本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种瑞加诺生注射液的制备方法。
背景技术：
瑞加诺生，也叫瑞加德松，英文名：regadenoson，化学名称：(1-｛9-〔〔4s，2r，3r，5r〕-3,4-二羟甲基氧杂环戊-2-基〕-6-氨基嘌呤-2-基｝吡唑-4-基)-n甲基甲酰胺，一水合物，结构式如下所示：
瑞加诺生注射液处方中采用磷酸盐缓冲液作为ph调节剂，磷酸盐缓冲液中的磷元素与玻璃安瓿之间溶液发生相互作用而产生沉淀，使注射液中的不溶性微粒增加，影响产品安全性。
本发明使用bfs塑料包装，可以解决瑞加诺生注射液和玻璃材质不相容，产生沉淀的问题，且成本较低。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种杂质少，药液稳定性好，成本低的瑞加诺生注射液，具体如下：一种瑞加诺生注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）配制溶液：将处方量注射用水的60-80%加热至60℃±2℃，依次加入处方量的依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物及磷酸氢二钠二水合物，待依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物与磷酸氢二钠二水合物完全溶解后，加入丙二醇，再加入瑞加诺生，混合搅拌之后，加入剩余量的注射用水，搅拌得到药液。
（2）停止搅拌，待药液降温至40℃以下，经超滤膜包超滤后开启大循环,使药液混合均匀，将大循环后的药液经过滤器进行除菌过滤后进行吹灌封。
（3）吹灌封结束后，在121℃湿热灭菌条件下灭菌8-30min。
所述瑞加诺生注射液的处方量如下：
进一步的，所述步骤（1）中，所述丙二醇水溶液的质量含量为10-25%。
进一步的，所述步骤（2）中，所述药液ph值为6.8～7.4，含瑞加诺生为标示量的95.0%～105.0%，所述超滤膜包为3×0.5m210kd，超滤进液端压力为0.12～0.2mpa，回流端压力为0.09～0.2mpa，所述过滤器为聚醚砜，10英寸滤芯，0.22μm。
进一步的，所述步骤（2）中，灌装装量控制在5.2～5.4ml，超滤结束至吹灌封结束在24小时内完成，吹灌封结束至灭菌开始在12小时内完成。
进一步的，吹灌封使用的是塑料包装。
进一步的，配制开始至灭菌结束在48小时内完成。
瑞加诺生在水溶液中难溶，提高温度可以促进瑞加诺生的溶解度，但是温度过高会影响杂质含量，本发明中，瑞加诺生在60℃±2℃下可以很好的溶解，大大缩减了配液工序的时间，减少微生物污染风险，在此温度下，瑞加诺生的杂质含量可以得到有效控制，根据ema灭菌决策树开展瑞加诺生注射液灭菌工艺的研究，确保了该品种的无菌保障水平。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1投料顺序
考察投料顺序对产品质量的影响，在生产过程中为最大可能的减少金属离子的影响，依地酸二钠应最先加入，丙二醇为助溶剂，故初步拟定两种投料顺序，其他工艺参数均一致，仅改变原辅料的投料顺序。
由实验数据可知，两种投料工艺对中间产品的质量无明显影响，结合生产需求，故选用配液时间最短的，选用工艺1为配液投料工艺。
实施例2配液温度的筛选
配料温度影响瑞加诺生的溶解速率以及中间体溶液的稳定性，考虑到配液温度过高可能会增加杂质增长的风险，结合药厂实际生产需求，故设定对20℃、40℃、60℃配液温度进行筛选，并考察中间体溶液在20℃、40℃、60℃条件下放置2小时、4小时、8小时、24小时样品的稳定性，以此筛选配液温度，其他工艺参数均一致，仅改变配液温度。
温度越高配液时间越短，在烘箱20℃和40℃24小时条件下，自研品各杂质无增长趋势，在烘箱60℃8小时内无增长趋势，在烘箱60℃24小时，自研品rrt0.17处杂质略有增长趋势，结合实际生产用水情况，在不加热的情况下，水温会不断下降，综合配液时间考虑，选用60℃为最佳配液温度。
实施例3：包材的筛选
瑞加诺生注射液处方中采用磷酸盐缓冲液作为ph调节剂，磷酸盐缓冲液中的磷元素与玻璃安瓿之间溶液发生相互作用而产生沉淀，可能导致注射液中不溶性微粒增加，影响产品安全性，本发明使用bfs塑料包装，用玻璃包材和塑料包材对瑞加诺生注射液进行包装，考察包材对瑞加诺生注射液的影响。
从试验结果上看，使用玻璃包材包装瑞加诺生注射液，产生了新的杂质rrt1.4，而使用塑料包材不会产生新杂质，成本更低，有利于工业化生产。
实施例4：
配制工序：向配制罐（1号罐）中加入230kg（±1kg）的注射用水，水温60℃（±2℃）之间。
开启配制罐（1号罐）搅拌，频率为45hz。在搅拌状态下投入处方量的依地酸二钠，用约2kg注射用水分3次以上冲洗依地酸二钠的不锈钢器具，冲洗至不锈钢器具无颗粒残留，将冲洗液投入配制罐（1号罐）中。
在搅拌状态下投入处方量的磷酸二氢钠一水合物，用约2kg注射用水分3次以上冲洗磷酸二氢钠一水合物的不锈钢器具，冲洗至不锈钢器具无颗粒残留，将冲洗液投入配制罐（1号罐）中。
在搅拌状态下投入处方量的磷酸氢二钠二水合物，用约2kg注射用水分3次以上冲洗磷酸氢二钠二水合物的不锈钢器具，冲洗至不锈钢器具无颗粒残留，将冲洗液投入配制罐（1号罐）中。
待依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物与磷酸氢二钠二水合物完全溶解，用不锈钢器具称取处方量的丙二醇（供注射用）投入配制罐（1号罐），用约4kg的注射用水分3次以上冲洗丙二醇（供注射用）的不锈钢器具，冲洗至不锈钢器具倾倒无明显油状物残留，将冲洗液投入配制罐（1号罐）中。
将约400g的注射用水加入到已称量好的瑞加诺生不锈钢器具中，用玻璃棒将瑞加诺生混匀，投入配制罐（1号罐）中；用约1.6kg注射用水分3次以上冲洗瑞加诺生的不锈钢器具和玻璃棒，冲洗至不锈钢器具无颗粒残留，将冲洗液也投入配制罐（1号罐）中，加注射用水至定容量（306.8kg）。
搅拌40分钟，停止搅拌。通过视镜观察药液澄清后，取样送检，药液ph值应为6.8～7.4，含瑞加诺生（c15h18n8o5）应为标示量的95.0%～105.0%。
开启搅拌，将药液温度降至40℃以下。
中间产品检测合格后经超滤膜包（3×0.5m210kd）超滤到配制罐（2号罐）中储存，超滤进液端压力为0.12～0.2mpa，回流端压力为0.09～0.2mpa。
待配制罐（2号罐）完成药液接收后，开启大循环10min使药液混合均匀，大循环是指配料系统包括配料罐、管道等循环。将大循环后的药液经2个过滤器（聚醚砜，10英寸滤芯，0.22μm）进行除菌过滤后灌装。
药液从配制开始至超滤结束须在12小时内完成。
罐装工序：灌装装量控制在5.2～5.4ml，每隔30min，抽查装量一次。
超滤结束至罐装结束须在24小时内完成。
灭菌工序：罐装结束至灭菌开始须在12小时内完成。配制开始至灭菌结束须在48小时内完成。
灭菌温度及时间：121℃、15min。
检漏一：时间180s，真空压力-65kpa。
检漏二：时间2s，真空压力-80kpa。
灯检工序按生产车间的灯检岗位sop进行检查，挑出不合格品。
包装工序按生产车间包装岗位标准操作规程。
实施例5加速试验
将按实施例4制备的样品进行加速试验，考察其稳定性，研究结果如下：
以上研究结果表明：实施例4中瑞加诺生注射液在加速试验过程中质量相对比较稳定，无论是性状、含量、有关物质的含量等，在加速试验的稳定性研究过程中，均无明显的变化，产品质量比较稳定。