一种复方聚乙二醇电解质及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物固体制剂组合物，特别涉及一种复方聚乙二醇电解质散及其制备方法。


背景技术：

2.复方聚乙二醇电解质散是一种新型非吸收性口服全肠道清洗液。本品主要用于术前肠道清洁准备；肠镜、钡灌肠及其它检查前的肠道清洁准备。肠道清洁剂在临床上的使用非常广泛，存在于各个科室，用量很大。清洁的肠道是成功地施行手术、减少并发症，以及顺利地进行肠镜、x线钡灌肠、ct检查、b超及其它检查，提高诊断正确率的重要条件。由于复方聚乙二醇电解质散具有安全、有效、便于病人接受，方便使用的特点，目前，在美国、加拿大、日本、欧共体等国家已广泛应用于临床，一致认为聚乙二醇-电解质法是目前外科肠道检查及手术前准备的首选方法，值得临床推广应用。
3.由于聚乙二醇和电解质主要因为粒径和密度的不同，聚乙二醇和电解质很难混合均匀，导致生产出的聚乙二醇电解质散小包装中的各成分的剂量不一，质量不可控，而国内的药品生产厂家由于其生产工艺不成熟、设备落后，所以目前市面上出售的聚乙二醇电解质散通常由a、b两包或a、b、c三包组成，如恒康正清全肠灌洗液，其将完整剂量包装的散剂，分成3个小包装，a包含氯化钾0.74g，碳酸氢钠1.68g；b包含氯化钠1.46g，硫酸钠5.68g；c包含60g聚乙二醇4000，临用前倒在容器中溶解稀释服用。这样的多包装散剂带来的问题是(1)生产工序繁琐、耗能、不环保；(2)由于包装多，装量不均，质量不可控，成品率低；(4)使用时由于包装袋过多，使用麻烦且易造成浪费；
4.cn101766648公开了一种聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制备方法，该方法中将聚乙二醇和电解质粉碎成细粉，其中，聚乙二醇的粒径为150-250μm，电解质的粒径为125-250μm，一起混合，制成一个包装，理论上细粉容易混合均匀，但这只是其中的一个影响因素，该专利中并未公开如何克服因密度不同而带来的混合不均匀的问题。另外，在制备过程中，为避免电解质和聚乙二醇分层及各组分含量配比不均匀，药粉在混合后用80％乙醇进行润湿，由于乙醇中含有水分，而颗粒中的电解质极易稀释，其结晶水更是难以脱去，润湿后的药粉在10～60℃进行干燥，由于碳酸氢钠在超过50℃时就会发生分解，干燥后碳酸氢钠发生了分解，如果降低干燥温度，那么电解质中的结晶水将很难被脱去，所以，该方法存在缺陷。
5.鉴于此，特提出本技术方案。


技术实现要素：

6.本发明的目之一在于提供一种复方聚乙二醇电解质组合物，一种复方聚乙二醇电解质组合物为一个包装、质量可控，服用方便、治疗效果显著。目的之二在于提供所述复方聚乙二醇电解质组合物的制备方法，制备工艺不仅可以有效解决聚乙二醇4000与电解质的混合均一性，而且保证散剂在存放过程中的质量稳定性。
7.为了实现本发明的第一个目的，提供了一种复方聚乙二醇电解质组合物，所述复方聚乙二醇电解质组合物包括以下组分：
8.聚乙二醇 4000 1份
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氯化钾 0.01～0.05份
9.碳酸氢钠 0.02～0.05份
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氯化钠 0.02～0.05份
10.无水硫酸钠 0.07～1.0份
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糖精钠 0.001～0.01份
11.其特征在于，所述复方聚乙二醇电解质组合物优选包括以下组分：
12.聚乙二醇 4000 1份
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氯化钾 0.01～0.03份
13.碳酸氢钠 0.02～0.04份
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氯化钠 0.02～0.03份
14.无水硫酸钠 0.08～0.09份
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糖精钠 0.001～0.005份
15.所述复方聚乙二醇电解质组合物最优选包括以下组分：
16.聚乙二醇4000 1份
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氯化钾 0.012份
17.碳酸氢钠 0.026份
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氯化钠 0.023份
18.无水硫酸钠 0.089份
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糖精钠 0.002份
19.为了实现本发明的第二个目的，提供了一种复方聚乙二醇电解质组合物的制备方法，包括如下步骤：
20.(1)原辅料预处理：将碳酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠分别进行粉碎或筛分；
21.(2)预混：称取处方量碳酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠置于湿法制粒混合机中混合；
22.(3)总混：称取处方量聚乙二醇4000和预混粉末，置入料斗式混合机里混合，取样检测中间体含量；
23.(4)分装：按照中间体含量计算装量后，采用复合膜分装；
24.上述的复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碳酸氢钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠筛分筛网为80～120目；
25.上述的复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中无水硫酸钠堆密度控制在0.60～1.20g/ml；
26.上述的复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中混合时间为10～30分钟，混合转速为50～140转/分钟；
27.上述的复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中混合时间为15～60分钟，混合转速为6～12转/分钟；
28.上述的复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法，其特征在于，在上述制备方法的步骤(1)～(4)中，车间应控制相对湿度小于60％。
29.以下为本发明的详述：
30.复方聚乙二醇电解质散为复方制剂，其中聚乙二醇4000、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠为原料药，糖精钠为矫味剂。因此聚乙二醇4000、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠的混合均一性为影响产品的关键指标，而聚乙二醇4000、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠主要因为粒径分布、粉体学性质不同，而且处方用量差距较大，因此造成聚乙二醇4000和电解质很难混合均匀，导致生产出的聚乙二醇电解质散小包装中的各成分的剂量不一，质量不可控，其中聚乙二醇4000、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠、糖精
钠的粒径分布和堆密度见表1和表2。
31.表1粒度分布
32.名称60目以上60～80目80～100目100～120目120目以下聚乙二醇40005.5％12.5％34.3％12.7％35.0％氯化钾95.9％3.4％0.3％0.2％0.2％碳酸氢钠0.1％0.8％0.6％1.6％96.9％氯化钠6.6％51.2％9.7％15.5％17.0％无水硫酸钠0％6.9％64.0％10.4％18.7％糖精钠100％0％0％0％0％
33.表2粉体学性质
[0034][0035][0036]
根据上述原辅料的粒径分布和筛分数据，结合各原辅料的性质，其中(1)聚乙二醇4000熔点降低(约53-59℃)，而且属于粘性物质，结合其流动性和粒径分布，因此聚乙二醇4000不进行粉粹或筛分处理；(2)氯化钾基本上为80目以上的颗粒，因此需将氯化钠进行粉粹；(3)约60％氯化钠为80目以上的颗粒，因此需将氯化钠进行粉粹；(4)虽然90％以上无水硫酸钠为80目以下颗粒状粉末，但是其堆密度较大，不仅会影响混合的均一性，而且在存放过程中因堆密度差异，会引起物料之间的分层，因此需将无水硫酸钠进行粉粹；(5)97％以上的碳酸氢钠为120目以下的细粉，堆密度与聚乙二醇4000相近，因此不需要进行粉粹，只需要进行过筛即可；(6)糖精钠性状为大颗粒状物料，需进行粉粹；综上所述，将氯化钠、氯化钾、硫酸钠和糖精钠进行粉粹，粉粹后的粒径分布和粉体学性质见表3和表4.
[0037]
表3粒度分布
[0038]
名称80～100目100～120目120目以下备注无水硫酸钠0.6％12.8％86.6％粉粹过筛后氯化钠11.1％10.5％78.4％粉粹过筛后氯化钾24.7％22.3％53.0％粉粹过筛后糖精钠2.5％7.8％89.7％粉粹过筛后
[0039]
表4粉体学性质
[0040]
物料名称松密度(g/ml)振实密度(g/ml)休止角
°
备注无水硫酸钠0.681.6640.5粉粹过筛后氯化钠0.641.1854.3粉粹过筛后氯化钾0.540.9849.5粉粹过筛后
糖精钠0.631.3650.5粉粹过筛后
[0041]
将上述物料进行粉粹成细粉，颗粒的粒径非常小，比表面积大，各组分更容易分散，有利于提高各组分在散剂中的分散性，有利于散剂中各组分混合的更均匀，提高散剂的质量与药效，也有利于加快散剂的溶解速度。另外，由于细粉的堆积密度相对较小，这有利于减小装量的差异，提高装量的准确性。
[0042]
本发明中的制备工艺中，混合时采用固体制剂常用的方法和设备，鉴于复方聚乙二醇电解质散中的聚乙二醇4000的占比大，氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠和糖精钠的占比小，而且氯化钠、氯化钾和糖精钠的流动性很差，所以将聚乙二醇4000与氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠和糖精钠采用料斗混合机或v型混合机进行直接混合，均无法使其混合均匀，虽然采用湿法制粒混合机可以使聚乙二醇4000与氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠和糖精钠混合均匀，但由于湿法制粒混合机产能较小，无法适应商业化生产的需求，因此结合各组分的用量，选择先将氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠和糖精钠采用湿法制粒机进行预混，让流动性较差，占比较小的的氯化钾、氯化钠和糖精钠分散在流动性较好，在预混粉末占比较大的无水硫酸钠和碳酸氢钠中，待预混结束后再将预混粉末与聚乙二醇4000采用料斗式混合机进行总混，最后将总混粉末采用复合膜进行内包装即可。
[0043]
与现有技术相比，本发明提供的复方聚乙二醇电解质散剂及其制备方法的有益效果为：
[0044]
通过控制不同组分粒径的大小，来调整各组分的堆密度，使各组分的堆积密度趋于相近，克服了现有技术中聚乙二醇电解质散剂中因各组分密度差异过大带来的混合不均匀的困难，而且能解决复方聚乙二醇电解质的商业化生产的问题以及散剂的存储稳定性问题。
[0045]
将氯化钠、氯化钾、无水硫酸钠和糖精钠粉碎成粒径更小的细粉，提高了各组分在散剂中的分散性，使各组分混合的更均匀，减小了装量的差异，提高了装量的准确性。
具体实施方式
[0046]
下面通过具体实施例对本发明的发明内容进一步的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
[0047]
实验组1
[0048]
1、处方
[0049]
原辅料名称处方量聚乙二醇4000640kg氯化钠14.6kg无水硫酸钠57kg氯化钾7.5kg碳酸氢钠16.8kg糖精钠1kg制成10000袋
[0050]
2、工艺步骤(1)原辅料预处理：
[0051]
将碳酸氢钠过80目筛，备用；
[0052]
将无水硫酸钠采用粉粹机粉粹，控制无水硫酸钠的堆密度在0.60-0.70之间；
[0053]
将氯化钾采用粉粹机粉粹后过80目筛；
[0054]
将氯化钠采用粉粹机粉粹后过80目筛；
[0055]
将糖精钠采用粉粹机粉粹后过80目筛；
[0056]
(2)预混：称取处方量碳酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠置于湿法制粒混合机中，设置转速为80转/分钟，混合时间为15分钟；
[0057]
(3)总混：称取处方量聚乙二醇4000和预混粉末，置入料斗式混合机中，设置转速为10转/分钟，混合时间为45分钟，取样检测中间体含量；
[0058]
(4)分装：按照中间体含量计算装量后，采用复合膜分装。
[0059]
中间体含量检测数据统计表
[0060][0061]
实验组2
[0062]
1、处方
[0063]
原辅料名称处方量聚乙二醇4000512kg氯化钠11.68kg无水硫酸钠45.6kg氯化钾6.0kg碳酸氢钠13.44kg糖精钠0.8kg制成8000袋
[0064]
2、工艺步骤(1)原辅料预处理：
[0065]
将碳酸氢钠过100目筛，备用；
[0066]
将无水硫酸钠采用粉粹机粉粹，控制无水硫酸钠的堆密度在0.70-0.80之间；
[0067]
将氯化钾采用粉粹机粉粹后过100目筛；
[0068]
将氯化钠采用粉粹机粉粹后过100目筛；
[0069]
将糖精钠采用粉粹机粉粹后过100目筛；
[0070]
(2)预混：称取处方量碳酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠置于湿法制粒混合机中，设置转速为140转/分钟，混合时间为10分钟；
[0071]
(3)总混：称取处方量聚乙二醇4000和预混粉末，置入料斗式混合机中，设置转速为12转/分钟，混合时间为30分钟，取样检测中间体含量；
[0072]
(4)分装：按照中间体含量计算装量后，采用复合膜分装。
[0073]
中间体含量检测数据统计表
[0074][0075]
实验组3
[0076]
1、处方
[0077][0078][0079]
2、工艺步骤(1)原辅料预处理：
[0080]
将碳酸氢钠过120目筛，备用；
[0081]
将无水硫酸钠采用粉粹机粉粹，控制无水硫酸钠的堆密度在0.90-1.00之间；
[0082]
将氯化钾采用粉粹机粉粹后过120目筛；
[0083]
将氯化钠采用粉粹机粉粹后过120目筛；
[0084]
将糖精钠采用粉粹机粉粹后过120目筛；
[0085]
(2)预混：称取处方量碳酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠置于湿法制粒混合机中，设置转速为110转/分钟，混合时间为20分钟；
[0086]
(3)总混：称取处方量聚乙二醇4000和预混粉末，置入料斗式混合机中，设置转速为6转/分钟，混合时间为60分钟，取样检测中间体含量；
[0087]
(4)分装：按照中间体含量计算装量后，采用复合膜分装。
[0088]
中间体含量检测数据统计表
[0089][0090][0091]
实验组4
[0092]
1、处方
[0093][0094]
2、工艺步骤(1)原辅料预处理：
[0095]
将碳酸氢钠过100目筛，备用；
[0096]
将无水硫酸钠采用粉粹机粉粹，控制无水硫酸钠的堆密度在1.00-1.20之间；
[0097]
将氯化钾采用粉粹机粉粹后过100目筛；
[0098]
将氯化钠采用粉粹机粉粹后过100目筛；
[0099]
将糖精钠采用粉粹机粉粹后过100目筛；
[0100]
(2)预混：称取处方量碳酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠和糖精钠置于湿法制粒混合机中，设置转速为50转/分钟，混合时间为20分钟；
[0101]
(3)总混：称取处方量聚乙二醇4000和预混粉末，置入料斗式混合机中，设置转速为10转/分钟，混合时间为30分钟，取样检测中间体含量；
[0102]
(4)分装：按照中间体含量计算装量后，采用复合膜分装。
[0103]
中间体含量检测数据统计表
[0104][0105]
稳定性试验
[0106]
试验条件
[0107]
长期试验：将上述实验组制备的产品在温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％的条件下放置6个月的药物稳定性试验箱中存放，分别于0月、3月和6月取样，考察本品的性状、含量、酸碱度等项目；
[0108]
试验条件-加速稳定性试验结果
[0109]
试验条件-加速稳定性试验结果
[0110]
[0111]
[0112][0113]
从加速试验的检测结果来看，按照上述实施例制备的产品经过加速6月的考察后，其质量较稳定，均符合质量标准，说明按照本处方和制备工艺制备的样品，不仅质量均符合质量标准，而且产品质量的稳定性高，更进一步说明了本产品制备工艺的优越性和稳定性。