预防及治疗癌因性疲乏和癌症治疗后疲乏的中药组合物的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物，并涉及该组合物的制备方法。


背景技术：

2.恶性肿瘤严重威胁着人民的生命健康，癌症占我国居民全部死因的23.9％。随着医学技术的不断进步，癌症的治愈率也在逐年上升，癌症患者的生存质量逐渐受到更多的关注。
3.癌因性疲乏(cancer-related fatigue，crf)是癌症患者常见的一种临床症状，贯穿于发病、治疗的整个过程。根据调查显示，75％的晚期癌症患者都会出现癌因性疲乏，且中重度疲乏患者占40％以上，接受化疗或放疗的患者80％都会出现癌因性疲乏，接受pd-1/pd-l1抑制剂免疫和或靶向治疗的患者30％左右会出现癌因性疲乏。2019年，美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，nccn) 发布的癌因性疲乏实践指南将其定义为一种主观的、持续的、痛苦的关于躯体、情感或认知功能等多维度的疲乏感或疲惫感，主要由癌症本身或癌症治疗所引起。
4.癌因性疲乏的发病机制较为复杂，目前尚不明确，大部分研究认为主要有以下几种机制：(1)神经递质失调：5-羟色胺是一种抑制性神经递质，主要分布在大脑皮层和神经突触内，参与痛觉、睡眠、情绪等功能的调节。有研究认为癌症发生及治疗时，脑内5-羟色胺浓度升高，受体数量增加，会引起脑部的功能活动紊乱，可能与癌因性疲乏的发生有关。(2)下丘脑-垂体-肾上腺轴失调：下丘脑-垂体-肾上腺轴是神经内分泌系统的重要组成部分，能够调节皮质醇的释放，参与控制应激反应、调节免疫功能等作用。有研究发现，癌症及其治疗会直接或间接扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴，使皮质醇合成和释放减少，导致内分泌紊乱，从而引起疲乏。(3)线粒体和骨骼肌功能失调：癌症或其治疗损害线粒体时，会导致三联酸腺苷 (adenosine triphosphate，atp)合成受损，细胞能量供应减少，且atp是骨骼肌收缩的主要能源，它的不足或耗竭会影响肌肉功能，导致机体产生疲乏、运动能力下降等，影响生活质量。有研究发现，加强患者的耐力运动，改善肌肉代谢，增强骨骼肌的收缩力，可以减少癌因性疲乏的发生。(4)昼夜节律紊乱：昼夜节律主要受基因和生理模式的调控，与进食、运动、睡眠等密切相关，可影响激素水平、免疫功能等，从而引起疲乏。有研究认为，癌症患者昼夜节律的紊乱主要表现为休息活动模式的改变，如癌因性疲乏患者常出现夜间睡眠障碍，导致疲乏加重。(5)细胞因子异常：细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞合成分泌的具有生物学活性的小分子蛋白，与人体多种生理和病理过程的发生和发展密切相关。有研究提出癌因性疲乏的发生可能与炎症的异常激活相关，癌症本身及相关治疗可以作为一种应激原，使机体发生免疫应答，产生大量的促炎细胞因子，作用于中枢或外周而引起疲乏。(6)免疫功能失调：有研究发现，癌因性疲乏患者疲乏的变化与免疫功能的变化趋势相一致，增强免疫功能有助于改善疲乏等症状。
5.癌因性疲乏受多种因素的影响，贯穿于肿瘤发生、发展及治疗的全过程。肿瘤自身
及其相关治疗、肿瘤患者的自身状况都会对疲乏产生一定的影响。(1)肿瘤本身：肿瘤细胞释放的某些物质如白细胞介素
ꢀ‑
6(il-6)、白细胞介素-1(il-1)、肿瘤坏死因子α(tnf-α)等表达异常，肿瘤对机体的凝血及造血功能的影响，肿瘤引起的失血及食欲下降等都是导致癌因性疲乏的原因，且随着疾病的进展，疲乏的程度也可能加重。(2)肿瘤相关治疗：主要包括手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗，是引起癌因性疲乏的重要影响因素。手术治疗会导致交感神经张力增强，肾上腺素水平增高，引起患者的紧张、焦虑等，从而导致疲乏，疲乏程度与不同手术方式及手术范围有关。放疗是一种局部治疗方式，虽然各项研究报道的数据有所差异，但大多数认为＞50％的患者接受放疗时会出现疲乏，疲乏程度与放射野、放射剂量及放疗间隔时间有关。化疗导致的疲乏常呈现渐进性加重的趋势，通常在化疗结束时疲乏程度最重，停止化疗后疲乏仍可持续数月至数年，主要与化疗药物对正常细胞的损伤有关。部分患者经过靶向治疗后也会出现疲乏，其程度可能与所用药物、剂量及给药途径等有关。有研究发现单独使用免疫治疗时，癌因性疲乏的发生率达 12％-37％，其程度可能与药物类型及剂量等有关。(3)患者自身状况：大部分癌症患者对自身疾病没有正确的认识，常出现恐惧、焦虑、抑郁的心理，诱发或加重癌因性疲乏。其它家庭、社会等因素的影响，也会导致患者出现更多的心理问题，影响机体生理活动，从而导致疲乏。
6.由于crf是非特异性的疲劳、无力、虚弱、嗜睡、全身衰退，故仅仅依靠睡眠和休息是难以缓解的，其常以患者的自身消耗为主，对患者的身心健康及家庭生活都带来了极大的负面影响，导致患者生存质量严重下降，且不利于癌症的治疗。面对这一丞待解决的重大世界性问题，自2000年开始，nccn 开始发布crf实践指南，并每年进行更新，指导了癌因性疲乏的临床实践，包括评估、诊断、治疗、护理等方面。2020版nccn指南特别强调了筛查所有初诊患者癌因性疲乏程度的重要性，对中、重度疲乏患者应进行全面的评估。评估工具主要包括简明疲乏量表(brief fatigue inventory，bfi)、疲乏视觉模拟评分法(visual analogue fatigue scale，vafs)、piper疲乏修订量表(the revised piper fatigue scale，pfs-r)、疲乏症状量表(fatigue symptom inventory，fsi)等，其中piper疲乏量表在临床应用较多。
7.对于癌因性疲乏的治疗，目前多数指南、共识及临床实践均认为可将其分为非药物性治疗与药物性治疗两部分：
8.(一)非药物性治疗：主要包括以下几种方法：(1)运动疗法：运动/体育锻炼可以增强体能，加速机体代谢，增长肌肉力量，有助于缓解疲劳，可能与减少骨骼肌线粒体的氧化损伤、改善线粒体功能等有关。(2)心理干预：主要目的是帮助患者提高对疾病的认识，缓解恐惧、焦虑、抑郁等情绪。临床常用认知行为疗法(cognitive behavior therapy，cbt)，研究显示其改善癌因性疲乏效果较好，尤其是晚期癌症患者，可能与改善睡眠及患者情绪有关。(3)营养支持：癌症患者常由于各种原因出现食欲下降或进食障碍，导致热量和营养物质摄入减低而引起疲乏。良好的营养支持，如补充蛋白质可以维持和增加肌肉含量，增加脂肪酸摄入也可改善crf。(4)其他：如睡眠疗法、音乐疗法、明亮白光照射疗法等，研究显示均可以改善疲乏。
9.(二)药物性治疗：主要包括以下药物：(1)精神兴奋剂：以哌醋甲酯、莫达非尼为代表。哌醋甲酯可通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的再摄取，并促进这些单胺类物质释放至外神经元间隙，从而兴奋中枢的多种精神性活动、解除疲乏。目前
关于哌醋甲酯的研究较多，认为其能够改善crf，nccn指南也推荐对于排除其他原因导致的crf患者，可使用哌醋甲酯，但应注意治疗剂量及时间，避免不良反应及成瘾性。莫达非尼可能通过增加谷氨酰胺合成酶，减少γ-氨基丁酸的生成，促进神经细胞的解毒功能和能量代谢活动而兴奋中枢，改善疲乏。研究认为莫达非尼对中重度crf患者疗效明显，而对中轻度crf患者疗效不佳。(2)皮质类固醇激素：以地塞米松、甲泼尼龙为代表。皮质类固醇是由肾上腺皮质合成分泌的，主要参与抗炎和免疫抑制等生理反应。研究显示二者治疗crf患者，可以改善疲乏、提高生活质量，但长期使用会引起睡眠及情绪障碍，可能加重疲乏。(3)抗抑郁药：如帕罗西汀、舍曲林等。crf的发生与抑郁有关，但研究显示使用抗抑郁药干预癌因性疲乏患者，能够改善抑郁状态，对疲乏并无显著疗效。(4)其他：如促造血药物、止痛药物等，对贫血、癌性疼痛等明确病因导致的癌因性疲乏具有显著疗效，对其他crf患者并无明显效果，因此只适合明确病因导致的crf。
10.虽然治疗癌因性疲乏的措施较多，但临床上部分患者的疲乏仍然难以缓解，原因如下：(1)非药物疗法通常起效缓慢，需要患者长时间的坚持与配合，更适合作为一种良好的生活方式辅助治疗；(2)哌醋甲酯、莫达非尼等精神兴奋剂可以改善患者的crf，但有研究显示对轻度或中度的疲乏患者无效，且长时间使用具有成瘾性；(3)皮质类固醇激素如地塞米松更适合在化疗前应用，在改善疲乏的同时可以缓解化疗的不良反应，且长期使用皮质类固醇激素有多种不良反应，可能会加重疲乏；(4)促造血药物、止痛药物等仅适合某些原因引起的癌因性疲乏，并不具有普遍适用性。癌因性疲乏的发生与多种因素有关，如肿瘤本身的进展、肿瘤相关的治疗、肿瘤患者自身状况及其它社会心理因素。癌因性疲乏的发生，还会影响患者的躯体、情绪、认知等功能，不仅降低了患者的生存质量，还影响了癌症的治疗，是一个丞待解决的重大问题，而目前并没有起效快、副作用小、无成瘾性、应用范围广的治疗方式。
11.本发明所述的药物组合物有效的解决了上述问题。


技术实现要素：

12.为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物及制备方法，该中药组合物扶正祛邪、标本兼治，诸药合用，可气血同调，脏腑兼顾，培本复神，兼祛瘀毒，预防和/或治疗癌因性疲乏效果好、有效率高且对人体无副作用。
13.本发明还提供了上述的中药组合物的制备方法。
14.本发明是通过下述的技术方案来实现的：一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物，该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡3-20份、黄芩3-18份、姜半夏3-15份、炒白术5-20份、桂枝2-20份、白芍5-20份、党参5-30份、干姜3-12份、炒枳实3-15份、醋鳖甲9-35份、仙鹤草5-60份、五爪龙(五指毛桃)10-90份、红景天2-15份、菝葜2-18 份。
15.优选的，该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡5-15份、黄芩5-12份、姜半夏5-10份、炒白术8-15份、桂枝3-15份、白芍6-15份、党参6-20份、干姜5-10份、炒枳实4-12份、醋鳖甲10-30份、仙鹤草10-35份、五爪龙(五指毛桃)15-50份、红景天3-12份、菝葜6-15份。
16.更优选的，该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9
份、炒白术 10份、桂枝10份、白芍10份、党参10份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲30份、仙鹤草30份、五爪龙(五指毛桃)30份、红景天6份、菝葜10份。
17.当然，本发明物中还可采用人参替换所述中药组合物中的党参，人参的重量份数为3-15份。
18.优选的，人参的重量份数为5-12份。
19.更优选的，人参的重量份数为10份。
20.上述的一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物制备的方法，可分为水煎剂及颗粒剂，其包括下述的步骤：
21.水煎剂制备方法1
22.(1)取柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、人参10 份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲30份、仙鹤草30份、五爪龙(五指毛桃)30份、红景天6份、菝葜10份混合后，加水浸泡半小时。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)：(10-15)，具体加水量可根据药材的重量而定。
23.(2)取出中药材醋鳖甲加水煎煮半小时后，将剩下的药材加入继续煎煮40分钟。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)∶(10-15)，具体加水量可根据药材的重量而定。
24.(3)将煎煮后得到的药液过滤，得到滤液和滤渣，第一次煎煮结束。
25.(4)取出滤渣，再次加水煎煮25分钟。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)∶ (5-10)，具体加水量可根据药材的重量而定。
26.(5)将煎煮后得到的药液过滤，得到滤液和滤渣，第二次煎煮结束。
27.(6)将第一次煎煮得到的滤液与第二次煎煮得到的滤液混合，即得所述中药组合物水煎剂。
28.该制备方法适用于个人在家煎煮，即得即服。
29.水煎剂制备方法2
30.(1)取柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、人参10 份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲30份、仙鹤草30份、五爪龙(五指毛桃)30份、红景天6份、菝葜10份加水煎煮三次。
31.(2)第一次加水煎煮1小时。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)∶(10-20)，具体加水量可根据药材的重量而定。
32.(3)第二次加水煎煮1小时。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)∶(5-10)，具体加水量可根据药材的重量而定。
33.(4)第三次加水煎煮0.5小时。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)∶(5-10)，具体加水量可根据药材的重量而定。
34.(5)将得到的药液减压浓缩至相对密度在60℃下为1.1-1.15，冷藏，静置24小时。
35.(6)过滤，得滤液，加水至500ml，灌装，灭菌，即得所述中药组合物水煎剂。
36.该制备方法适用于药房、药厂、机构等煎煮制备，保存时间较长。
37.颗粒剂制备
38.(1)取柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、人参10份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲30份、仙鹤草30份、五爪龙(五指毛桃)30份、红景天6份、菝
葜10 份混合，加水浸泡30分钟。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比可为(1-2)∶(5-10)，具体加水量可根据药材的重量而定。
39.(2)加水煎煮三次，第一次加水煎煮1.5小时。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比为1∶ 10，具体加水量可根据药材的重量而定。
40.(3)第二次、第三次均加水煎煮1.5小时。其中，所述中药材的总重量与水的重量之比为1∶8，具体加水量可根据药材的重量而定。
41.(4)将三次滤得到的滤液合并，200目滤过得到滤液。
42.(5)在真空度-0.06～-0.08mpa，温度70-80℃下浓缩，浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)，得到清膏。
43.(6)采用一步制粒法，按糊精与甘露醇8∶1作为底料，喷入清膏，得到颗粒，分装之后即得所述中药组合物颗粒剂。
44.该制备方法适用于药房、药厂、机构等煎煮制备成颗粒剂，保存时间较长，使用简单，且易于运输与携带。
45.此外，也可直接将该组合物中的各味中药材替换成对应相等生药量的市场销售的中药配方颗粒。使用时将各味药的中药配方颗粒直接混合，溶于热水中即可服用。
46.同时，以本发明所提供的中药组合物为活性成分制成的预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物也属于本发明的保护范围。
47.本发明所采用的中药材具有的功效及药理作用如下：
48.柴胡，具有和解表里、疏肝解郁、升阳举陷、退热截疟的功效。用于治疗感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛等。现代药理学表明，柴胡主要含有皂苷、多糖、黄酮等多种成分，能抗癌、抗抑郁、抗炎、解热、镇静、镇痛、镇咳、抗惊厥、保护心脏、抗护肝脏、保护肾脏，减轻肝损伤和促进胆汁分泌，能降血压、降低血清胆固醇等。
49.黄芩，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效。用于治疗湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安等。现代药理学表明，黄芩主要含有黄酮类、木脂素和挥发油等多种成分。能抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗心律失常、保护肝脏、保护神经元、增强免疫等。
50.姜半夏，具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功效。用于治疗湿痰寒痰，咳喘痰多，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气等，外治可用于痈肿痰核等。现代药理学表明，半夏主要含有生物碱、挥发油、氨基酸等成分，能镇咳祛痰、止呕、抗肿瘤、抗心律失常，能促进胃肠蠕动、保护胃粘膜，促进胆汁分泌等。
51.白术，具有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎的功效。用于治疗脾胃气弱，不思饮食，倦怠少气，虚胀，泄泻，痰饮，水肿，黄疸，湿痹，小便不利，头晕，自汗，胎气不安等。现代药理学表明，白术主要含有挥发性成分、多糖、氨基酸等，能抗癌、抗胃溃疡、抗氧化，还能解痉、保肝、抗菌、促进肠胃蠕动、降血糖、镇静等。
52.桂枝，具有发汗解表、散寒止痛、通阳化气的功效。用于治疗风寒感冒，寒凝血滞诸痛症，痰饮，蓄水证，心悸等。现代药理学表明，桂枝主要含有挥发性油类、桂皮酸、香豆素类等成分，能镇静镇痛、双向调节体温、抗过敏、调节免疫，能抑抗炎、抗氧化、抗病毒、保护肾脏、舒张血管、抗肿瘤等。
53.白芍，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳的功效。用于治疗血虚萎黄，
月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕等。现代药理学表明，白芍主要含有单萜及其苷类、三萜及其苷类、黄酮类、鞣质类等成分，能镇痛、抗炎、抗抑郁、保肝及调节免疫。
54.人参，具有大补元气、补脾益肺、生津止渴、安神增智的功效。用于治疗气虚欲脱，短气神疲、脉微欲绝，脾气虚弱，倦怠乏力、食少便溏或中气下陷，温热病耗伤津液及消渴症，以及气血亏虚的心神不宁、心悸怔忡、失眠多梦等。现代药理学表明，人参主要含有人参皂甙、人参醇、人参烯、多种糖类等成分，能双向调节血压、强心、保护心肌，增强学习记忆能力、延缓衰老、改善睡眠，能抗炎、抗氧化、抗疲劳、抗肿瘤等。
55.党参，具有健脾补肺、益气生津的功效。用于治疗脾胃虚弱，气血两亏，体倦无力，食少，口渴，久泻，脱肛等。现代药理学表明，党参主要含有生物碱、炔类、萜类、黄酮类、糖类等成分，能保护神经、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗应激、保护肝脏、抗疲劳，能调节血糖和血脂、调节免疫、促进胃肠蠕动，能抗心力衰竭、抑制血小板聚集等。
56.干姜，具有温中散寒、回阳通脉、温肺化饮的功效。用于治疗脘腹冷痛，呕吐泄泻，肢冷脉微，寒饮喘咳等。现代药理学表明，干姜主要含有挥发油、姜辣素类、二苯基庚烷类等成分，能抗氧化、解热抗炎、保肝利胆、抗肿瘤、抗溃疡、改善局部血液循环等。
57.炒枳实，具有破气消积、化痰散痞的功能。用于治疗食积胃脘痞满，积滞便秘，湿热泻痢等。现代药理学表明，枳实主要含有挥发油、黄酮苷、生物碱等成分，能调节胃肠运动、利胆、调节子宫功能，能升压、强心利尿，能抗肿瘤、抗炎、抗氧化、镇痛等。
58.鳖甲，具有滋阴潜阳、软坚散结、退热除蒸的功效。用于治疗阴虚发热，劳热骨蒸，虚风内动，经闭，癥瘕等。醋制可收敛解毒、散瘀止痛，并增强药物入肝消积、软坚散结的作用。现代药理学表明，鳖甲主要含有动物胶、角蛋白、碘质、维生素d等成分，能补血、抗肝纤维化、抗癌及增强免疫力。
59.仙鹤草，具有收敛止血、截疟止痢、解毒补虚的功效。用于治疗咯血，吐血，崩漏下血，疟疾，血痢，痈肿疮毒，阴痒带下，脱力劳伤等。现代药理学表明，仙鹤草主要含有黄酮类、三萜类、酚类、挥发油类等成分，能抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌驱虫，治疗糖尿病等。
60.五爪龙，又名五指毛桃，具有健脾化湿、行气化痰、舒筋活络的功效。用于治疗脾虚浮肿，食少无力，肺痨咳嗽，盗汗，带下，产后无乳，风湿痹痛，水肿，跌打损伤等。现代药理学表明，五指毛桃主要含有氨基酸、糖类、甾体、香豆精等成分，能止咳祛痰平喘、保护胃黏膜、提高免疫力，能抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保护干细胞等。
61.红景天，具有益气活血、通脉平喘的功效，用于治疗气虚血瘀，胸痹心痛，中风偏瘫，脾肺气虚，倦怠气喘等。现代药理学表明，红景天主要含有黄酮类、有机酸类、多糖类、挥发油类、无机元素及脂肪类化合物等成分，能抗衰老、抗炎、抗氧化、改善学习记忆力、保护神经细胞，能调节免疫、降血脂、抗心律失常、降血糖，能抗肿瘤、抗疲劳等。
62.菝葜，又名金刚藤，具有利湿去浊、祛风除痹、解毒散瘀的功效。用于治疗小便淋浊，带下量多，风湿痹痛，疔疮痈肿等。现代药理学表明，菝葜主要含有甾体皂苷类、黄酮类、酚类、苷类等成分，能抗癌、抗炎、抗氧化，还具有降脂的作用。
63.以上各中药材组成了这种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物。全方以柴胡和解少阳，疏泄气机之郁滞，桂枝温阳通脉，助心阳以补卫气，二药合用疏肝助阳，调和气血，共为君药。黄芩助柴胡以清少阳邪热，柴胡升
散，得黄芩降泄，则无升阳劫阴之弊；白芍和营敛阴，防桂枝辛散太过，白芍得桂枝亦可养血而不凝滞，以黄芩、白芍共为臣药。姜半夏、炒白术、干姜、炒枳实平调脾胃气机升降；人参、五爪龙(五指毛桃)、仙鹤草扶助正气，俾正气旺盛，则邪无内向之机；菝葜利湿去浊，解毒散瘀，以祛恶性肿瘤内蕴之毒，故以姜半夏、炒白术、干姜、枳实、人参、五爪龙(五指毛桃)、仙鹤草、菝葜共为佐药。红景天益气活血，醋鳖甲软坚散结，二药引诸药而入血分，是为使药。
64.功能：调气和血，培本复神，兼祛瘀毒。
65.主治：癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏，伴见疲乏无力，食欲不振，精神萎靡，情绪抑郁，失眠，自汗。舌质淡白，脉弦或浮大；或肢体麻木，局部感觉异常，脉络瘀血(诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗等)，皮下瘀斑，舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，舌脉粗张，脉涩、无脉或沉脉、脉迟。
66.本发明的有益效果在于，本发明具有以下优点：
67.(1)预防疲乏发生：中医将癌因性疲乏归于“郁证”范畴，有“阳气者，精则养神，柔则养筋”之说，认为气血失和为阳虚之肇始，贯穿癌因性疲乏的发生发展始终，而调气和血、培本复神之药有治虚之用。所以，癌症患者未出现疲乏时先服用本发明，有助于“防疲于未然”，也符合中医“治未病”思想。
68.(2)疗效显著且持久：本发明的临床实践显示，该中药组合物内服可以改善癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏患者的症状，其起效较快、效果持久，且副作用相对较小。
69.(3)增强免疫功能：癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏患者，由于疲乏无力，严重影响患者的日常生活，可能导致饮食减少、运动下降、睡眠较差等，使患者的免疫功能下降、癌症治疗不能正常有效的进行，影响患者预后。治疗癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏患者时配合本发明，可提高非药物或药物疗法的有效性，增强患者免疫功能，提高患者生存质量，改善预后。
70.(4)配合西医治疗：本发明具有扶正抗癌的作用，临床显示配合手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗时，可以预防或缓解患者的疲乏，增强患者的机体免疫力，提高患者体力，减轻西医治疗的不良反应，进而增强临床治疗效果、改善患者生存质量及预后。
71.(5)副作用小：目前常用的药物都具有一定的不良反应，如哌醋甲酯可能导致严重的食欲减退，莫达非尼可能导致失眠、胃肠道反应等，且长期应用均具有成瘾性，容易产生药物依赖。长期使用皮质类固醇激素如地塞米松可能导致库欣综合征，或出现精神症状，引起睡眠及情绪障碍，加重疲乏。本发明改善疲乏的优点之一就是长期使用没有成瘾性，且其他不良反应相对较小。
72.本发明的创新之处在于，与其他治疗癌因性疲乏的中药组合物相比，本发明具有以下不同及创新：
73.(1)本发明诸药合用，可畅达肝胆、三焦之气，调和周身之气血，具有气血同调、以调代补，脏腑兼顾、以肝为枢，培本复神、兼祛瘀毒的功效，既扶正又祛邪，既益气养血、又解毒化瘀抗癌，使全方补而不滞邪、驱邪不伤正。在缓解患者疲乏的同时，又治疗癌症本身，具有良好的临床疗效；
74.(2)本发明对癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏患者可以起到快速、显著且持久的缓解疲乏的作用，临床研究及实践显示还可以改善中医证候、增强免
疫功能、改善营养状况，进而提高癌因性疲乏患者的临床治疗效果，改善生存质量。联合西医治疗，如手术、放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗时，可以预防或缓解患者的癌因性疲乏，增强患者的机体免疫力，提高患者体力，减轻西医治疗的不良反应，具有协同增强作用。
75.综上，该中药组合物预防及治疗癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏患者具有确切疗效，与西医治疗具有协同增强作用，可改善症状、增强免疫功能、提高生存质量、改善患者预后，无明显不良反应，值得开发及临床推广。
具体实施方式
76.下面结合具体实施例对本发明的中药组合物作更进一步的说明，以使本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
77.下列实施例中所用的各味中药材均符合中国药典2020年版各药材项下的有关规定。投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合药典标准。
78.实施例1：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物水煎剂1
79.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、人参10份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲30份、仙鹤草30份、五爪龙(五指毛桃)30份、红景天6份、菝葜10份
80.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共191g，混合后加水1500ml浸泡半小时。取出醋鳖甲 30g，加水200ml煎煮半小时后，加入其余药材，并加水1300ml继续煎煮40分钟。
81.将煎煮后得到的药液过滤，得到滤液和滤渣，第一次煎煮结束。取出滤渣，再次加水煎煮25分钟，将煎煮后得到的药液过滤，得到滤液和滤渣，第二次煎煮结束。
82.将第一次煎煮得到的滤液与第二次煎煮得到的滤液混合，即得所述中药组合物水煎剂1。
83.实施例2：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物水煎剂2
84.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡5份、黄芩5份、姜半夏4份、炒白术5份、桂枝5 份、白芍5份、党参5份、干姜3份、炒枳实5份、醋鳖甲15份、仙鹤草15份、五爪龙(五指毛桃)15 份、红景天3份、菝葜5份
85.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共95g，混合后加水煎煮三次。第一次加水1500ml煎煮1小时，第二次加水900ml煎煮1小时，第三次加水500ml煎煮0.5小时。
86.将得到的药液减压浓缩至相对密度在60℃下为1.1-1.15，冷藏，静置24小时。
87.过滤，得滤液，加水至500ml，灌装，灭菌，即得所述中药组合物水煎剂2。
88.实施例3：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物水煎剂3
89.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、人参10份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲20份、仙鹤草20份、五爪龙(五指毛桃)20份、红景天6份、菝葜10份
90.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共161g，混合后加水2000ml浸泡半小
时。取出醋鳖甲 20g，加水200ml煎煮半小时后，加入其余药材，并加水1500ml继续煎煮40分钟。
91.将煎煮后得到的药液过滤，得到滤液和滤渣，第一次煎煮结束。取出滤渣，再次加水煎煮25分钟，将煎煮后得到的药液过滤，得到滤液和滤渣，第二次煎煮结束。
92.将第一次煎煮得到的滤液与第二次煎煮得到的滤液混合，即得所述中药组合物水煎剂3。
93.实施例4：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物水煎剂4
94.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡15份、黄芩12份、姜半夏12份、炒白术15份、桂枝6份、白芍6份、人参15份、干姜9份、炒枳实15份、醋鳖甲10份、仙鹤草10份、五爪龙(五指毛桃)10份、红景天15份、菝葜10份
95.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共160g，混合后加水煎煮三次。第一次加水2000ml煎煮1小时，第二次加水1500ml煎煮1小时，第三次加水1000ml煎煮0.5小时。
96.将将得到的药液减压浓缩至相对密度在60℃下为1.1-1.15，冷藏，静置24小时。
97.过滤，得滤液，加水至500ml，灌装，灭菌，即得所述中药组合物水煎剂4。
98.实施例5：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物水煎剂5
99.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡15份、黄芩15份、姜半夏12份、炒白术15份、桂枝15份、白芍6份、人参12份、干姜3份、炒枳实15份、醋鳖甲15份、仙鹤草60份、五爪龙(五指毛桃)60份、红景天15份、菝葜15份
100.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共273g，混合后加水煎煮三次。第一次加水3000ml煎煮1小时，第二次加水2000ml煎煮1小时，第三次加水1500ml煎煮0.5小时。
101.将得到的药液减压浓缩至相对密度在60℃下为1.1-1.15，冷藏，静置24小时。
102.过滤，得滤液，加水至500ml，灌装，灭菌，即得所述中药组合物水煎剂5。
103.实施例6：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物颗粒剂1
104.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、人参10份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲30份、仙鹤草30份、五爪龙(五指毛桃)30份、红景天6份、菝葜10份
105.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共191g，混合后加水1000ml浸泡20分钟。加水1500ml 煎煮1小时，重复三次。200目过滤，浓缩，在真空度-0.06～-0.08mpa，温度70-80℃下，浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)，得到清膏。
106.采用一步制粒法，按糊精与甘露醇8∶1作为底料，喷入清膏，得到颗粒，分装之后即得所述中药组合物颗粒剂1，使用时热水冲服即可。
107.实施例7：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物颗粒剂2
108.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡10份、黄芩10份、姜半夏9份、炒白术10份、桂枝10份、白芍10份、党参10份、干姜6份、炒枳实10份、醋鳖甲10份、仙鹤草10份、五爪龙(五指毛桃)10份、红景天6份、菝葜10份
109.按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述重量的中药配方颗粒：
110.柴胡10g、黄芩10g、姜半夏9g、炒白术10g、桂枝]0g、白芍10g、党参10g、干姜6g、炒枳实 10g、醋鳖甲10g、仙鹤草10g、五爪龙(五指毛桃)10g、红景天6g、菝葜10g
111.将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物颗粒剂2，使用时热水冲服即可。
112.实施例8：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物颗粒剂3
113.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡15份、黄芩12份、姜半夏10份、炒白术15份、桂枝6份、白芍9份、人参10份、干姜3份、炒枳实12份、醋鳖甲20份、仙鹤草20份、五爪龙(五指毛桃)20份、红景天10份、菝葜6份
114.按照处方量取上述十二味药材的中药饮片共168g，混合后加水1680ml浸泡20分钟。加水1344ml 煎煮1小时，重复三次。200目过滤，浓缩，在真空度-0.06～-0.08mpa，温度70-80℃下，浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)，得到清膏。
115.采用一步制粒法，按糊精与甘露醇8∶1作为底料，喷入清膏，得到颗粒，分装之后即得所述中药组合物颗粒剂3，使用时热水冲服即可。
116.实施例9：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物颗粒剂4
117.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡5份、黄芩5份、姜半夏4份、炒白术5份、桂枝5 份、白芍5份、人参5份、干姜3份、炒枳实5份、醋鳖甲15份、仙鹤草15份、五爪龙(五指毛桃)15 份、红景天3份、菝葜5份
118.按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述重量的中药配方颗粒：
119.柴胡5g、黄芩5g、姜半夏4g、炒白术5g、桂枝5g、白芍5g、人参5g、干姜3g、炒枳实5g、醋鳖甲15g、仙鹤草15g、五爪龙(五指毛桃)15g、红景天3g、菝葜5g
120.将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物颗粒剂4，使用时热水冲服即可。
121.实施例10：制备一种预防和/或治疗，癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏的中药组合物颗粒剂5
122.该组合物包括下述的重量份数的组分：柴胡15份、黄芩15份、姜半夏12份、炒白术20份、桂枝15份、白芍15份、人参15份、干姜3份、炒枳实15份、醋鳖甲15份、仙鹤草60份、五爪龙(五指毛桃)60份、红景天15份、菝葜15份
123.按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述重量的中药配方颗粒：
124.柴胡15g、黄芩15g、姜半夏12g、炒白术20g、桂枝15g、白芍15g、人参15g、干姜3g、炒枳实15g、醋鳖甲15g、仙鹤草60g、五爪龙(五指毛桃)60g、红景天15g、菝葜15g
125.将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物颗粒剂5，使用时热水冲服即可。
126.实施例11：典型病例
127.典型病例1
128.李某，女，68岁，肺癌术后化疗10周期，症见倦怠乏力，肢体沉重麻木，食欲不振，大便4次 /日，质稀，面色萎黄，舌淡红，苔薄白，脉虚弱。辅助检查：白细胞：2.0
×
109/l。piper
疲乏评分为4分， kps评分为75分。服用实施例5水煎剂5一疗程，即每日1剂、早晚分服、持续14天，后症状好转，病情缓解，piper疲乏评分为2分，kps评分为80分。复诊继予前方巩固治疗14天。
129.该患者为肺癌术后并长周期化疗后，出现倦怠乏力，肢体沉重，食欲不振，大便多而稀，苔薄脉弱，为脾阳不升、气血不和之象。由于化疗药物损脾耗气，后天之精难固，久而损伤先天之精血，出现化疗后骨髓抑制。
130.有形之血不能速生，而无形之气所当急固，且患者长期化疗后，气虚尤其明显，故重以仙鹤草 60份、五爪龙(五指毛桃)60份以固无形之气。脾为后天之本、气血生化之源，人体气血失和影响各脏腑功能，故加白术、人参、红景天健脾益气，黄芩、半夏清热燥湿，配伍柴胡、白芍柔肝疏肝、养血敛阴，桂枝、干姜温阳化气，一方面补阳祛湿，一方面阳中求阴，酌加醋鳖甲、菝葜、枳实通络散瘀解毒，治疗患者肢体麻木。
131.典型病例2
132.桑某，男，79岁，直肠癌术后3年伴肝转移。症见神疲乏力，情绪不佳，腹胀，胃脘满闷，胁肋部及肝区疼痛，眠差，自汗，大便稀，1-2次/日，舌苔薄白，脉弦细。piper疲乏评分为6分，kps评分为65分。服用实施例2水煎剂2一疗程，即每日1剂、早晚分服、持续28天，后乏力、进食、大便情况均较前明显改善，piper疲乏评分为4分，kps评分为75分。继予实施例1水煎剂1一疗程，即每日1剂、早晚分服、持续14天，后诸症缓解，piper疲乏评分为2分，kps评分为75分。
133.患者直肠癌3年，病邪日久，耗伤正气，故有神疲乏力、大便稀溏、舌苔薄白、脉细等气血不和之象。患者肝转移，出现情绪不佳、腹胀、胃脘满闷、胁肋部及肝区疼痛，为肝经郁滞之象，影响肝主疏泄的功能，予柴胡、桂枝疏肝助阳、调和气血，柴胡升散，得黄芩降泄，则无升阳劫阴之弊，白芍柔肝养血，姜半夏、炒白术、干姜、枳实平调脾胃气机升降，人参(党参)、五爪龙(五指毛桃)、仙鹤草、红景天扶助正气，醋鳖甲、菝葜解毒祛邪，攻补兼施，使补而不滞，气血同调，脏腑兼顾。
134.典型病例3
135.刘某，男，55岁，结肠癌术后1年。症见倦怠乏力，急躁易怒，肢体麻木，面色晦暗，大便溏稀，肛门坠胀，眠差，舌暗红，苔薄，脉细涩。piper疲乏评分为7分，kps评分为65分。服用实施例8 颗粒剂3一疗程，即每日1剂、早晚冲服、持续28天，后症状改善，piper疲乏评分为3分，kps评分为 80分。
136.患者结肠癌术后，导致人体气血失和，不能正常的进行人体各种机能活动，而出现倦怠乏力。正常人体气机以脏腑气机升降为主导，肝为气机调节之枢，肝主疏泄，调畅气机，其功能失调，则出现急躁易怒。木火刑金，肺气虚弱，不能固摄，清浊混杂而下，而见大便溏稀，肛门坠胀。气血失和，血液凝滞，故有肢体麻木，面色晦暗，舌暗红，脉涩等。
137.虽有肝失疏泄，但若仅投以疏肝理气之品，恐难奏效，因气机运行失常已影响血分而出现麻木、脉细涩等症状，当疏肝理气与调和营卫气血并行，故以柴胡、半夏、人参和解少阳、疏肝理气，寓有小柴胡汤之意，以桂枝、白芍调和营卫、通经和血，寓有桂枝汤之意，黄芩清热泻火，加仙鹤草、五爪龙(五指毛桃)、红景天补气生血活血，白术、干姜、枳实调理脾胃气机之升降，配伍醋鳖甲、菝葜解毒化瘀、软坚散结。
138.实施例12：临床试验1
139.根据文献研究及调查显示，80％-90％接受化疗的患者都会出现癌因性疲乏，化疗导致的疲乏常出现渐进性加重的趋势，通常在化疗结束时疲乏程度最重，停止化疗后疲乏仍可持续数月至数年，其主要与免疫功能、细胞因子失调等机制有关。在该中药组合物治疗癌因性疲乏取得良好临床疗效的基础上，发明人探索了该中药组合物预防性治疗化疗后的癌症患者，评价该中药组合物是否可以减少化疗后癌症患者的疲乏，或降低其疲乏程度，并关注是否因此而间接改善了接受化疗患者的依从性。
140.1.病例选择标准
141.1.1病例纳入标准
142.①
经病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌患者，临床分期明确；
143.②
入组前1月内未接受任何对癌因性疲乏程度有影响的药物或非药物治疗；
144.③
karnofsky功能状态评分(kps)≥70分；
145.④
年龄在18-75岁，预计生存时间≥3个月；
146.⑤
自愿接受本方案治疗，依从性良好，签署知情同意书；
147.⑥
具有完整临床资料。
148.1.2病例排除标准
149.①
可能阻碍受试者完成临床试验过程的情况，包括但不限于严重、难以控制的器质性病变或感染等；
150.②
合并有造血系统疾病，如贫血，需使用纠正贫血的药物者；
151.③
无法配合完成量表评估者；
152.④
研究者认为不能配合完成临床调查的受试者。
153.1.3病例剔除及终止标准
154.①
在该研究实施过程中患者新发其他的严重疾患，无法继续实验者；
155.②
治疗过程中出现严重的不良反应者；
156.③
受试者由于各种原因要求或必须退出者；
157.④
研究实施过程中患者由于各种原因接受了对研究结果有影响的其他治疗，或自行加药减药，依从性过高(＞120％)或过低者(＜80％)。
158.2.研究设计
159.采用随机、双盲、安慰剂对照研究。将全部入组患者70例按1∶1随机分配至对照组及治疗组，两组各35例。
160.两组均给予tp化疗方案，即紫杉醇135mg/m2，第一天静脉滴注3小时，联合顺铂75mg/m2，第一天静脉滴注。
161.对照组应用安慰剂治疗，安慰剂制作方式为：1/10剂量的实施例6颗粒剂1，加糊精制得。治疗组应用实施例6颗粒剂1。两组药物使用方法如下：用热水将药物溶解后，加热水稀释至500ml，每日早晚各温服一次，疗程均为14天。
162.3.观察指标
163.记录两组疲乏的发生情况及严重程度，并记录患者因疲乏而停止化疗的情况。
164.疲乏的诊断依据：
165.疲乏症状反复出现，持续时间2周以上，同时伴有如下症状中的5个或者5个以上：
166.①
疲乏症状反复出现；
167.②
疲乏症状持续数小时不能缓解；
168.③
感到全身无力或肢体沉重；
169.④
不能集中注意力；
170.⑤
缺乏激情、情绪低落、兴趣减退；
171.⑥
失眠或嗜睡；
172.⑦
睡眠后感到精力仍未能恢复；
173.⑧
感到活动困难；
174.⑨
存在情绪反应，如悲伤、挫折感或易激惹；
175.⑩
不能完成原先能胜任的日常活动；
176.存在短期记忆减退。
177.疲乏的严重程度：
178.根据piper疲乏量表评分：以平均分为标准进行分级，0分为正常，1-3分为轻度疲乏，3-6分为中度疲乏，7-10分为重度疲乏。
179.4.结果
180.疲乏的发生情况方面：对照组3例正常，42例发生疲乏，疲乏发生率为93.33％；治疗组16例正常，29例发生疲乏，疲乏发生率为64.44％，两组比较有显著统计学差异(p＜0.05)；
181.疲乏的严重程度方面：对照组4例轻度疲乏(8.89％)，治疗组13例轻度疲乏(28.89％)，两组比较有显著统计学差异(p＜0.05)；对照组17例中度疲乏(37.78％)，治疗组10例中度疲乏(22.22％)，两组比较没有显著统计学差异(p＞0.05)；对照组21例重度疲乏(46.67％)，治疗组6例重度疲乏(13.33％)，两组比较有显著统计学差异(p＜0.05)；
[0182][0183]
化疗的依从性方面：对照组有7例患者由于重度疲乏而终止下一阶段化疗，治疗组无患者由于疲乏原因而终止下一阶段化疗。
[0184]
实施例13：临床试验2
[0185]
目前已进行随机、双盲、对照的临床研究，目的是观察该中药组合物治疗癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏患者的有效性，评价该中药组合物是否可以改善疲乏，降低疲乏程度，增强患者免疫功能及营养状况。
[0186]
1.西医诊断标准：符合国际疾病分类(international classification of diseases，icd)第十次修订版本icd-10中的癌因性疲乏诊断标准，具体如下：
[0187]
在恶性肿瘤确诊的基础上，出现非特异性的乏力、全身衰弱、嗜睡、疲乏等症状。疲乏症状反复出现，持续时间2周以上，同时伴有如下症状中的5个或者5个以上：
[0188]
①
疲乏症状反复出现；
[0189]
②
疲乏症状持续数小时不能缓解；
[0190]
③
感到全身无力或肢体沉重；
[0191]
④
不能集中注意力；
[0192]
⑤
缺乏激情、情绪低落、兴趣减退；
[0193]
⑥
失眠或嗜睡；
[0194]
⑦
睡眠后感到精力仍未能恢复；
[0195]
⑧
感到活动困难；
[0196]
⑨
存在情绪反应，如悲伤、挫折感或易激惹；
[0197]
⑩
不能完成原先能胜任的日常活动；
[0198]
存在短期记忆减退。
[0199]
2.中医诊断标准：参照《中医内科学》及《中药新药临床研究指导原则(试行)》，制定，符合以下2项主症及1项以上次症，兼具舌苔脉象即可辨证。
[0200]
主症：倦怠乏力，神疲懒言，食少纳呆，肢体困倦或浮肿或肢体麻木；
[0201]
次症：食后腹胀，胃脘满闷，甚或恶心呕吐，大便溏稀，排便无力，口淡不渴，面色萎黄或面色咣白，怕冷，或局部感觉异常，脉络瘀血(诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗等)，皮下瘀斑。
[0202]
舌苔脉象：舌质淡，舌体胖或有齿痕，苔薄白或白腻，脉细弱或濡缓；或舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，舌脉粗张，脉涩、无脉或沉脉、脉迟；
[0203]
3.病例选择标准
[0204]
3.1病例纳入标准
[0205]
①
经病理学或细胞学确诊的恶性肿瘤患者，临床分期明确；
[0206]
②
符合上述中医及西医诊断标准；
[0207]
③
kamofsky功能状态评分(kps)≥70分，且经piper疲乏量表(修订版)评估得到的最终疲乏分数≥3分；
[0208]
④
年龄在18-75岁，预计生存时间≥3个月；
[0209]
⑤
自愿接受本方案治疗，依从性良好，签署知情同意书；
[0210]
⑥
具有完整临床资料。
[0211]
3.2病例排除标准
[0212]
①
可能阻碍受试者完成临床试验过程的情况，包括但不限于严重、难以控制的器质性病变或感染等；
[0213]
②
合并有造血系统疾病，如贫血，需使用纠正贫血的药物者；
[0214]
③
正在使用或准备接受的治疗可能对crf具有影响者；
[0215]
④
无法配合完成量表评估者；
[0216]
⑤
研究者认为不能配合完成临床调查的受试者。
[0217]
3.3病例剔除及终止标准
[0218]
①
在该研究实施过程中患者新发其他的严重疾患，无法继续实验者；
[0219]
②
治疗过程中出现严重的不良反应者；
[0220]
③
受试者由于各种原因要求或必须退出者；
[0221]
④
研究实施过程中患者由于各种原因接受了对研究结果有影响的其他治疗，或自行加药减药，依从性过高(＞120％)或过低者(＜80％)。
[0222]
4.研究设计
[0223]
采用随机、双盲、安慰剂对照研究。将全部入组患者92例按1：1随机分配至对照组
及治疗组，两组各46例。
[0224]
对照组应用安慰剂治疗，安慰剂制作方式为：1/10剂量的实施例8颗粒剂3，加糊精制得。治疗组应用实施例8颗粒剂3。两组药物使用方法如下：用热水将药物溶解后，加热水稀释至500ml，每日早晚各温服一次，疗程均为28天。
[0225]
5.观察指标
[0226]
①
piper疲乏量表评分：以平均分为标准进行分级，0分为正常，1-3分为轻度疲乏，3-6分为中度疲乏，7-10分为重度疲乏；
[0227]
②
中医证候疗效判定：中医证候基本消失，证候积分下降95％及以上为痊愈；中医证候显著减轻， 70％≤证候积分下降＜90％为显效；中医证候有所控制，30％≤证候积分下降＜70％为有效；未达到痊愈、显效、有效标准为无效。总有效率＝痊愈率+显效率+有效率；
[0228]
③
两组治疗前后血清th1/th2细胞因子，包括血清il-2、ifn-γ、il-5、il-4水平；
[0229]
④
两组治疗前后营养状态指标，包括tp、alb、hb水平。
[0230]
6.结果
[0231]
中医证候疗效方面：对照组27例无效，15例有效，4例显效，0例痊愈，总有效率为41.3％；治疗组10例无效，23例有效，13例显效，0例痊愈，总有效率为78.26％，两组比较有显著统计学差异，p＜0.05；
[0232][0233]
piper疲乏评分方面：两组治疗前疲乏评分相比，差异无统计学意义(p＞0.05)，两组治疗28天后疲乏评分较治疗前降低，且治疗组低于对照组(p＜0.05)，治疗组治疗前、治疗28天后疲乏评分差值大于对照组(p＜0.05)；
[0234][0235]
血清th1/th2细胞因子方面：两组治疗前血清il-2、ifn-γ、il-5、il-4水平相比，差异无统计学意义(p＞0.05)，两组治疗28天后血清il-2、ifn-γ水平较治疗前增高，且研究组高于对照组，il-5、il-4 水平较治疗前降低，且研究组低于对照组(p＜0.05)；
[0236]
营养状态指标方面：两组治疗前tp、alb、hb水平相比，差异无统计学意义(p＞0.05)，两组治疗28天后tp、alb、hb水平较治疗前增高，且研究组高于对照组(p＜0.05)。
[0237]
结论：本发明可以预防和/或治疗癌因性和/或癌症术后、放化疗、靶向及免疫治疗后疲乏，增强免疫功能，改善营养状态，进而改善患者的生存质量。