枸橼酸爱地那非在制备预防和或治疗肺动脉高压的药物中的用途的制作方法

1.本发明属于枸橼酸爱地那非的新药理作用技术领域，具体地说，涉及枸橼酸爱地那非在制备用于预防和或治疗肺动脉高压的药物中的用途。


背景技术：

2.肺动脉高压(pah)是一组特发的由某些疾病引起的肺血流动力学异常的疾病，主要表现为肺血管阻力增加、肺血管重构、原位血栓形成，最终可导致右心室肥厚，并进行性发展为右心衰竭直至死亡，是极严重的慢性肺循环疾病，也是肺源性心脏病的关键环节。
3.肺动脉高压防治是目前亟待研究和解决的重大难题，至今仍缺乏理想药物，而且在临床实践还长期存在靶向药物耐药问题，必须适时更换药物或联合治疗，从而给肺动脉高压治疗和预后康复带来严峻挑战。肺动脉高压以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖为病理特征，表现为肺循环压力和阻力增加，可出现右心负荷增大，右心功能不全，肺血流减少，从而引起一系列临床表现；病程中肺动脉高压常呈进行性发展。特别是增强肺动脉血管张力导致的右心衰，是严重威胁人类生命健康的疾病。针对肺动脉高压发病过程中的主要病理基础——肺血管重构，通过研究多通路的交互作用和协同效应，能够全面系统地阐释肺动脉高压发生的新机制，并为肺动脉高压防治提供新思路和新方向。
4.当肺动脉高压发生时，病人表现出呼吸困难、心悸、胸痛、咳血、晕厥等症状，晚期会出现缺氧、右心肥大甚至右心衰竭症状，严重时会发生死亡。目前临床上治疗肺动脉高压的一线药物是波生坦，但其治疗效果不尽人意。开发新的能够有效治疗肺动脉高压的药物是一项十分重要和迫切的工作。
5.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

6.本发明要解决的技术问题提供枸橼酸爱地那非在制备用于预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的新用途，采用雄性pd大鼠建立动物肺动脉高压模型，分别针对预防和治疗两个方向实施给药方案，在给药过程中，记录动物的体重和死亡情况。在实验终点对动物心电图、右心室收缩压、肺动脉压力进行检测；对血清中疾病标志物进行检测；对脏器指数和肺脏组织中cgmp含量等进行测定，对肺脏血管的病理变化进行观察，判断枸橼酸爱地那非对肺动脉高压的预防和/或治疗作用。
7.所述枸橼酸爱地那非是由爱地那非与枸橼酸在无水乙醇中加热回流反应生成的。枸橼酸爱地那非的化学名称为：1-〔3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基〕-顺式-3,5-二甲基哌嗪枸橼酸盐，分子量为680.74，分子式为c
23h32
n6o4s
·
c6h8o7，具有如下结构：
[0008][0009]
本发明通过一下技术方案实现发明目的：
[0010]
本发明提供了枸橼酸爱地那非在制备用于预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的用途。
[0011]
具体的，其预防效果体现于：
[0012]
枸橼酸爱地那非通过抑制右心室重构，降低右心室肥厚，降低心脏指数，实现在预防肺动脉高压中对心脏的保护。
[0013]
进一步的，枸橼酸爱地那非通过抑制肺脏水肿，降低肺脏指数，实现预防肺动脉高压。
[0014]
进一步的，枸橼酸爱地那非通过抑制不同直径的肺动脉血管壁增厚，实现预防肺动脉高压。
[0015]
更进一步的，枸橼酸爱地那非通过降低肺组织和血清中的nt-probnp含量，抑制右心室重构导致的心脏损伤。
[0016]
其治疗效果体现于：
[0017]
枸橼酸爱地那非对肺动脉高压的治疗作用包括提高肺动脉高压模型动物的生存率，以及增加其体重。
[0018]
进一步的，枸橼酸爱地那非通过抑制pde5的活性达到调节pde5/cgmp/pkg通路中cgmp的水平，实现对肺动脉高压的治疗。
[0019]
上述方案中，pde5/cgmp/pkg通路是pde5调控由一氧化氮(no)激活水溶性鸟苷酸环化酶(sgc)催化三磷酸鸟苷(gtp)转化第二信使环一磷酸鸟苷(cgmp)，及相应的cgmp蛋白激酶(pkg)和环核苷酸门控制的生理过程的通道。这些通道直接调控平滑肌的蠕动、神经传递(neurotransmission)、血管张力(regulation of blood-vesseltone)和免疫响应(immune response)等作用。pde5抑制剂的主要功能是通过抑制pde5对cgmp的水解，使细胞内cgmp的蓄积。
[0020]
本发明的进一步方案为：枸橼酸爱地那非用于防治肺动脉高压的成人单次应用剂量为1～100mg/kg，优选为2.5～10mg/kg。
[0021]
上述方案中成人单次剂量的确定，是根据药理学实验中人与动物按体表面积计算法得出的。具体的，临床等效剂量从动物换算到成人的给药量公式为：大鼠剂量/人的剂量＝大鼠比表面积/人比表面积，经过调整可得：人的剂量＝大鼠剂量/(大鼠比表面积/人比
表面积)，一般来说一名体重60kg成人的平均体表面积是1.55m2，一只200g大鼠的体表面积约305cm2，人的比表面积＝1.55/60＝0.026，大鼠比表面积＝305/200/10＝0.152。本发明的实施例中，大鼠剂量的优选范围为15～60mg/kg，经上述公式换算可计算得知成人单次应用剂量的优选范围为为2.5～10mg/kg。
[0022]
本发明的进一步方案为：所述用于预防和/或肺动脉高压的药物包括枸橼酸爱地那非化合物与药学可接受的载体或辅料，其剂型选自：溶液、混悬液、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。
[0023]
本发明的进一步方案为：所述用于预防和/或肺动脉高压的药物为口服剂型。
[0024]
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
[0025]
枸橼酸爱地那非通过抑制右心室重构，降低心脏肥厚，降低心脏指数，抑制肺脏水肿，抑制不同直径的肺动脉血管壁增厚，降低肺脏指数实现预防肺动脉高压中对心肺的保护；其对肺动脉高压还具有治疗作用，可提高肺动脉高压造模动物的生存率，并增加造模动物的体重，其治疗作用是通过抑制pde5的活性达到调整pde5/cgmp/pkg通路中cgmp的水平实现的
[0026]
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
[0027]
附图作为本发明的一部分，用来提供对本发明的进一步的理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但不构成对本发明的不当限定。显然，下面描述中的附图仅仅是一些实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。在附图中：
[0028]
图1是本发明实施例3中大鼠在预防效果实验终点的心电图s波加深情况示意；
[0029]
图2是本发明实施例3中大鼠在预防效果实验终点右心室收缩压与右心室重构情况示意；
[0030]
图3是本发明实施例4中大鼠在预防效果实验终点的体循环情况示意；
[0031]
图4是本发明实施例5中大鼠在预防效果实验终点的心脏、肺脏指数情况示意；
[0032]
图5是本发明实施例6中大鼠在预防效果实验终点血清、肺组织中nt-probnp的情况示意；
[0033]
图6是本发明实施例7中大鼠在预防效果实验终点肺血管结构情况的示意；
[0034]
图7是本发明实施例9中大鼠在治疗效果实验终点的体重情况示意；
[0035]
图8是本发明实施例11中大鼠在治疗效果实验终点右心室重构情况示意；
[0036]
图9是本发明实施例12中大鼠在治疗效果实验终点肺组织中cgmp含量的示意。
[0037]
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
[0038]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0039]
实施例1
[0040]
本实施例从预防肺动脉高压角度出发，建立大鼠肺动脉高压模型，并实施预防给药方案。
[0041]
实施例动物选择spf级sd大鼠70只，体重200～220g，随机分成7组，每组10只，将上述7组分别设为正常对照组、肺动脉高压模型组、阳性药西地那非组(30mg/kg，口服给药，每天一次)、阳性药波生坦组(100mg/kg，口服给药，每天一次)、枸橼酸爱地那非低剂量组(15mg/kg，口服给药，每天一次)、枸橼酸爱地那非中剂量组(30mg/kg，口服给药，每天一次)和枸橼酸爱地那非高剂量组(60mg/kg，口服给药，每天一次)。在实验开始除正常对照组给予等计量生理盐水，其他动物一次性皮下注射给予50mg/kg的野百合碱，以其他组别建立大鼠肺动脉高压模型，以造模次日为day1开始连续给药21天，每天一次，每4日监测动物体重并记录死亡情况。
[0042]
day21末次给药后，待检测动物禁食过夜，次日称重体重并记录。实验终点检测心电图、右心室收缩压、体循环压力。实验结束后，腹主动脉取血用于各指标检测，取心、肺、肝等脏器称重，计算脏器指数。部分心脏、肺、肺动脉用于病理检测。
[0043]
所述脏器检测具体包括：
[0044]
(1)在实验终点打开大鼠胸腔，取出肺脏、心脏、肝脏，在生理盐水中漂洗，除去淤血，用滤纸将残余液体吸干，称量，与当日体重进行比较，得到脏器指数；
[0045]
(2)肺脏用生理盐水灌流清洗，用滤纸吸干水分，取左肺上叶，靠近左肺动脉分支处纵切，留外侧肺叶，用4％多聚甲醛固定，石蜡包埋切片后马松染色，观察肺血管重塑情况以及肺泡结构变化，并统计三种不同直径大小的血管壁厚度(n＝4)。
[0046]
(3)取0.2g冻存的右肺组织，加入1ml1％pbs，手持匀浆机研磨匀浆，4℃、1500g离心10min，按照试剂盒说明书进行处理操作，用于nt-probnp检测。
[0047]
(4)沿心耳下缘将整个心室剪下，然后沿室间隔边沿剪下右心室，称重，右心室(rv)与左心室和室间隔(l+s)的和做比值，计算[rv/(l+s)]，即富尔顿指数；右心室(rv)与体重作比值，计算rv/bw，即右心室指数，二者可反映右心室的重构情况和肥厚程度。
[0048]
对于本实施例中给药浓度选择，需要说明的是，当枸橼酸爱地那非浓度过高(如100mg/kg)时会对实验动物产生一定影响，因此本发明在选择的高剂量组时低于上述100mg/kg的浓度。
[0049]
实施例2
[0050]
本实施例是从预防肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠生存率的影响。
[0051]
实验终点，对动物死亡情况进行统计。结果如表1所示，模型组动物死亡2只，空白组和各给药组均未发生动物死亡情况，说明给予枸橼酸爱地那非能够延缓肺动脉高压的疾病发展进程，起到预防作用的同时降低死亡率。
[0052]
表1预防效果实验终点时大鼠生存率
[0053]
[0054]
实施例3
[0055]
本实施例是从预防肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠心脏功能、右心室收缩压及右心室重构的影响。
[0056]
在实验终点，使用水合氯醛麻醉大鼠，将其四肢及头部固定在鼠板上，打开加热板维持动物体温。前后肢皮下插入针状电极，观察ⅱ导联心电图变化，记录3min，观察与右心室功能障碍相关的指标的变化，包括：p波、qrs波、s波，对s波加深情况并进行统计。
[0057]
在大鼠已有颈部切口的基础上，进一步暴露右侧颈部肌肉，钝性分离组织，游离出1cm左右长度的颈外静脉，埋线2根，远心端结扎，近心端剪“v”型切口，将充满肝素钠溶液的导管缓慢推进上腔静脉，进入右心房，右心室舒张时，将管穿过三尖瓣进入右心室，待血压稳定后，记录右心室收缩压力(rvsp)3min。
[0058]
如图1所示，肺动脉高压大鼠心电s波加深，提示动物右心功能受到损伤。高剂量爱地那非有抑制s波加深的趋势，说明其在一定程度上改善了心脏功能。
[0059]
如图2所示，检测各组肺动脉高压大鼠右心室收缩压，模型组动物右心室收缩压较空白组明显上升，阳性药波生坦及高剂量爱地那非对模型动物右心室收缩压有降低趋势。与正常动物相比，模型组的富尔顿指数即右心肥厚指数rv/(l+s)(如图2中b所示)、右心指数rv/bw(如图2中c所示)以及心室指数(如图2中d所示)均显著升高，同时各剂量组爱地那非均能显著降低肺动脉高压大鼠的右心肥厚程度，并呈现出较好的剂量依赖性，说明枸橼酸爱地那非对肺动脉高压大鼠右心损伤具有较强的抑制作用。
[0060]
实施例4
[0061]
本实施例是从预防肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠体循环的影响。
[0062]
在实验终点，左颈动脉血管插管，大鼠颈部正中切口，分离肌肉神经，剥离出血管，埋线3根，远心端用线结扎，近心端用线暂时阻断血流，小心做“v”型切口，插入预先充满肝素钠溶液的(100u/ml)的聚乙烯塑料管(pe50)，聚乙烯塑料管的另一端连接bl420生物机能实验仪器，用线将管与血管固定，松开近心端的线，恢复血流，待血压稳定后，记录主动脉压力，包括收缩压(sbp)、舒张压(dbp)和心率(hr)。
[0063]
对肺动脉高压大鼠体循环进行监测。一是观察药物对体循环压力及心率是否产生影响；二是在肺动脉高压发展到一定程度时，心脏功能发生损伤从而导致体循环压力产生变化，因此体循环压力及心率可以反映动物的机体状态，间接指征肺动脉高压的严重程度。
[0064]
利用左颈动脉血管插管，对各组动物体循环进行检测，结果如图3所示，模型组的收缩压和舒张压显著降低(#p《0.05,##p《0.01)，说明动物的心脏功能已经发生比较严重的损伤，该结果也从侧面可对模型动物rvsp低于预期做出解释。另外各给药组动物的体循环压力和心率与模型组相比虽然没有显著差异，但与正常对照组接近，说明给予药物能够提高动物的心脏功能。
[0065]
实施例5
[0066]
本实施例是从预防肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠各脏器指数的影响。
[0067]
取实施例1中脏器检测步骤中提取的各种脏器进行指数测定。连续给药21天，模型组及各给药组动物的脏器指数发生变化。结果显示如图4所示，在肺动脉高压的发生发展过
程中，模型动物的心脏指数和肺脏指数均显著升高(###p《0.001)，提示大鼠心肺发生损伤。给予阳性药和低中高三个剂量的爱地那非，均能明显降低心脏指数，说明爱地那非对动物的心脏具有保护作用；而低剂量爱地那非能够显著降低肺脏水肿，提示低剂量爱地那非对肺脏的保护作用可能更具优势。
[0068]
实施例6
[0069]
本实施例是从预防肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠血清、肺组织中nt-probnp的影响。
[0070]
使用elisa方法对血清、肺组织中nt-probnp含量进行检测，遵照试剂盒说明书将各种试剂配制好，在室温条件下平衡30min，分别设置空白孔、标准样品孔、待测样品孔，每孔分别加标准品或待测样品100μl，晃动摇匀，加盖板贴，37℃孵育2h，弃去液体、甩干；每孔加入生物素标记抗体工作液100μl，加盖板贴，37℃孵育1h，弃去孔内液体、甩干，每孔加入200μl的洗涤剂，2min/次，洗涤3次；每孔加入辣根过氧化物酶标记物亲和素的工作液100μl，加盖板贴，37℃孵育1h，弃去孔内液体、甩干，按照上述操作方式洗板5次；每孔加入底物反应液90μl，37℃避光显色15-30min，加入终止反应液50μl，终止反应。5min内，酶标仪450nm处检测吸光度。
[0071]
血清和肺组织中nt-probnp的水平可作为指示患者心衰的重要指标。由血清样本检测结果如图5所示，模型组大鼠血清中的nt-probnp含量显著上升，各个给药组血清中nt-probnp的含量均显著下降，说明爱地那非对心脏的损伤具有显著抑制作用。模型组大鼠肺组织中的nt-probnp也有上升的趋势，但与血清相比，组织中nt-probnp含量变化没有显著性差异。
[0072]
实施例7
[0073]
本实施例是从预防肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠肺血管结构的影响。
[0074]
取实施例1中脏器检测步骤中提取的不同直径的肺动脉血管，应用马松染色，可观察到肺部肺泡与血管的形态，统计pah大鼠肺组织中三种直径范围的血管壁厚度，不同直径大小的血管重塑趋势大体相同，如图6所示。
[0075]
pah模型组大鼠肺泡形态结构受损，三种直径范围的血管壁均较对照组大鼠相同直径的肺血管壁增厚。与pah模型组相比，阳性药波生坦组可以显著降低血管直径大于100μm的肺组织血管壁厚度。此外，波生坦还有降低血管直径小于100μm的pah大鼠肺组织血管壁厚度的趋势。阳性药西地那非具有使pah模型动物肺部三种直径范围的血管壁降低的趋势。
[0076]
而三种浓度生物枸橼酸爱地那非(15mg/kg，30mg/kg，60mg/kg)均可以显著地降低pah大鼠肺组织中三种直径范围的血管壁厚度的血管壁厚度而减轻疾病状态。其中，中剂量组(30mg/kg)对血管直径在50到100μm肺组织血管的作用最好，而高剂量组对其余直径范围的肺部血管壁的增厚的抑制作用最强。
[0077]
实施例8
[0078]
本实施例从治疗肺动脉高压角度出发，建立大鼠肺动脉高压模型，并实施治疗给药方案。
[0079]
实施例动物选择spf级sd大鼠70只，体重200～220g，随机分成7组，每组10只，将上述7组分别设为正常对照组、肺动脉高压模型组、阳性药西地那非组(30mg/kg，口服给药，每
天一次)、阳性药波生坦组(100mg/kg，口服给药，每天一次)、枸橼酸爱地那非低剂量组(15mg/kg，口服给药，每天一次)、枸橼酸爱地那非中剂量组(30mg/kg，口服给药，每天一次)和枸橼酸爱地那非高剂量组(60mg/kg，口服给药，每天一次)。在实验开始除正常对照组给予等计量生理盐水，其他动物一次性皮下注射给予60mg/kg的野百合碱，以其他组别建立大鼠肺动脉高压模型，在造模后第14天动物pah疾病已稳定形成时，此时day14将造模动物重新分组后开始连续给药，直至模型组死亡率达到70％，给药频率每天一次，每日监测动物体重并记录死亡情况。
[0080]
当模型组死亡率达到70％时完成末次给药后，待检测动物禁食过夜，次日称重体重并记录。实验终点检测指标如下：
[0081]
(1)取出肺脏用生理盐水灌流清洗，用滤纸吸干水分，取0.2g冻存的右肺组织，加入1ml pbs，自动研磨机研磨匀浆，4℃、1500g离心10min，按照说明书进行处理操作，用于cgmp检测。
[0082]
(2)沿心耳下缘将整个心室剪下，然后沿室间隔边沿剪下右心室，称重，右心室(r)与左心室和室间隔(l+s)的和做比值，计算[r/(l+s)]，右心室(r)与体重作比值r/bw，计算右心室指数，计算右心室的肥厚程度。
[0083]
实施例9
[0084]
本实施例是从治疗肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠体重的影响。
[0085]
造模后14天对造模动物进行重新分组后开始给药，同时记录体重。如图7所示，造模14天后正常组与模型组的体重差异非常明显，造模动物体重显著偏低。实验终点，中剂量的枸橼酸爱地那非对动物的体重具有一定的改善趋势。
[0086]
实施例10
[0087]
本实施例是从治疗肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠生存率的影响。
[0088]
如表2所示，在单次给予mct造模14天后开始连续给药16天，模型组中仅40％的大鼠存活，给予波生坦、和西地那非两种阳性药后模型大鼠的存活率分别是40％和60％，波生坦对动物的生存率没有提高作用，但有一定的延缓死亡发生作用。西地那非及各剂量组枸橼酸爱地那非显示具有提高动物生存率的作用。而高剂量的枸橼酸爱地那非能够显著提高肺动脉高压模型大鼠的存活率至70％，远高于阳性药。
[0089]
表2治疗效果实验终点时大鼠生存率
[0090][0091]
实施例11
[0092]
本实施例是从治疗肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠右心室重构的影响。
[0093]
实验终点，对大鼠心脏重量进行称量并于对应体重进行比较，得到心脏指数、心室指数、右心室指数，并计算富尔顿指数。如图8所示，模型组动物的右心明显肥厚，高剂量的枸橼酸爱地那非对于心脏指数(图8中a所示)，心室指数(图8中b所示)，右心室指数(图8中c所示)有一定改善趋势。
[0094]
实施例12
[0095]
本实施例是从治疗肺动脉高压角度出发，研究枸橼酸爱地那非对肺动脉高压造模大鼠肺组织中cgmp的影响。
[0096]
如图9所示，模型组大鼠肺组织中cgmp含量略有下降，枸橼酸爱地那非各剂量组动物肺组织中的cgmp含量有一定的升高，体现枸橼酸爱地那非通过抑制pde5的活性达到调整pde5/cgmp/pkg通路中cgmp的水平以实现对肺动脉高压的治疗的作用。
[0097]
综合分析实施例1～12
[0098]
其中根据实施例1～7的内容，可知给予不同剂量的受试药物枸橼酸爱地那非，动物均未发生死亡，而模型组动物的死亡率为20％，说明枸橼酸爱地那非确实对pah的发生发展起到了延缓作用，提高了模型动物的生存时间和生存率。
[0099]
对心电及右心收缩压进行检测，结果显示枸橼酸爱地那非对右心室收缩压(即肺动脉压力)没有显著的降低作用，但是抑制右心室的重构现象非常显著，说明枸橼酸爱地那非在肺动脉高压的治疗上更偏重心脏的保护。
[0100]
脏器指数方面，枸橼酸爱地那非能够显著降低心脏肥厚和肺脏的水肿情况，间接反映其心肺保护作用。
[0101]
肺动脉血管重塑方面，从病理组织切片观察可知，pah模型组大鼠肺动脉血管重塑状况严重、肺间质水肿、肺泡结构受损。对三种直径范围内(《50μm,50-100μm,》100μm)的血管壁厚度进行统计发现，肺动脉高压大鼠肺动脉血管壁增厚，而枸橼酸爱地那非可以显著地抑制肺血管重构现象，且与阳性药相比疗效更好。
[0102]
疾病标志物nt-probnp是目前pah诊断的辅助指标之一，从实验结果看到，模型动物血清中nt-probnp含量显著升高，而枸橼酸爱地那非各剂量均对疾病标志物的升高具有显著降低作用，进一步证明药物对右心损伤的抑制作用。
[0103]
由此可见，枸橼酸爱地那非能够显著抑制肺动脉血管重塑现象，对右心室结构和功能损伤有突出的抑制作用，对心脏和血管的重塑抑制剂保护作用是其延缓疾病发生发展、提高动物生存率的重要原因，并藉此起到了良好的肺动脉高压预防效果。
[0104]
继续分析实施例8～12的内容，当模型组死亡率达到70％(即给药16/14天)时，实验终止，此时阳性药西地那非显示出较好的提高动物生存率的作用。枸橼酸爱地那非各剂量对生存率有显著提高作用，高剂量的作用更为突出强于阳性药西地那非。另外，中剂量枸橼酸爱地那非对大鼠的体重具有一定的提高作用，可能从一定程度上改善了大鼠的状态。
[0105]
高剂量的枸橼酸爱地那非对于心脏指数，心室指数，右心室指数有一定的改善作用，而枸橼酸爱地那非各剂量组动物肺组织中的cgmp含量均有一定的升高，体现枸橼酸爱地那非通过抑制pde5的活性达到调整pde5/cgmp/pkg通路中cgmp的水平以实现对肺动脉高压的治疗的作用。
[0106]
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人
员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。