1)制备缓释明胶酶：(1.1)将明胶酶加入2wt％的海藻酸钠溶液中，所述明胶酶与海藻酸钠的质量比为2:1；混合均匀后，在搅拌下逐滴加入到含有span-80的液体石蜡中，所述海藻酸钠溶液与液体石蜡的体积比为1:5，所述span80与液体石蜡的体积比为1:40；滴加完成后，继续搅拌乳化10min，获得乳化液；(1.2)将壳聚糖溶于1wt％的醋酸溶液中，步骤(1.1)中的海藻酸钠与步骤(1.2)中的壳聚糖之间的质量比为10:1，制成壳聚糖的醋酸溶液，该溶液中壳聚糖的质量分数为0.4wt％；将氯化钙加入壳聚糖的醋酸溶液中，步骤(1.2)中的氯化钙与步骤(1.1)中的海藻酸钠之间的质量比为1:7，混合均匀后，获得混合溶液；(1.3)在搅拌下将混合溶液滴加到乳化液中，滴加完成后，继续搅拌35min，经破乳分层、真空抽滤、洗涤后，获得缓释明胶酶。(2)将氟比洛芬加入液体石蜡中，加热溶解后，在搅拌下向其中加入含有span-80的水，混合均匀后，获得氟比洛芬乳液。(3)将凝胶基质中的所有原料混合均匀后，制得凝胶基质。(4)将氟比洛芬乳液加入凝胶基质中，充分混合后，加入柠檬酸将ph调节至5.2，获得含药膏体。(5)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，再将保护膜覆盖到含药膏体上，切片、包装后，获得氟比洛芬凝胶贴膏。实施例2一种氟比洛芬凝胶贴膏，包括背衬层、含药膏体和保护膜。所述含药膏体包括氟比洛芬乳液、凝胶基质和ph调节剂，具体配方见表2。表2一种所述氟比洛芬凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：(1)制备缓释明胶酶：(1.1)将明胶酶加入2.5wt％的海藻酸钠溶液中，所述明胶酶与海藻酸钠的质量比为2.5:1；混合均匀后，在搅拌下逐滴加入到含有span-80的液体石蜡中，所述海藻酸钠溶液与液体石蜡的体积比为1:6，所述span80与液体石蜡的体积比为1:45；滴加完成后，继续搅拌乳化15min，获得乳化液；(1.2)将壳聚糖溶于1.5wt％的醋酸溶液中，步骤(1.1)中的海藻酸钠与步骤(1.2)中的壳聚糖之间的质量比为10:1，制成壳聚糖的醋酸溶液，该溶液中壳聚糖的质量分数为0.5wt％；将氯化钙加入壳聚糖的醋酸溶液中，步骤(1.2)中的氯化钙与步骤(1.1)中的海藻酸钠之间的质量比为1:6，混合均匀后，获得混合溶液；(1.3)在搅拌下将混合溶液滴加到乳化液中，滴加完成后，继续搅拌40min，经破乳分层、真空抽滤、洗涤后，获得缓释明胶酶。(2)将氟比洛芬加入液体石蜡与辛癸酸甘油酯的混合溶剂中，加热溶解后，在搅拌下向其中加入含有tween-20的水，混合均匀后，获得氟比洛芬乳液。(3)将凝胶基质中的所有原料混合均匀后，制得凝胶基质。(4)将氟比洛芬乳液加入凝胶基质中，充分混合后，加入酒石酸将ph调节至5.6，获得含药膏体。(5)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，再将保护膜覆盖到含药膏体上，切片、包装后，获得氟比洛芬凝胶贴膏。实施例3一种氟比洛芬凝胶贴膏，包括背衬层、含药膏体和保护膜。所述含药膏体包括氟比洛芬乳液、凝胶基质和ph调节剂，具体配方见表3。表3一种所述氟比洛芬凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：(1)制备缓释明胶酶：(1.1)将明胶酶加入3wt％的海藻酸钠溶液中，所述明胶酶与海藻酸钠的质量比为3:1；混合均匀后，在搅拌下逐滴加入到含有span-80的液体石蜡中，所述海藻酸钠溶液与液体石蜡的体积比为1:8，所述span80与液体石蜡的体积比为1:50；滴加完成后，继续搅拌乳化20min，获得乳化液；(1.2)将壳聚糖溶于2wt％的醋酸溶液中，步骤(1.1)中的海藻酸钠与步骤(1.2)中的壳聚糖之间的质量比为7:1，制成壳聚糖的醋酸溶液，该溶液中壳聚糖的质量分数为0.6wt％；将氯化钙加入壳聚糖的醋酸溶液中，步骤(1.2)中的氯化钙与步骤(1.1)中的海藻酸钠之间的质量比为1:4，混合均匀后，获得混合溶液；(1.3)在搅拌下将混合溶液滴加到乳化液中，滴加完成后，继续搅拌45min，经破乳分层、真空抽滤、洗涤后，获得缓释明胶酶。(2)将氟比洛芬溶于有机溶剂中，在搅拌下向其中加入含有乳化剂的水，混合均匀后，获得氟比洛芬乳液。(3)将凝胶基质中的所有原料混合均匀后，制得凝胶基质。(4)将氟比洛芬乳液加入凝胶基质中，充分混合后，加入柠檬酸将ph调节至6.0，获得含药膏体。(5)将含药膏体均匀涂布到背衬层上，再将保护膜覆盖到含药膏体上，切片、包装后，获得氟比洛芬凝胶贴膏。对比例1本对比例与实施例1的区别在于，不添加缓释明胶酶，其余原料与制备过程均与实施例1相同。对比例2本对比例与实施例1的区别在于，明胶酶不进行步骤(1)中包埋处理，直接用于步骤(3)中凝胶基质的制备，其余原料与制备过程均与实施例1相同。对比例3本对比例与实施例1的区别在于，步骤(1.2)中不添加壳聚糖，即缓释明胶酶的壳层中不含有壳聚糖，其余原料与制备过程均与实施例1相同。对比例4本对比例与实施例1的区别在于，步骤(1.1)中的海藻酸钠与步骤(1.2)中的壳聚糖之间的质量比为13:1，其余原料与制备过程均与实施例1相同。对比例5本对比例与实施例3的区别在于，步骤(1.1)中的海藻酸钠与步骤(1.2)中的壳聚糖之间的质量比为5:1，其余原料与制备过程均与实施例3相同。测试例参考文献《布洛芬软膏渗透促进剂的选择及体外透皮释放率的测定》(齐瑗晶、王建国、任士君，《中国药学杂志》，1992年第6期346-347页)中的方法，对实施例1-3和对比例1-5制得的凝胶贴膏进行体外透皮释放试验，分别在1h、2h、4h、6h、8h、12h时测定并记录透皮释放率，结果见表4和图1、图2(透皮释放率的单位为％)。表40h1h2h4h6h8h12h实施例109.316.728.337.944.852.0实施例208.916.627.537.643.649.6实施例308.716.528.037.243.348.5对比例108.915.424.029.232.935.7对比例208.616.126.230.834.437.1对比例308.814.925.231.936.039.7对比例409.016.027.534.339.243.9对比例508.716.325.731.835.739.0从表4和图1可以看出，相较于对比例1和对比例2而言，实施例1在试验后期的透皮释放率明显较高，说明通过在凝胶基质中添加本发明的缓释明胶酶，能够提高敷贴后期药物的吸收。原因在于：本发明的缓释明胶酶能在敷贴过程中释放明胶酶，使明胶分子链发生断裂，破坏凝胶基质中的交联网络结构，从而促进其中负载的氟比洛芬释放；并且，相较于直接使用明胶酶而言，本发明将明胶酶包埋在聚合物中，能使其缓慢释放，从而防止明胶酶在初期即造成交联网络被大量破坏，导致初期释放的大量氟比洛芬无法被皮肤吸收，而后期由于膏体中药物含量过低而造成释放过慢。从表4和图1可以看出，相较于对比例3和对比例4而言，实施例1在试验后期的透皮释放率明显较高，说明相较于本发明中采用海藻酸钠和壳聚糖作为壳原料而言，采用单一的海藻酸钠或者壳聚糖的添加量过少，都会造成敷贴后期药物的吸收较少。原因在于：当采用单一的海藻酸钠包埋明胶酶时，由于明胶酶释放速率过低以及明胶酶在弱酸性环境下活性较低的原因，无法有效解决贴膏敷贴后期药物释放速度减慢的问题；而采用海藻酸钠和壳聚糖包埋明胶酶，当含药膏体制备过程中将ph调节至5.0-6.0后，壳聚糖能在该ph下溶解，使最终获得的壳层具有较高的孔隙率，从而加快明胶酶的释放；若壳聚糖的用量过少，则会导致壳层中的孔隙率较低，其加快明胶酶释放的效果有限。从表4和图2可以看出，相较于对比例5而言，实施例3在试验后期的透皮释放率明显较高，说明当缓释明胶酶壳层中壳聚糖的用量过大时，同样会造成敷贴后期药物的吸收较少。原因在于：当壳聚糖的相对用量过高时，会导致壳聚糖溶解后的壳层中孔隙率过高，明胶被快速降解，因而会造成氟比洛芬在贴膏敷贴前期即快速释放，导致敷贴后期药物释放过慢。本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。当前第1页12