本发明涉及一种注射液及其制备方法，特别是涉及一种法莫替丁注射液的配方及其生产方法。
背景技术：
：法莫替丁是第三代h2受体拮抗剂，该药具有对h2受体亲和力高的特点，对胃酸分泌有明显的抑制作用，对基础分泌及因给予各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶增加有抑制作用，其作用强度比西咪替丁强30多倍，比雷尼替丁强6-10倍。用于治疗上消化道出血(消化性溃疡，急性应激性溃疡，出血性胃炎)、zollinger-ellison综合征、创伤应激(手术后需要集中管理的大手术、需要重症监护的脑血管障碍、头部外伤、多器官衰竭、大范围烧伤)引起的上消化道出血的抑制、麻醉前给药，注射液为无色至微黄色的澄明液体，储存需要避光密闭保存。法莫替丁为白色或略呈黄白色结晶，无臭、味略苦，易溶于二甲基甲酰胺或冰醋酸，难溶于甲醇，极难溶于水、乙腈、无水乙醇或丙酮，在氯仿或乙醚中几乎不溶。由于法莫替丁溶解度差，且溶于水后稳定性极差，不溶于冷水，一般用酸性溶液助溶使其溶解，但法莫替丁在酸性环境中稳定性差，在中性溶液中较为稳定。法莫替丁常见剂型为片剂、胶囊剂、注射剂等。法莫替丁口服制剂的生物利用度仅为39％～50％,故临床常选用其生物利用度为100％的注射剂，目前注射剂皆为小针剂。法莫替丁注射液对ph敏感，由于稳定性与溶解度等诸多问题，法莫替丁注射液的澄清度与颜色项目较难控制。在《中国药典》2020年版二部“法莫替丁注射液”中规定其颜色与黄色3号标准比色液比较不得更深，ph为5.0-6.0。目前公开的制备工艺针对法莫替丁的溶解性和稳定性问题采用的方法十分多样，专利cn100438871c公开了一种使用烟酰胺和酸性物质助溶并加入甘露糖醇增加吸收制备法莫替丁注射液的方法，采用无菌操作法如除菌过滤充氮气等实现有关物质不超标。专利cn101716136a公开了一种门冬氨酸和依地酸二钠助溶提高稳定性的体系，最后采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟的车间大批量生产法莫替丁注射液的方法。专利cn102225050b公开了一种采用磺丁醚-β-环糊精为法莫替丁的包合剂，加入法莫替丁的5-7倍重量份的冰醋酸制备法莫替丁注射液的方法。静脉注射环糊精的不良反应为肾毒性和溶血性，同时有致畸和致癌性。专利cn103446048a公开了一种将法莫替丁溶解于15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯熔融液提高法莫替丁的水溶性和稳定性，制备法莫替丁注射液的方法。但发明人查阅文献发现15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯具有一定的溶血性。([1]易红,高进,杨华,孙晖.几种注射用表面活性剂的质量标准及安全性概述[j].中国实验方剂学杂志,2010,16(01):115-119.)。本发明人发现由于法莫替丁在酸性环境中稳定性差，在中性溶液中较为稳定，现有技术都是先用酸性溶液或其他辅料助溶或包合使其溶解，再调节ph至中性条件使其稳定，虽在一定程度上保证了制剂的稳定性和可溶性，但都存在一定的不足之处，稳定性和安全性无法完全保证。因此，需要寻找一种方法使法莫替丁既可以溶解又可以保持稳定性。本发明人通过试验偶然发现，乙醇-甘油-酸以一定比例形成的体系不仅能使法莫替丁在ph5.0-6.0下溶解性较好，显著提高法莫替丁的溶解度，并能保证法莫替丁的稳定性，提高药物疗效。本发明提供一种乙醇-甘油-酸以一定比例形成的体系制备法莫替丁注射液，溶解性、稳定性和安全性较好，可以耐受121℃蒸汽灭菌15分钟，并保证有关物质在规定限度内。技术实现要素：为解决现有技术的不足，本发明摒弃常规思维，经过试验偶然发现，乙醇一般用做溶剂、防腐剂，甘油用作溶剂、润滑剂、保湿剂，酸一般用做ph调节剂、抗氧剂、缓冲剂和稳定剂。乙醇-甘油-酸形成的复配体系协同增效显著增加法莫替丁的溶解性、对ph的耐受性和稳定性、提高制剂的安全性、消除传统溶媒带来的不良反应、避免药物沉淀、可减少注射疼痛感、提高药物疗效。本发明的目的是通过如下方案实现的：本发明首先公开了一种法莫替丁注射液，包括以下各组分：法莫替丁、乙醇、甘油、酸、甘露醇和注射用水。其中所述酸为枸橼酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物或其盐，优选枸橼酸。一、最佳酸的选择现有技术法莫替丁注射液一般加入乳酸、醋酸作ph调节剂，本发明人考察了以下常用酸：枸橼酸、醋酸、乳酸、酒石酸、dl-苹果酸与乙醇、甘油形成复配体系中法莫替丁注射液在25℃下避光保存30天产品的稳定性，结果见表1。通过试验表明，枸橼酸、醋酸、乳酸、酒石酸可作为法莫替丁注射液的调节剂，优选枸橼酸。表1采用不同酸对产品稳定性的影响二、不同重量比例乙醇、甘油、酸的筛选本发明人还考察了采用不同重量的乙醇、甘油、酸制备法莫替丁注射液，产品在25℃贮存30天的稳定性。结果见表2。表2采用不同用量的乙醇、甘油、酸对产品稳定性的影响由结果可知，所述的法莫替丁注射液，其特征在于乙醇用量为0.05-0.10mg/ml、甘油用量为0.01-0.02mg/ml、枸橼酸用量为2.0-2.2mg/ml。三、最佳ph范围选择具体的本发明人还考察了法莫替丁注射液在不同ph条件下的稳定性，将样品放置在25℃考察6个月，结果见表3。表3不同ph对产品有关物质的影响编号实验条件杂质c％杂质d％杂质a％杂质f％总杂％1ph4.51.501.300.8000.906.522ph5.00.090.130.0090.101.123ph5.20.050.030.0070.030.524ph5.50.070.050.0060.050.655ph5.80.040.070.0090.050.666ph6.00.100.090.0100.091.017ph6.51.101.120.5000.603.54由结果可知产品在ph5.0-6.0范围内稳定性较好，尤其在ph5.2-5.8条件下产品各杂质均较稳定。具体的，所述的法莫替丁注射液可加入枸橼酸钠或氢氧化钠调节产品的ph。本发明法莫替丁注射液的制备方法为：将乙醇、甘油、酸加入处方量80％-90％的注射用水中搅拌溶解，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，最后加入处方量甘露醇，用少量酸调节ph，定容，无菌过滤，安瓿灌封，灯检，包装。所述的法莫替丁液体制剂的制备方法，其配液温度为40℃以下，需要通氮气制备。本发明采用乙醇、甘油和酸协同增加法莫替丁溶解性和稳定性，为临床提供一种顺应性好、安全性高的法莫替丁注射液，满足临床和市场的需求。具体实施方式本发明中ph值、含量和有关物质检测方法均按照《中国药典》2020年版二部“法莫替丁注射液”检查项下规定。实施例1法莫替丁20mg乙醇0.2mg甘油0.02mg枸橼酸4.2mg甘露醇40mg注射用水加至2ml制备工艺：(1)称量。按处方称取原料和辅料，备用；(2)配液。取处方量80％-90％的注射用水(35℃)，充氮气，加入甘油搅拌混合均匀，后加入乙醇、枸橼酸；再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，最后加入处方量甘露醇，测定ph5.2；(3)定容。以注射用水定容至2ml；(4)无菌过滤。药液经0.22μm精滤过滤器过滤；(5)检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。实施例2法莫替丁20mg乙醇0.1mg甘油0.02mg枸橼酸4.3mg甘露醇40mg枸橼酸钠适量注射用水加至2ml制备工艺：(1)称量。按处方称取原料和辅料，备用；(2)配液。取处方量80％-90％的注射用水(35℃)，充氮气，加入甘油搅拌混合均匀，后加入乙醇、枸橼酸；再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，最后加入处方量甘露醇，用枸橼酸钠调节ph至5.4；(3)定容。以注射用水定容至2ml；(4)无菌过滤。药液经0.22μm精滤过滤器过滤；(5)检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。实施例3法莫替丁20mg乙醇0.1mg甘油0.03mg枸橼酸4.3mg甘露醇40mg枸橼酸钠适量注射用水加至2ml制备工艺：(1)称量。按处方称取原料和辅料，备用；(2)配液。取处方量80％-90％的注射用水(35℃)，充氮气，加入甘油搅拌混合均匀，后加入乙醇、枸橼酸；再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，最后加入处方量甘露醇，用枸橼酸钠调节ph至5.3；(3)定容。以注射用水定容至2ml；(4)无菌过滤。药液经0.22μm精滤过滤器过滤；(5)检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。实施例4法莫替丁20mg乙醇0.2mg甘油0.04mg枸橼酸4.1mg甘露醇40mg注射用水加至2ml制备工艺：(1)称量。按处方称取原料和辅料，备用；(2)配液。取处方量80％-90％的注射用水(35℃)，充氮气，加入甘油搅拌混合均匀，后加入乙醇、枸橼酸；再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，最后加入处方量甘露醇，测定ph5.3；(3)定容。以注射用水定容至2ml；(4)无菌过滤。药液经0.22μm精滤过滤器过滤；(5)检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。实施例5法莫替丁20mg乙醇0.2mg甘油0.03mg枸橼酸4.2mg甘露醇40mg注射用水加至2ml制备工艺：(1)称量。按处方称取原料和辅料，备用；(2)配液。取处方量80％-90％的注射用水(35℃)，充氮气，加入甘油搅拌混合均匀，后加入乙醇、枸橼酸；再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，最后加入处方量甘露醇，测定ph5.1；(3)定容。以注射用水定容至2ml；(4)无菌过滤。药液经0.22μm精滤过滤器过滤；(5)检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。对上述实施例1～5样品，进行长期稳定性试验考察，将样品置于长期条件(25℃±2℃，60％±5％rh)放置6个月，分别于0月、6月取样，比较外观、含量、ph和有关物质，结果见下表，结果表明各实施例样品在长期条件下均较稳定。表4长期稳定性试验检测结果当前第1页12