百草妇炎清栓组合物及其制备方法与流程

：
1.本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种百草妇炎清栓组合物及其制备方法。


背景技术：

2.百草妇炎清栓是一种已经上市的中成药栓剂，苗医:布发讲港、嘎几昂代窝奴、嘎溜纳络。中药:清热解毒、杀虫止痒、去瘀收敛。用于霉菌性、细菌性、滴虫性阴道炎和宫颈糜烂。成份苦参、百部、蛇床子、紫珠叶、仙鹤草、白矾、冰片、樟脑、硼酸。性状本品为棕黄色至棕褐色的栓剂。
3.百草妇炎清栓的配方及制备方法公开在中国专利：cn03143332.4中，其权利要求的内容如下：
4.1、一种治疗妇科疾病的栓剂，其特征在于：由下述原料制成：苦参200～1000g，百部100～500g，蛇床子100～500g，仙鹤草100～500g，紫珠100～500g，白矾5～20g，硼酸10～100g，冰片5～20g，樟脑5～20g，加甘油明胶基质。
5.2、一种制备权利要求1所述的治疗妇科疾病栓剂的工艺，其特征在于：先取苦参，百部，蛇床子，仙鹤草，紫珠五味药经净选加工，加水煎煮三次，第一、二次加水10倍，煎煮2小时，第三次加水8倍，煎煮1小时，合并煎液，过滤、浓缩至适量，加入95％乙醇，调节乙醇量30～35％，静置，使沉淀，取上清液，过滤，滤液回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.3～1.35的浸膏备用；另取甘油、明胶制备甘油明胶基质，然后依次加入硼酸、白矾，再加入浸膏，最后加入樟脑、冰片，趁热注入塑料管套中，再将棉棒置于其中，镶嵌制成栓剂。
6.已经上市的百草妇炎清栓质量标准如下：
7.【处方】苦参640g百部320g蛇床子320g仙鹤草320g紫珠叶320g白矾10g冰片5g樟脑10g硼酸60g
8.【制法】以上九味，取苦参、百部、蛇床子、仙鹤草、紫珠叶，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08～1.10(25℃)的清膏，加95％乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(25℃)的稠膏，备用。另取甘油2600g，加热至115℃～120℃，加入明胶950g(预先用适量水浸渍1小时)，不断搅拌至明胶溶化，将白矾、硼酸粉碎成最细粉，加入甘油明胶基质中，再加入稠膏搅拌均匀后，停止加热；用少量乙醇溶解冰片、樟脑，当基质温度降至90℃时，加入搅匀，浇模，制成1000粒，即得。
9.已经上市的现行百草妇炎清栓标准中甘油用量为2600g，明胶的用量为950g，比例为2.7:1，因为明胶量过大，明胶并不能完全被溶胀、溶化利用，实际生产中大部分明胶溶胀、溶化不完全而被滤出，一方面造成浪费，另一方面不能生产出软硬适中、富有弹性的栓剂，产品各质控指标也不稳定。
10.贵州医科大学学报，第41卷第7期公开了“贵州苗药百草妇炎清栓的制备工艺”的论文，其中将甘油和明胶的比例规定为6:1，其明胶的溶胀方式采用1：1的水与明胶混合，但
其溶胀时间长，根据生产实践，明胶的溶胀需要至少2个小时以上的水浸泡和适当搅拌。
11.为保证用药的安全、有效，我们在制剂规格和制成总量不变的情况下，经过研究，结合生产实际情况对工艺参数进行优化和规范，对甘油明胶基质的制备方法进行优化:(1)对甘油明胶基质中明胶溶胀方法进行优化，方法是：将明胶溶胀的方法设定为“明胶预先用水和甘油进行溶胀”三者比例为水：甘油：明胶＝1：2：1；(2)将甘油用量增加，明胶用量下调；两者比例设定为6.5：1；(3)对制法中甘油明胶基质的溶化温度进行优化，将甘油“加热至100℃～120℃”优化为“加热至70～80℃”，以方便生产。


技术实现要素：

12.本发明提供一种新的百草妇炎清栓组合物及其制备方法，所述新的百草妇炎清栓组合物，由以下重量比例的组分制备而成：
13.苦参600-700g百部300-350g蛇床子300-350g仙鹤草300-350g紫珠叶300-350g白矾8-12g冰片4-6g樟脑8-12g硼酸55-65g甘油2730g明胶420g水420g
14.所述制备方法，步骤如下：
15.步骤1，以上九味，取苦参、百部、蛇床子、仙鹤草、紫珠叶，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06(75～80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(75～80℃)的稠膏，备用；
16.步骤2，取水420g、甘油840g，明胶420g，搅拌30分钟使完全润湿并溶胀；
17.步骤3，将剩余甘油加热至70～90℃，加入步骤2溶胀好的甘油明胶水混合物，加入白矾粉和硼酸粉，再加入步骤1的中药稠膏搅拌均匀；冰片、樟脑用少量乙醇溶解后加入搅匀，浇模，制成1000粒，即得。
18.优选的，所述新的百草妇炎清栓组合物，由以下重量比例的组分制备而成：
19.苦参640g百部320g蛇床子320g仙鹤草320g紫珠叶320g白矾10g
冰片5g樟脑10g硼酸60g甘油2730g明胶420g水420g
20.所述制备方法，步骤如下：
21.步骤1，以上九味，取苦参、百部、蛇床子、仙鹤草、紫珠叶，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06(75～80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(75～80℃)的稠膏，备用；
22.步骤2，取水420g、甘油840g，明胶420g，搅拌30分钟使完全润湿溶胀；
23.步骤3，将剩余甘油加热至70～90℃，加入步骤2溶胀好的甘油明胶水混合物，加入白矾粉和硼酸粉，再加入步骤1的中药稠膏搅拌均匀；冰片、樟脑用少量乙醇溶解后加入搅匀，浇模，制成1000粒，即得。
24.本发明是对现有技术的改进，特别是对甘油明胶基质的配制方法以及配制比例进行了研究，研究方法如下：
25.1、明胶溶胀方法考察研究
26.百草妇炎清栓的辅料为甘油、明胶、水，以制成的栓剂软硬适中、制备方法简单易行为目的，进行甘油明胶基质制备方法的考察。试验情况如下：
27.实验方法：
28.制备以下不同配比的甘油水溶液：取水1份，甘油分别为0、1、2份，搅拌均匀后，加入1份明胶搅拌，待其充分溶胀后，观察溶胀程度、溶胀时间及加热溶化时有无不溶明胶颗粒的情况，具体数据见下表1。
29.表1、水、甘油、明胶不同比例溶胀结果比较
[0030][0031]
试验中发现，6，7号样本润湿和溶胀速度明显快于其他样本。
[0032]
为此，发明人对6，7号样本溶胀时间进行了考察，结果如下：
[0033][0034]
实验结果分析：
[0035]
以上实验数据表明，水、甘油及明胶比例为1:2:1，溶胀效果好，30分钟即可达到完全溶胀，溶胀时间短，制备明胶甘油基质的时间也缩短，可提高生产效率，节约能源，易操作。
[0036]
2.甘油和明胶用量及配比的选择
[0037]
在甘油明胶基质中成型物质是明胶，明胶量越大基质越硬，甘油与水的比例越大基质越软。百草妇炎清栓为阴道用栓剂，为了方便患者使用，我们采用推进器进行用药辅
助，百草妇炎清栓软硬适中较为合适。基于以上要求我们降低了明胶的用量，并对明胶和甘油的比例进行筛选，在原工艺甘油2600g，明胶950g的基础上，逐渐减少明胶的用量，筛选出合适的明胶和甘油的比例，试验如下：
[0038]
实验方法：按照1/10处方量进行实验，即甘油260g，明胶95g比例为2.7：1，按照甘油与明胶的比例为2.7：1、3.5：1、4.5：1、5.5：1、6.5：1、7.5：1进行实验，预先用适量水和甘油混合均匀后，对明胶进行溶胀(水、甘油、明胶为1:2:1)，置于水浴100℃加热的剩余甘油中，不断搅拌至明胶溶化，向基质中加入白矾和硼酸，再加入稠膏41g，搅拌均匀，停止加热，用少量乙醇溶解冰片、樟脑，加入基质中搅匀，稍冷，灌模。试验结果如下：
[0039]
表2、甘油和明胶不同配比数据比较
[0040][0041][0042]
注：
[0043]
a、融变时限：按照《中国药典》2015年版四部通则0922项下融变时限检查法测定。
[0044]
b、体外软化温度：使用wqd-1滴点软化点测定仪测定样品的软化点，将样品制备好后放入脂杯中，以2℃/min的速率进行升温，观察并记录样品软化温度。
[0045]
实验结果分析：
[0046]
以上实验数据表明，甘油∶明胶比例为≤4.5:1时，所制得的栓剂，融变时限超过中国药典的相关规定60min，且较硬；甘油∶明胶比例为≥7.5:1时，体外融化温度较低，夏季高温栓剂易融化；甘油∶明胶比例为5.5:1时，所制得的栓剂，融变时限为53min，虽然没有超出药典规定，但是制备的栓剂较硬，使用感差；甘油∶明胶的比例为6.5:1时，制备的栓剂软硬适中，各质控指标均合格。
[0047]
实验结论：
[0048]
根据以上实验结果，选择甘油∶明胶的最佳比例为6.5：1
[0049]
3、基质制备温度的考察研究
[0050]
明胶甘油溶化温度考察
[0051]
在栓剂的制备过程中，基质温度的控制非常重要，原工艺流程中，甘油明胶溶化温度115～120℃，温度过高会使明胶降解，明胶水溶液的凝冻强度和勃氏黏度均受到影响[2]，从而破坏明胶的骨架而变质，导致质地不均一等现象影响栓剂的质量；因此对不同溶化温度对栓剂制备过程中的影响进行了考察。初步筛选考察在60～70℃、80～90℃、100～110℃、并与原来115～120℃进行比较，观察明胶甘油溶化情况、栓剂外观、体外软化温度、融变时限及微生物限度等指标情况。
[0052]
实验方法：按照1/25处方量，即明胶38g，同时参考上述实验结论：溶胀明胶用水
量、甘油、明胶三者比例为1:6.5:1进行实验，称取4份明胶各38g(明胶预先用等倍量水和两倍量甘油进行溶胀)，将剩余甘油加热至以下不同温度，加入溶胀好的明胶，不断搅拌至其溶化，向基质中加入白矾和硼酸，再加入药材稠膏，搅拌均匀，停止加热，用少量乙醇溶解冰片、樟脑，加入基质中搅匀，稍冷，灌模。
[0053]
表3、不同溶化温度对百草妇炎清栓各指标的数据对比表
[0054][0055]
实验结果分析：
[0056]
以上实验表明，溶化温度60～70℃时，溶化时间长，且明胶溶化较困难，制得的样品外观粗糙不细腻，软化温度也较低，微生物不易控制；溶化温度高于100～110℃时，溶化时间短，但是明胶会发生降解，破坏了明胶在栓剂中所起到的骨架支撑的作用，从而导致融变时限降低，体外溶化温度低于40℃，制得的栓剂弹性差；溶化温度在70～90℃时，明胶能较好的溶化于甘油中，制得的栓剂弹性适中，表面光滑细腻，融变时限、微生物等各项指标均合格。
[0057]
实验结论：
[0058]
栓剂基质制备的溶化温度控制在70～90℃最合适。
[0059]
物料注模温度的考察
[0060]
上述实验表明甘油明胶溶化温度对栓剂质量有明显的影响，所以灌装温度也要加以控制调整，在大生产中，如果灌装时物料温度高于80℃，栓剂冷却时间延长，同时栓剂顶部易产生较深凹陷。如果灌装时物料温度低于80℃，则溶液流动性差，重量差异不稳定。通过多次温度实验摸索，注模时温度以80℃为宜。
[0061]
研究结论
[0062]
经过以上对明胶甘油溶化温度及物料注模温度的考察结果研究，我们将百草妇炎清栓工艺制备体系的温度控制在70～90℃，在该温度条件下，不仅可以避免高温对明胶的降解，而且膏体的流动性好，能保证在生产过程注模时外观及重量差异稳定，制得的栓剂各项质控指标更稳定可控。
[0063]
综上所述，百草妇炎清栓甘油明胶基质制备方法如下：取明胶420g及6.5倍的甘油2730g(明胶预先用等量的水和两倍量甘油进行溶胀)，将剩余甘油加热至70～90℃，加入溶
胀好的明胶，不断搅拌至其溶化，即得。
[0064]
4、百草妇炎清栓三批小试验证
[0065]
为保证制剂工艺的稳定性和可行性，我们按照2.3.4辅料变更后的制法进行了百草妇炎清栓三批小试验证，具体工艺数据如下。
[0066]
表4、百草妇炎清栓小试(1/10个处方量)实验数据及数据分析(单位及制法或工艺说明)
[0067][0068]
研究结果分析：
[0069]
三批小试实验结果表明，优化基质制备方法后生产栓剂的体外软化温度为42～43℃，融变时限为43～44min，质量控制指标合格，且体外软化温度较高，证明溶胀明胶加水量、甘油、明胶三者的比例1:6.5:1，明胶甘油溶化温度控制在70～90℃最合适。
[0070]
三批小试样品在稠膏量最低最高限的情况下(通过对多年生产数据分析，稠膏相对密度为1.30(75～80℃)时，出膏率在18％～25％)，稠膏与明胶甘油基质总量固定，制得的栓剂各项质量控制指标均符合百草妇炎清栓质量标准项下相关规定，融变时限合格，体外软化温度≥42℃，再一次验证明胶和甘油在1:6.5比例时，明胶溶胀效果好，最大限度的发挥了明胶甘油基质的作用，提升了产品稳定性，因此一个处方中明胶用量由950g调整为420g，甘油用量为明胶用量的6.5倍，该变更可行。
[0071]
对栓剂甘油明胶基质制备方法进行变更后的生产实践，显示能提高栓剂体外软化温度，提升产品的稳定性，改善产品质量。
具体实施方式
[0072]
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0073]
实施例1
[0074]
变更辅料用量后中试放大研究
[0075]
我们对百草妇炎清栓变更辅料用量后的工艺进行验证，批次量4000粒(即处方量的4倍)，作为中试试验量，连续试验3批，生产批号为：y0370207、y0370208、y0370209。
[0076]
中试生产实验目的：进一步验证辅料变更用量后工艺可行性和产品稳定性，为质
量标准提升提供样品。
[0077]
中试生产实验方法：
[0078]
【生产处方】苦参2560g 百部1280g 蛇床子1280g 紫珠叶1280g 仙鹤草1280g 白矾40g 冰片20g 樟脑40g 硼酸240g
[0079]
【制法】以上九味，取苦参、百部、蛇床子、仙鹤草、紫珠叶，加水煎煮三次，第一次加6倍量水煎煮2h、第二次加4倍量水煎煮2小时，第三次加3倍量水煎煮1小时；煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06(75～80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(75～80℃)的稠膏，备用。
[0080]
另取明胶1680g及甘油10920g(明胶预先用等倍量水和两倍量甘油搅拌下进行30分钟的溶胀)，将剩余甘油加热至80℃，加入溶胀好的明胶，不断搅拌至其溶化，将白矾40g、硼酸240g粉碎成最细粉，加入甘油明胶基质中，再加入稠膏搅拌均匀；用少量乙醇溶解冰片20g、樟脑40g，加入基质中搅匀，浇模，制成4000粒，即得。
[0081]
中试生产实验数据
[0082]
表5、百草妇炎清栓中试生产前处理生产数据如下：
[0083][0084][0085]
表6、百草妇炎清栓中试生产制剂生产数据如下：
[0086][0087]
实验结论
[0088]
三批中试产品生产顺畅，产品质量符合百草妇炎清栓质量标准，与小试试验结果相符。将中试产品用于质量标准研究，产品外观性状等各指标稳定，生产工艺可行，可进行大生产的工艺验证。
[0089]
实施例2
[0090]
三批大生产工艺验证研究实验目的：对百草妇炎清栓变更辅料用量工艺进行三批大生产验证。考察产品稳定性，与现行工艺和产品进行对比，对变更辅料用量的可行性进行评价。
[0091]
实验方法：在完成中试样品的稳定性考察结果良好后，企业又按照变更辅料用量后的工艺进行了三批大生产的验证，批号y0670616、y0670617、y0670618，批次量为18万粒(处方量的180倍)
[0092]
【生产处方】苦参115.2kg 百部57.6kg 蛇床子57.6kg 紫珠叶57.6kg 仙鹤草57.6kg 白矾1.8kg 冰片0.9kg 樟脑1.8kg 硼酸10.8kg
[0093]
【制法】以上九味，取苦参、百部、蛇床子、仙鹤草、紫珠叶，加水煎煮三次，第一次加6倍量水煎煮2h、第二次加4倍量水煎煮2小时，第三次加3倍量水煎煮1小时；煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06(75～80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(75～80℃)的稠膏，备用。另取明胶75.6kg及甘油491.4kg(明胶预先用等倍量水和两倍量甘油搅拌小进行30分钟溶胀)，将剩余甘油加热至70℃，加入溶胀好的明胶，不断搅拌至其溶化，将白矾1.8kg、硼酸10.8kg集中粉碎成最细粉，加入甘油明胶基质中，再加入稠膏搅拌均匀；用少量乙醇溶解冰片0.9kg、樟脑1.8kg，加入基质中搅匀，浇模，制成180000粒，即得。
[0094]
表7、百草妇炎清栓大生产前处理生产数据如下：
[0095][0096]
表8、百草妇炎清栓大生产制剂生产数据如下：
[0097][0098]
实验结果分析
[0099]
百草妇炎清栓变更辅料用量三批大生产试验生产顺畅，与中试数据相符。变更后操作简单，工艺顺畅，可执行性好，工艺可行。