新方法与流程

新方法
1.本技术为2014年12月3日提交的、发明名称为“新方法”的pct申请pct/us2014/068443的分案申请，所述pct申请进入中国国家阶段的日期为2016年8月1日，申请号为201480074647.7。
2.本技术要求2013年12月3日提交的美国临时申请号61/911,416、2014年1月9日提交的61/925,607、2014年4月4日提交的61/975,702和2014年8月1日提交的62/032,326的优先权，将每个申请的全部内容并入本文作为参考。
技术领域
3.本发明涉及本文描述的游离或可药用盐形式的特别取代的杂环稠合的γ-咔啉作为药物和药物组合物的用途，其作为主要或辅助疗法用于治疗急性和残余期的精神分裂症，特别包括治疗残余症状，例如主动社交回避、被动社交病理学退隐、情感病理学退隐、焦虑、紧张、刻板的思维和身体关注(somatic concerns)。本文公开的化合物可用于治疗急性症状和残余症状，所述的残余症状出现在急性加重过程中，一旦急性症状减弱，则定义为疾病例如精神分裂症的残余期。因此，本文公开的化合物可以单独使用或与其它抗精神病药物以及治疗共病障碍例如抑郁症和/或睡眠障碍的其它活性剂组合使用。由于针对与精神分裂症有关的症状的响应特性对于改善社交功能特别有益，因此本文公开的化合物可用于改善社交融合和社交功能。该响应特性对于精神分裂症的前驱、加重和残余期是有益的。
4.发明背景
5.精神病、特别是精神分裂症影响全球1.1％的人群。该疾病包括三期：前驱期、活跃期和残余期。前驱期是早期，其中观察到亚临床表现和症状。这些症状可以包括通常爱好(pursuits)兴趣的丧失、从朋友和家庭成员中病理学退隐、精神错乱、难以集中精力、感觉无精打采和冷漠。活跃期的特征在于积极症状的加重例如妄想、幻觉和多疑。残余期的特征在于消极症状例如情感病理学退隐、被动社交病理学退隐和刻板的思维，以及常规精神病理学症状包括主动社交回避、焦虑、紧张和身体关注。残余期症状通常伴随抑郁、认知功能障碍和失眠。总体而言，目前市场上可获得的很多抗精神病药物都不能很好地治疗这些残余期症状，因此在治疗后活跃期症状减退后常常能观察到这些症状。该疾病的残余期是当患者希望回到更有益并且充实的生活时，但由于残余的消极症状和认知损伤没有得到合适的治疗，这一目标无法实现。因此仍急需抗精神病药物，其不仅能治疗活跃期或急性期症状，而且能治疗精神病例如精神分裂症的残余期症状。
6.取代的杂环稠合的γ-咔啉是已知的5-ht2受体、特别是5-ht
2a
和5-ht
2c
受体激动剂或拮抗剂，用于治疗中枢神经系统障碍。这些化合物公开在美国专利号6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、u.s.re39680、u.s.re39679、7,183,282和7,071,186中，作为新化合物和药物用于治疗与5-ht
2a
受体调节相关的障碍，例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、孤独症、与头痛相关的病症、社交恐怖症，以及胃肠障碍例如胃肠道运动功能障碍。pct/us08/03340和美国申请系列号10/786,935还公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法以及这些γ-咔啉作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制
和预防中枢神经系统障碍，例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
7.此外，wo 2009/145900、wo 2011/133224、wo 2013/155505、wo 2013/155504和wo 2013/155506进一步教导了取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物和/或它们用于治疗涉及5-ht
2a
、5-羟色胺转运体(sert)和/或多巴胺d1/d2通路的一种或多种障碍的用途。
8.尽管涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物的上述文献教导了治疗与精神病和/或抑郁相关的某些障碍，但是没有一篇文献公开了治疗精神病的残余症状，特别是精神分裂症的残余症状。
9.发明概述
10.已经发现特别取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物(下文描述的化合物)具有被认为可能获得首创一类(first-in-class)抗精神病治疗的作用机制。式i化合物将有效的5-羟色胺5-ht
2a
受体拮抗、多巴胺受体磷酸化蛋白调节或dppm、谷氨酸能调节和5-羟色胺再摄取抑制组合到单一药物候选物，用于治疗急性和残余精神分裂症。对于多巴胺d2受体，式i化合物具有双重特性，并且用作突触后拮抗剂和突触前部分激动剂。式i化合物还以中脑边缘特异性方式刺激谷氨酸能nmda nr2b或glun2b受体的磷酸化。认为在被认为调节抗精神病药物功效的脑区中的该区域选择性连同5-羟色胺能、谷氨酸能和多巴胺能相互作用可产生抗精神病功效，用于与精神分裂症相关的积极、消极、情感和认知症状。5-羟色胺再摄取抑制可产生抗抑制活性，用于治疗分裂情感性障碍、共病抑郁和/或作为独立治疗重症抑郁。认为式i化合物还可以用于治疗双相性精神障碍和其它精神病性和神经变性障碍，特别是与痴呆、孤独症和其它cns疾病相关的行为障碍。式i化合物的这些特征可能能改善精神分裂症患者的生活质量和提高社交能力，使得他们更全面融入他们的家庭和他们的工作场所。此外，式i化合物可能显示出在低剂量(例如睡眠、攻击和激动)或高剂量(例如急性加重的和残余精神分裂症、双相性精神障碍和心境障碍)下治疗障碍。
11.由于下面描述的化合物不仅能有效治疗急性症状，而且能有效治疗精神病的残余症状，因此本发明一方面提供了使用特别取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物(下文描述的化合物)的方法，其单独或作为辅助疗法用于治疗精神病、特别是精神分裂症的残余症状。这是新的并且预料不到的应用。
12.因此，本发明涉及治疗残余症状的方法(方法a)，包括给需要的患者施用有效量的游离或可药用盐形式的式i化合物：
[0013][0014]
其中：
[0015]
x是-o-、-nh-或-n(ch3)-；
[0016]
y是-o-、-c(r2)(oh)-、-c(r3)(or1)或-c(o)-；
[0017]
r1是c
1-6
烷基(例如甲基)或生理可水解的并且可接受的酰基，例如选自-c(o)-c
1-21
烷基(例如-c(o)-c
1-5
烷基、-c(o)-c
6-15
烷基或-c(o)-c
16-21
烷基)，例如其中r1是-c(o)-c6烷
基、-c(o)-c7烷基、-c(o)-c9烷基、-c(o)-c
11
烷基、-c(o)-c
13
烷基或-c(o)-c
15
烷基，例如其中这类化合物水解提供式r
1-oh的天然或非天然的、饱和的或不饱和的脂肪酸和式i化合物其中y是-c(r2)(oh)-，例如其中化合物水解一方面形成式i的羟基化合物其中y是-c(r2)(oh)-，并且另一方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸)；
[0018]
r2是h或-c
1-6
烷基(例如甲基)；并且
[0019]
r3是h或-c
1-6
烷基(例如甲基)；
[0020]
例如其中“烷基”表示直链烃基，任选饱和的或不饱和的，并且任选被一个或多个羟基或c
1-22
烷氧基(例如乙氧基)取代。
[0021]
在进一步的实施方案中，方法a的式i化合物是游离或可药用盐形式的化合物，其中：
[0022]
x是-o-、-nh-或-n(ch3)-；
[0023]
y是-o-、-c(h)(oh)-、-c(h)(or1)或-c(o)-；并且
[0024]
r1是生理可水解的并且可接受的酰基，例如选自-c(o)-c
1-21
烷基(例如-c(o)-c
1-5
烷基、-c(o)-c
6-15
烷基或-c(o)-c
16-21
烷基)，例如其中r1是-c(o)-c6烷基、-c(o)-c7烷基、-c(o)-c9烷基、-c(o)-c
11
烷基、-c(o)-c
13
烷基或-c(o)-c
15
烷基，例如其中这类化合物水解提供式r
1-oh的天然或非天然的、饱和的或不饱和的脂肪酸和式i化合物其中y是-c(r2)(oh)-，例如其中化合物水解一方面形成式i的羟基化合物其中y是-c(r2)(oh)-，另一方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸)；
[0025]
例如其中“烷基”表示直链烃基，任选饱和的或不饱和的，并且任选被一个或多个羟基或c
1-22
烷氧基(例如乙氧基)取代。
[0026]
在进一步的实施方案中，方法a的患者遭受精神病例如精神分裂症(例如残余亚型)、妄想性障碍(例如身体型)、具有精神病的重症抑郁、具有精神病症状的双相性精神障碍、短时精神病性精神障碍、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍或者医疗条件或物质使用导致的精神病的残余症状。优选患者遭受精神分裂症的残余症状。
[0027]
在另一个进一步的实施方案中，残余期症状包括：消极症状例如感情迟钝、情感病理学退隐、关系冷漠、被动或淡漠社交病理学退隐、抽象思维困难、缺乏自发和流利的交谈以及刻板的思维；常规的精神病理学症状例如身体关注、焦虑、有罪感、紧张、装相(mannerisms)和做作的举止(posturing)、抑郁、运动延迟、不合作、不寻常的想法、方向障碍、注意力不集中、缺乏判断和洞察力、意志障碍、冲动控制差、心事重重(preoccupation)和主动社交回避；认知损伤和睡眠障碍(例如失眠)。在特别的实施方案中，方法a治疗与精神分裂症相关的残余症状(消极的、有效的和认知症状)。
[0028]
在另一个进一步的实施方案中，式i化合物的有效量是每天每剂量约1mg至约140mg，在另一个实施方案中，约2.5mg至约120mg，在另一个实施方案中每天每剂量约10mg至约120mg，在另一个实施方案中每天每剂量约60mg至约120mg，在另一个实施方案中每天每剂量约10mg至约60mg，在另一个实施方案中每天每剂量约20mg至约60mg，在另一个实施方案中每天每剂量约20mg、约40mg或约60mg。本发明化合物有效治疗精神病活跃期或急性期期间出现的积极症状(例如有效治疗积极症状例如妄想和幻觉)，以及残余期通常观察到的消极和其它残余症状。治疗精神分裂症急性和残余症状的有效量优选为每天约60mg。在特别的实施方案中，本文公开用于口服施用的剂量是基于酸加成盐形式、特别是甲苯磺酸
加成盐形式的式i化合物的量。
[0029]
因此，本发明提供下列方法：
[0030]
1.1方法a，包括式i化合物，其中x是-n(ch3)；
[0031]
1.2方法a，包括式i化合物，其中x是-nh；
[0032]
1.3方法a，包括式i化合物，其中x是o；
[0033]
1.4方法a或1.1-1.3任意一项，包括式i化合物，其中y是-c(o)-；
[0034]
1.5方法a或1.1-1.3任意一项，包括式i化合物，其中y是-o-；
[0035]
1.6方法a或1.1-1.3任意一项，包括式i化合物，其中y是-c(r2)(oh)-，例如-c(h)(oh)-；
[0036]
1.7方法a或1.1-1.3任意一项，包括式i化合物，其中y是-c(r3)(or1)，例如-c(h)(or1)；
[0037]
1.8方法a或式1.7，其中r1是-c(o)-c
1-21
烷基(例如-c(o)-c
1-5
烷基、-c(o)-c
6-15
烷基或-c(o)-c
16-21
烷基)，优选所述的烷基是直链，任选饱和的或不饱和的，并且任选被一个或多个羟基或c
1-22
烷氧基(例如乙氧基)取代，例如r1是-c(o)-c6烷基、-c(o)-c7烷基、-c(o)-c9烷基、-c(o)-c
11
烷基、-c(o)-c
13
烷基或-c(o)-c
15
烷基，其中这类化合物水解形成天然或非天然的、饱和的或不饱和的脂肪酸的残基，例如化合物水解一方面形成羟基化合物，另一方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸)。
[0038]
1.9方法a或式1.7，其中r1是-c(o)-c
6-15
烷基，例如-c(o)-c9烷基；1.10方法a或式1.7，其中r1是-c(o)-c
1-5
烷基，例如-c(o)-c3烷基；
[0039]
1.11方法a或式1.7，其中r1是-c
1-6
烷基(例如甲基)；
[0040]
1.12方法a或式1.1-1.11中任意一项，其中r2是h或-c
1-6
烷基(例如甲基)；
[0041]
1.13方法a或式1.1-1.11中任意一项，其中r2是h；
[0042]
1.14方法a或式1.1-1.11中任意一项，其中r2是-c
1-6
烷基(例如甲基)；
[0043]
1.15方法a或式1.1-1.11中任意一项，其中r3是h或-c
1-6
烷基(例如甲基)；
[0044]
1.16方法a或式1.1-1.11中任意一项，其中r3是h；
[0045]
1.17方法a或式1.1-1.11中任意一项，其中r3是-c
1-6
烷基(例如甲基)；
[0046]
1.18上述方法的任意一项，其中式i化合物选自下列式i化合物，其中：
[0047]
x是-o-并且y是-c(h)(oh)-，
[0048]
x是-nh-并且y是-c(h)(oh)-，
[0049]
x是-n(ch3)-并且y是-c(h)(oh)-，
[0050]
x是-o-并且y是-c(o)-，
[0051]
x是-o-并且y是-o-，
[0052]
x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-，
[0053]
x是-n(ch3)-并且y是-o-，
[0054]
x是-nh-并且y是-c(o)-，
[0055]
x是-nh-并且y是-o-，
[0056]
x是-n(ch3)-并且y是-c(h)(or1)，
[0057]
x是-nh-并且y是-c(h)(or1)，或
[0058]
x是-o-并且y是-c(h)(or1)；
[0059]
x是-o-并且y是-c(ch3)(oh)-，
[0060]
x是-nh-并且y是c(ch3)(oh)-，
[0061]
x是-n(ch3)-并且y是c(ch3)(oh)-，
[0062]
1.19上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-o-并且y是-c(o)-；
[0063]
1.20上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-nh-并且y是-c(h)(oh)-；
[0064]
1.21上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-n(ch3)-并且y是-c(h)(oh)-；
[0065]
1.22上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-o-并且y是-c(o)-；
[0066]
1.23上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-o-并且y是-o-；
[0067]
1.24上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-；
[0068]
1.25上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-o-并且y是-c(h)(oh)-；
[0069]
1.26上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-nh-并且y是-c(h)(oh)-；
[0070]
1.27上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-n(ch3)-并且y是-c(h)(oh)-；
[0071]
1.28上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-n(ch3)-并且y是-c(h)(or1)并且r1是-c(o)-c
1-21
烷基；
[0072]
1.29上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-n(h)-并且y是-c(h)(or1)并且r1是-c(o)-c
1-21
烷基；
[0073]
1.30上述方法的任意一项，其中式i化合物中x是-o-并且y是-c(h)(or1)并且r1是-c(o)-c
1-21
烷基；
[0074]
1.31上述方法的任意一项，其中式i化合物是式ia化合物：
[0075][0076]
1.32上述方法的任意一项，其中式i化合物是式ib化合物：
[0077][0078]
1.33上述方法的任意一项，其中式i化合物是式ic化合物：
[0079][0080]
1.34上述方法的任意一项，其中式i化合物是式id化合物(有时本文称为化合物b)：
[0081][0082]
1.35上述方法的任意一项，其中式i化合物是式ie化合物(有时本文称为化合物a)：
[0083][0084]
1.36上述方法的任意一项，其中式i化合物是式if化合物：
[0085][0086]
1.37上述方法的任意一项，其中式i化合物是式ig化合物：
[0087][0088]
1.38上述方法的任意一项，其中式i化合物是口服施用的，例如每天一次单日剂量或每天两次分开剂量，例如片剂或胶囊剂形式。
[0089]
1.39上述方法的任意一项，其中式i化合物的有效量是每天口服剂量10-120mg/天，例如约60mg式ie化合物的对甲苯磺酸加成盐：
[0090]
[0091]
1.40上述方法的任意一项，其中式i化合物是以持续释放可注射形式施用的，例如可注射储库形式，例如每月施用一次或两次，例如生物可蚀性微粒形式，例如式ie化合物：
[0092][0093]
例如游离碱形式。
[0094]
1.41上述方法的任意一项，包括施用式i化合物的长效可注射制剂，例如组合物2，例如下面列出的组合物2.1等的任意一项。
[0095]
1.42上述方法的任意一项，进一步包括施用一种或多种其它治疗剂，例如其它抗精神病剂和/或抗抑郁剂和/或安眠剂；
[0096]
1.43方法1.38，其中一种或多种其它治疗剂选自抗抑郁剂例如调节gaba活性(例如增强活性并且便于gaba传输)的化合物、gaba-b受体激动剂、5-ht调节剂(例如5-ht
1a
受体激动剂、5-ht
2a
受体拮抗剂、5-ht
2a
受体反激动剂等)、褪黑激素受体激动剂、离子通道调节剂(例如阻断剂)、5-羟色胺-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(saris)、食欲肽受体拮抗剂、h3受体激动剂、去甲肾上腺素能受体拮抗剂、甘丙肽受体激动剂、crh受体拮抗剂、人生长激素、生长激素受体激动剂、雌激素、雌激素受体激动剂、神经激肽-1药物；和抗精神病剂，例如非典型抗精神病剂，游离或可药用盐形式；
[0097]
1.44方法1.42或1.43，其中一种或多种其它治疗剂是抗精神病剂，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟非那嗪、洛沙平、美索达嗪吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮、卡利拉嗪、氨磺必利、佐替平、舍吲哚，其中一种或多种其它治疗剂是作为式i化合物的辅助施用的，或者式i化合物是一种或多种其它治疗剂的辅助；
[0098]
1.45上述方法的任意一项，其中有效量是每天1mg至120mg或每天10mg至120mg，或每天10mg至60mg，或每天10mg至40mg，或每天1mg至10mg，或每天10mg、每天20mg、每天40mg，或每天60mg；在特别的实施方案中，本式中公开的式i化合物的有效量是基于酸加成盐、非前药形式的式i化合物的量，例如甲苯磺酸加成盐，非前药形式。
[0099]
1.46方法a或1.38-1.45中任意一项，其中一种或多种其它治疗剂是抗抑郁剂，例如一种或多种抗抑郁剂选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssris)(例如选自西酞普兰、草酸依地普仑、氟西汀、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)(例如选自文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、西布曲明)和三环抗抑郁剂；三重再摄取抑制剂、抗焦虑剂、丁螺环酮(busperone)和曲唑酮；
[0100]
1.47方法1.45，其中式i化合物是作为一种或多种其它治疗剂例如ssri抗抑郁剂的辅助施用的，或者ssri抗抑郁剂是作为式i化合物的辅助施用的；
[0101]
1.48方法1.47，其中所述的一种或多种抗抑郁剂选自ssri例如西酞普兰(celexa、cipramil、emocal、sepram、seropram)、草酸依地普仑(lexapro、cipralex、esertia)、氟西
汀(prozac、fontex、seromex、seronil、sarafem、fluctin(eur))、马来酸氟伏沙明(luvox、faverin)、帕罗西汀(paxil、seroxat、aropax、deroxat、paroxat)、舍曲林(zoloft、lustral、serlain)、达泊西汀；
[0102]
游离或可药用盐形式；
[0103]
1.49上述方法的任意一项，其中式i化合物是作为部分长效可注射微球组合物施用的；
[0104]
1.50方法1.49，其中长效可注射微球组合物是下文2.1至2.22中任意一项的组合物。
[0105]
在方法a的特别的实施方案中，患者是对另一种抗精神病剂治疗没有响应或响应不够的患者，所述的抗精神病剂例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟非那嗪、洛沙平、美索达嗪吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮、卡利拉嗪、氨磺必利、佐替平、舍吲哚。因此，式i化合物可以作为主要疗法或辅助疗法施用，例如作为另外的抗精神病剂的辅助。
[0106]
另一方面，本发明提供了治疗任意下列障碍的方法(方法b)：分裂情感性障碍、共病抑郁、重度抑郁、双相性精神障碍(例如双相性精神障碍i和/或双相性精神障碍ii)、孤独谱系障碍(例如孤独症、阿斯佩各障碍、非特异性全身性发育障碍(pdd-nos)、雷特障碍(雷特综合征)、儿童期崩解症)，包括给需要的患者施用有效量的游离或可药用盐形式的式i化合物。在特别的实施方案中，方法b的障碍是双相性精神障碍(例如双相性精神障碍i和/或双相性精神障碍ii)。在另一个特别的实施方案中，方法b的障碍是孤独谱系障碍。在另一个特别的实施方案中，方法b的障碍是重度抑郁。
[0107]
因此，取决于所治疗的障碍组合，可以策略性使用式i化合物。例如在更低剂量下(例如每天口服剂量1-10mg，例如1mg、5mg和10mg甲苯磺酸加成盐形式的式i化合物)，式i化合物可用于治疗睡眠障碍、攻击和激动、阿尔茨海默病和其它痴呆、孤独谱系障碍、帕金森病和间歇性暴发性精神障碍(ied)。在更高剂量下(例如每天口服剂量60mg甲苯磺酸加成盐形式的式i化合物)，式i化合物可用于治疗急性加重和残余精神分裂症、双相性抑郁、重症抑郁、广泛性焦虑症。在非常高剂量下(例如每天口服剂量120mg甲苯磺酸加成盐形式的式i化合物)，早晨施用可以产生嗜睡/镇静。因此，在如此高的日剂量下，优选晚上施用。
[0108]
式i化合物可以以游离或盐形式存在，例如作为酸加成盐。在本说明书中除非另外说明，否则语言例如“式i化合物”、“抗精神病剂”、“抗抑郁剂”、“其它治疗剂”等被理解为包括任何形式的化合物，例如游离或酸加成盐形式，或当化合物包含酸性取代基是，为碱加成盐形式。式i化合物旨在用作药物，因此优选可药用盐。不适合于药物使用的盐可能是有用的，例如用于分离或纯化游离的式i化合物或其可药用盐，因此也包括在内。可药用盐包括例如盐酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。优选式i化合物特别是其中x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-是甲苯磺酸(甲苯磺酸加成)盐形式。其中盐的剂量是以重量给定，例如每天毫克或每剂毫克，盐的剂量可以基于相应的游离碱的重量或另外所示的。在特别的实施方案中，用于口服施用的酸加成盐形式的式i化合物的剂量是基于甲苯磺酸加成盐形式的重量，而不是游离碱形式。例如，在特别的实施方案中，10mg、60mg、120mg剂量的式i化合物是分别基于10mg、60mg和120mg甲苯磺酸加成盐形式的式i化合物，而不是基于游离碱的量。例如，用于
口服施用甲苯磺酸加成盐形式的式i化合物(其中x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-)的60mg剂量的化合物表示甲苯磺酸盐形式的化合物，其相当于约41.7mg游离碱形式的所述化合物。
[0109]
本发明还提供了上述方法，例如方法a，例如1.1-1.50中任意一项，和方法b，其中游离或可药用盐形式的式i化合物是以组合物施用的，其中所述的游离或可药用盐形式的式i化合物与可药用稀释剂或载体混合或组合。
[0110]
在特别的实施方案中，本发明还提供了上述方法，例如方法a，例如1.1-1.50中任意一项，和方法b，其中游离或可药用盐形式的式i化合物是以立即释放或者持续或延迟释放制剂施用的，例如储库制剂。
[0111]
在一个实施方案中，持续或延迟释放制剂包含在聚合物基质中的本文公开的式i化合物(例如式i化合物或式1.1-1.50中任意一项描述的任意一项)。在另一个实施方案中，式i化合物是分散或溶解在聚合物基质中。在进一步的实施方案中，聚合物基质包括储库制剂中所用的标准聚合物，例如选自羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯、或烷基α-氰基丙烯酸酯的聚合物、聚亚烷基草酸酯、聚(原酸)酯、聚碳酸酯、聚原酸-碳酸酯、聚氨基酸、透明质酸酯及其混合物的聚合物。在进一步的实施方案中，聚合物选自包括聚乳酸、聚d,l-乳酸、聚乙交酯、plga 50:50、plga 75:25、plga 85:15和plga 90:10聚合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚已内酯、聚二烷酮(polydioxanone)、聚(原酸碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-已内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-已内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单-和二硬脂酸酯等。在特别的实施方案中，聚合物基质包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。聚合物基质中的式i化合物可以是与可药用稀释剂或载体混合或组合。
[0112]
上述的持续或延迟释放制剂特别可用于持续或延迟释放，其中式i化合物是随聚合物基质的降解而释放。这些制剂可以历经多达180天释放式i化合物，例如约14至约30至约180天。例如，历经约30、约60或约90天聚合物基质可以降解并且释放式i化合物。在另一个实例中，历经约120天或约180天聚合物基质可以降解并且释放式i化合物。
[0113]
在另一个进一步的实施方案中，持续或延迟释放制剂被配制用于注射施用。
[0114]
例如，本公开提供了式i化合物的长效可注射(lai)制剂。这类lais可以在载体组合物、粒度、载体分子量、活性成分载量和剂量方面优化，例如实施例中所述。除了施用方便和确保患者依从性，式i化合物的lai制剂令人惊讶地在药物代谢动力学和副作用方面提供益处。当式i化合物是用lai制剂施用时，与口服剂型相反，其避免了肝脏内的首过代谢，这意味着在到达脑前更低比例的式i化合物被代谢。本文描述的持续或延迟释放制剂通常比相应的立即释放制剂存在更低的锥体束外副作用，并且提供更好的耐受性和降低的总剂量。持续或延迟释放制剂，并且特别是长效可注射制剂使得患者在cns中获得并且维持治疗有效水平的药物，同时比使用立即释放口服制剂获得相同机体水平药物所需的总剂量更低。特别是对于长效可注射制剂，这种效应部分是由于避免了首过代谢，所述的首过代谢发生在口服药物中，包括口服持续和延迟释放药物。
[0115]
因此，当以长效可注射制剂施用时，发现式i化合物的有效量比口服施用的有效量低很多，例如每月约100mg至每月约600mg，并且优选每月150mg至每月300mg。
[0116]
因此，在特别的实施方案中，本公开提供了包含聚合微球的长效可注射制剂(组合物2)，其中微球包含：
[0117]
聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(plga)聚合物基质和本文描述的游离或可药用盐形式的有效量的式i化合物，式i化合物分散、溶解或包裹在聚合物基质中。
[0118]
例如，本公开提供了：
[0119]
2.1组合物2，其中plga聚合物是约75:25pla/plg，含有羧酸或羧酸酯末端基团。
[0120]
2.2组合物2或2.1，其中plga聚合物是约75:25pla/plg，含有羧酸末端基团。
[0121]
2.3组合物2、2.1或2.2，其中式i化合物是游离碱形式。
[0122]
2.4任意上述组合物，其中式i化合物选自式ia、ib、ic、id、ie化合物。
[0123]
2.5任意上述组合物，其中式i化合物是式ie化合物：
[0124][0125]
例如游离碱形式。
[0126]
2.6任意上述组合物，其中式i化合物是式id化合物：
[0127][0128]
例如游离碱形式。
[0129]
2.7任意上述组合物，其中plga聚合物的平均分子量范围是例如20kd至200kd，例如24,000至38,000道尔顿，或约113,000道尔顿或约159,000道尔顿。
[0130]
2.8任意上述组合物，其中完全降解微球并且释放包裹的药物化合物的时间范围例如小于6个月、小于4个月、小于3个月、小于2个月或小于1个月。
[0131]
2.9任意上述组合物，其中微球的直径，例如平均直径(或d
50
)、第10个百分位数直径(d
10
)、第25个百分位数直径(d
25
)、第75个百分位数直径(d
75
)或第90个百分位数直径(d
90
)是约10μm至约200μm，例如约20μm至约160μm，或约20μm至约120μm，或约20μm至约100μm，或约20μm至约80μm，或约20μm至约70μm，或约20μm至约60μm，或约20μm至约50μm，或约20μm至约40μm，或约20μm至约30μm，或约25μm至约70μm，或约25μm至约60μm，或约25μm至约50μm，或约25μm至约40μm，或约30μm至约60μm，或约30μm至约50μm，或约30μm至约40μm，或约30μm至约120μm，或约40μm至约120μm，或约40μm至约100μm，或约40μm至约80μm，或约40μm至约70μm，或约40μm至约60μm，或约40μm至约50μm，或约50μm至约100μm，或约50μm至约80μm，或约50μm至约70μm，或约50μm至约60μm，或约60μm至约100μm，或约60μm至约90μm，或约60μm至约80μm，或约60μm至约70μm，或约70μm至约100μm，或约70μm至约90μm，或约70μm至约80μm，或约75μm至约110μm，或约40μm至约160μm，或约50μm至约160μm，或约50μm至约120μm，或约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm或约100μm。
[0132]
2.10任意上述组合物，其中微球直径，例如平均直径(或d
50
)、第10个百分位数直径
(d
10
)、第25个百分位数直径(d
25
)、第75个百分位数直径(d
75
)或第90个百分位数直径(d
90
)是约10μm至约160μm，例如20μm至70μm、25μm至70μm、40μm至120μm、或20μm至60μm、或20μm至50μm、30μm至60μm、30μm至50μm、40μm至50μm、或约30μm、或约40μm、或约50μm。
[0133]
2.11任意上述组合物，其中每个微球中分散、溶解或包裹的式i化合物的量平均为约5％重量至约50％重量，例如约10％重量至约50％重量，或约20％重量至约40％重量，或约30％重量至约40％重量，例如约8.5％重量，或约16％重量，或约30％重量，或约35％重量，或约40％重量。
[0134]
2.12任意上述组合物，其中固有粘度为约0.1至约1，例如约0.3至约0.4，约0.7，约0.8，约0.9dl/g。
[0135]
2.13任意上述组合物，其用于上述方法a，例如方法1.1等的任意一项或方法b。
[0136]
2.14任意上述组合物，其用于有意或无意地难以坚持常规治疗方案的患者。
[0137]
2.15任意上述组合物，其用于每周、每两周或每月或每隔2、3、4、5或6个月施用于患者。
[0138]
2.16任意上述组合物，其用于肌内、腹膜内、鞘内、硬膜外或皮下注射，例如皮下或肌内注射，例如肌内注射。
[0139]
2.17任意上述组合物，其用于肌内注射。
[0140]
2.18任意上述组合物，其进一步包含抗氧化剂，例如其量有效抑制或降低式i化合物的氧化。
[0141]
2.19任意上述组合物，其进一步包含抗氧化剂，其中抗氧化剂是水溶性抗氧化剂(例如抗坏血酸、硫辛酸)，或脂溶性抗氧化剂(例如硫辛酸、维生素e、生育酚、胡萝卜素或酚抗氧化剂)，或中性或弱碱性抗氧化剂，或催化型抗氧化剂(例如依布硒)，或含金属的抗氧化剂。
[0142]
2.20任意上述组合物，其进一步包含抗氧化剂，其中抗氧化剂是脂的或中性的或弱碱性的抗氧化剂，例如其中聚合物包含羧基末端基团。
[0143]
2.21任意上述组合物，其进一步包含抗氧化剂，其中抗氧化剂是酚抗氧化剂(例如丁基羟基茴香醚(bha)或丁基羟基甲苯
(
bht))。
[0144]
2.22任意上述组合物，其进一步包含抗氧化剂，其中抗氧化剂是bht。
[0145]
在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法a或b，其中式i化合物配制在渗透可控释放口服递送系统(oros)中，用于递送式i化合物，例如类似于wo 2000/35419和ep 1 539 115(u.s.pub.no.2009/0202631)中描述的系统，将各自全部内容并入本文作为参考。因此，在一个实施方案中，本发明提供了上述方法a或b，其中式i化合物配制在装置中，所述的装置包括(a)含有上述的游离或可药用盐形式的式i化合物的明胶胶囊；(b)叠覆在明胶胶囊上的多层壁，从胶囊外层开始包括：(i)屏蔽层，(ii)可膨胀层，和(iii)半渗透层；和(c)通过壁形成或可形成的孔。(组合物p.1)。
[0146]
在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法a或b，其中式i化合物配制在组合物中，所述的组合物包括含有上述游离或可药用盐形式的液体式i化合物的明胶胶囊，明胶胶囊被组合壁包围，所述的组合壁包括与明胶胶囊的外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、包裹可膨胀层的半渗透层以及在壁上形成或可形成的出口孔。(组合物p.2)。
[0147]
在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法a或b，其中式i化合物配制在组合物
中，所述的组合物包括含有上述的游离或可药用盐形式的液体式i化合物的明胶胶囊，被组合壁包围的明胶胶囊，所述的组合壁包括与明胶胶囊的外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、包裹可膨胀层的半渗透层以及在壁上形成或可形成的出口孔，其中屏障层在可膨胀层和出口孔的周围间形成密封。(组合物p.3)。
[0148]
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包括含有上述的游离或可药用盐形式的液体式i化合物的明胶胶囊，明胶胶囊被下列包围：与明胶胶囊的外表面接触的屏障层、与部分屏障层接触的可膨胀层、至少包裹可膨胀层的半渗透层以及在剂型中形成或可形成的出口孔，从明胶胶囊的外表面延伸至使用的环境。(组合物p.4)。可膨胀层可以在一个或多个离散部分中形成，例如位于明胶胶囊对面或两端的两个部分。
[0149]
在特别的实施方案中，上述的渗透可控释放口服递送系统(即在组合物p.1-p.4中)中的式i化合物是液体制剂，该制剂可以是纯液体活性剂、溶液、混悬液、乳液或自乳化组合物等中的液体活性剂。
[0150]
渗透可控释放口服递送系统组合物的进一步的信息包括明胶胶囊、屏蔽层、可膨胀层、半渗透层和孔的特征可以在wo 2000/35419中找到，将其全部内容并入本文作为参考。其它渗透可控释放口服递送系统可以在ep 1 539 115(u.s.pub.no.2009/0202631)中找到，将其全部内容并入本文作为参考。
[0151]
在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法a或b，其中式i化合物配制在装置中，所述的装置包括(a)两层或多层，所述的两层或多层包括第一层和第二层，所述的第一层包含上述的游离或可药用盐形式的式i化合物，所述的第二层包含聚合物；(b)包围所述的两层或多层的外壁；和(c)在所述的外壁中的孔。(组合物p.5)。
[0152]
组合物p.5优选使用包围本文描述的三层核心的半渗透膜：在这些实施方案中，第一层称为第一药物层并且包含少量药物(例如式i化合物)和渗透剂例如盐，中间层称为第二药物层并且包含更大量药物、赋形剂并且没有盐；并且第三层称为推动层，包含渗透剂并且没有药物。至少一个孔穿透胶囊形片剂的末端第一药物层的膜。(组合物p.6)。
[0153]
组合物p.5或p.6可以包含定义隔室的膜，包围内部保护底衣的膜，由此形成的或可形成的至少一个出口孔和至少部分膜是半渗透的；位于远离出口孔的隔室内的可膨胀层并且以流体与膜的半渗透部分互通；位于出口孔附近的第一药物层；和位于第一药物层和可膨胀层之间的隔室内的第二药物层，药物层包含游离或其可药用盐的式i化合物。取决于第一药物层和第二药物层的相对粘度，获得不同的释放特性。对于每一层必需测定最佳粘度。在本发明中，粘度是通过加入盐例如氯化钠来调节的。从核心的递送特性取决于每个药物层的重量、配方和厚度。(组合物p.7)。
[0154]
在特别的实施方案中，组合物p.7包括含有盐的第一药物层和不含盐的第二药物层。组合物p.5-p.7可以任选在膜和药物层之间包括流动促进层。组合物p.1-p.7通常称为渗透可控释放口服递送系统组合物。
[0155]
本发明进一步提供了上述药物组合物，包含游离或可药用盐形式的式i化合物，例如如方法a或1.1-1.50或方法b中任意一项描述的，其与可药用稀释剂或载体混合，例如在立即释放或者持续或延迟释放制剂中，包括长效可注射制剂，用于治疗方法a或1.1-1.5中任意一项描述的残余症状，或用于治疗方法b中描述的障碍。
[0156]
另一方面，本发明提供了如方法a或1.1-1.50中描述的游离或可药用盐形式的式i
化合物或包含如方法a或1.1-1.50中描述的游离或可药用盐形式的式i化合物的药物组合物的用途，其配制在立即释放或持续或延迟释放制剂中，包括长效可注射制剂，如上述的(制备成药物)，用于治疗方法a或1.1-1.50中任意一项描述的残余症状，或用于治疗方法b中描述的障碍。
[0157]
另一方面，本发明提供了上述的式i化合物或任意药物组合物(例如组合物p.1至p.7或组合物2)的用途，所述的组合物包含方法a或1.1-1.50中描述的游离或可药用盐形式的式i化合物，其中化合物与抗氧化剂混合或组合。无需结合任何特别理论，认为组合物中存在的抗氧化剂将稳定式i化合物。在优选的实施方案中，长效可注射微球包含抗氧化剂，其中认为抗氧化剂在从微球中释放过程中将稳定式i化合物。
附图说明
[0158]
图1是基线具有显著消极症状的患者亚组的panss消极症状亚量表。
[0159]
图2是基线具有抑郁的患者亚组的总panss。
[0160]
图3是基线具有抑郁的患者亚组的panss消极症状亚量表。
[0161]
图4是与安慰剂相比自基线的亲社会panss因子变化。
[0162]
发明详述
[0163]
本发明在精神病特别是精神分裂症的急性症状和残余症状治疗中提供了未满足的需要。患有精神分裂症的患者当前用常规的或非典型的抗精神病剂治疗。这些在治疗精神病积极症状中可能有效的活性剂通常不足以治疗残余症状。因此，需要不同或另外的治疗以改善结果。在一个实施方案中，本发明的方法单独使用上述式i化合物，或式i化合物和一种或多种不同的抗精神病剂组合使用，用于治疗精神病的残余症状和急性症状。
[0164]
本文所用的“残余症状”包括消极症状和通常的精神病理学症状，如kay等人,schizophr.bull.(1987)13(2):261-276描述的精神分裂症的积极和消极症状范围(panss)，将其全部内容并入本文作为参考。消极症状包括：感情迟钝、情感病理学退隐、关系冷漠、被动/冷淡的社交病理学退隐、抽象思维困难、缺乏自发和流利的交谈以及刻板的思维。一般精神病理学症状包括：身体关注、焦虑、有罪感、紧张、装相和做作的举止、抑郁、运动延迟、不合作、不寻常的想法、方向障碍、注意力不集中、缺乏判断和洞察力、意志障碍、冲动控制差、心事重重和主动社交回避。残余症状还可以包括抑郁、认知损伤和睡眠障碍(例如失眠)。在这些残余症状中，式i化合物特别可用于治疗被动社交病理学退隐、刻板的思维、身体关注、焦虑、紧张、主动社交回避和抑郁。绝大多数患有精神分裂症的患者在社交功能中表现出缺陷，无法成功重新融入社会。社交功能缺陷可以使用panss-衍生的亲社会因素测量。亲社会因素由积极、消极和一般精神病理学子量表的项目组成，例如主动社交回避、情感病理学退隐、被动社交病理学退隐、刻板的思维、幻觉行为和多疑。该因素显示出对临床试验环境下的变化敏感。因为式i化合物，特别是实施例1中定义的化合物a，减少消极症状并且还治疗多种其它症状区域，所以认为式i化合物可用于治疗社交功能缺陷。因此，本发明化合物特别可用于改善患有精神分裂症的患者的社交融合和社交功能。社交功能是认知、理解、加工和使用外部线索解决问题、维持工作行为和进行人际间关系的能力。
[0165]
这些残余症状的治疗还在同时患有抑郁症的精神分裂症患者中特别有效。60mg式i化合物，特别是实施例1中定义的甲苯磺酸加成盐形式的化合物a，每天早晨施用一次改善
了与精神分裂症相关的症状，这是28天治疗后通过统计学显著性和panss总得分的临床有意义的降低来测量的。化合物a还不会导致高催乳素血症、eps/静坐不能、体重增加或心血管安全性问题。在相同剂量下，化合物a还统计学显著性地改善了积极症状子量表和panss的一般精神病理学子量表。此外，60mg式i化合物，特别是实施例1中定义的甲苯磺酸加成盐形式的化合物a改善了基线具有显著消极症状的子群体患者的消极症状。与改善社交功能一致，它还显著改善了消极症状和一般精神病理学子量表的某些项目。
[0166]
术语精神病或精神分裂症的“急性症状”表示panss的积极症状，例如妄想、概念混乱、幻觉行为和多疑。
[0167]
术语“精神病”表示疾病例如精神分裂症、妄想性障碍、具有精神病的重症抑郁、具有精神病症状的双相性精神障碍、短时精神病性精神障碍、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍或医疗条件或物质使用导致的精神病。遭受精神病残余症状的患者优选是遭受精神分裂症残余症状的患者。
[0168]
术语“双相性精神障碍”表示特征在于情绪极端变化的障碍。患有双相性精神障碍的个体可能经历过度激动的强烈情绪、易怒，并且具有夸张的信念和竞技想法的冲动行为，称为躁狂性发作。抑郁的症状可以包括情感疲惫、绝望和悲痛、难以集中精力和自杀想法。一些人在相同的“混合”发作中经历两种类型的症状。双相性精神障碍的严重症状可以伴随幻觉和妄想，也称为精神病。
[0169]
因此，单词“治疗”应当理解为包括预防和治疗或缓解疾病症状和/或治疗疾病原因。
[0170]
术语“患者”可以包括人或非人患者。
[0171]
如果没有特别说明或上下文澄清，本文的下列术语具有如下含义：
[0172]
(i)本文所用的“烷基”是饱和的或不饱和的烃基，例如长度为1至21个碳原子，其可以是直链的或分支的(例如正丁基或叔丁基)，优选是直链的，除非另外说明。例如，“c
1-21
烷基”表示含有1至21个碳原子的烷基。在一个实施方案中，烷基任选被一个或多个羟基或c
1-22
烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一个实施方案中，烷基包含1至21个碳原子，优选直链，并且任选是饱和的或不饱和的，例如r1是含有1至21个碳原子，优选6-15个碳原子，16-21个碳原子的烷基链，例如从而与它相连的-c(o)-(例如当从式i化合物裂开时)一起形成天然或非天然、饱和的或不饱和的脂肪酸残余部分。
[0173]
制备式i化合物的方法
[0174]
式i化合物及其可药用盐可以用下列专利或申请中任意一项描述和举例的方法制备：美国专利号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；u.s.re39680；u.s.re39679；pct/us08/03340；美国申请系列号10/786,935；wo 2011/133224 a1；wo 2009/114181和wo 2013/155505。如果不是商购可获得的，这些方法的原料可以通过下列方法制备，其选自使用与合成已知化合物类似或相似的技术的化学工艺。本文所引用的所有参考的全部内容并入本文作为参考。
[0175]
式i化合物表示游离或可药用盐形式的式i化合物或方法1.1-1.50中描述的任意一项化合物，其包括：
[0176][0177][0178]
式i化合物还包括其它具体的游离或可药用盐形式的化合物，其中y是-c(h)(oh)-或-c(h)(or1)，其中r1是先前定义的并且x是-o-、-n(h)-或-n(ch3)-。这些包括，例如：
[0179][0180]
具体的式i化合物还包括化合物a，其是式i化合物，其中x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-。术语“式i化合物”可以互换使用并且可以用作单独的治疗剂，或者它们还可以与其它活性剂组合使用或共同施用。同时，在本发明方法中，术语“式i化合物”可以包括多于一个式i化合物。
[0181]
在某些情况中，式i化合物还可以以前药形式存在。前药形式是在体内转化为活性式i化合物的化合物。术语“前药”是技术认可的术语，并且表示在施用前的一种药物前体，施用后在体内通过一些化学或生理过程产生或释放出活性代谢物。例如，当式i化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理学可水解的和可接受的酯。本文所用的“生理学可水解的和可接受的酯”表示在生理学条件下可水解产生酸(在式i化合物含有羟基取
代基的情况下)或醇(在式i化合物含有羧基取代基的情况下)的式i化合物的酯，其自身在所施用的剂量下是可耐受的。例如，其中式i化合物的y是-c(h)(or1)并且r1是生理学可水解的和可接受的酰基例如-c(o)-c
1-21
烷基，例如-c(o)-c3烷基或-c(o)-c9烷基，这些化合物在生理学条件下可水解产生式i化合物，其中一方面y是-c(h)(oh)，并且另一方面是c
1-21
烷基-c(o)oh，例如c3烷基-c(o)oh或c9烷基-c(o)oh。特别是，式i化合物，其中y是-o-、-c(r2)(oh)-、-c(r3)(or1)或-c(o)-；r1是c
1-6
烷基(例如甲基)并且r2和r3是h或c
1-6
烷基(例如甲基)是活性基团。相反，式i化合物，其中r1是-c(o)-c
1-21
烷基，其是生理学不稳定基团，具有弱活性或无活性，但在生理学条件下进行水解产生式i化合物，r1断裂离去-c(r2)(oh)或-c(r3)(oh)，并且另外的水解产物在相关浓度下例如一定剂量前药化合物体内水解产生的浓度下是无毒的。在一些生理学条件下，式i化合物，其中r1是c
1-6
烷基(例如甲基)，还可以进行体内转化成更具活性的化合物，其中r1是h，因此，这些化合物可以被认为是活性基团和前药。
[0182]
因此，应当理解的是术语前药包括常规的药物前药形式。其中使用前药(例如式i化合物，其中r1是-c(o)-c
1-21
烷基)，剂量是基于活性式i化合物的量计算的，例如y是-o-、-c(r2)(oh)-、-c(r3)(or1)或-c(o)-；r1是c
1-6
烷基(例如甲基)，r2和r3是h或c
1-6
烷基(例如甲基)，特别是游离碱形式或盐形式，例如甲苯磺酸加成盐形式的式i化合物其中y是c(＝o)或y是c(h)(oh)。
[0183]
式i化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此，化合物以单独的异构体，例如对映异构体或非对映异构体形式或单独形式的混合物，例如外消旋体/非对映异构体混合物存在。可以存在任何异构体，其中不对称中心是(r)-、(s)-或(r,s)-构型。本发明应当理解为包括单独的旋光异构体以及其混合物(例如外消旋体/非对映异构体混合物)。因此，式i化合物可以是外消旋混合物或它们可以是主要是例如纯的或基本上纯的异构体形式，例如高于70％对映异构体/非对映异构体过量(“ee”)，优选高于80％ee，更优选高于90％ee，最优选高于95％ee。所述的异构体的纯化和所述的异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术完成(例如柱色谱法、制备型tlc、制备型hplc、模拟移动床等)。
[0184]
几何异构体基于双键或环的取代基特性存在顺式(z)或反式(e)形式，两种异构体形式均包括在本发明范围内。
[0185]
式i化合物可以包括持续或延迟释放制剂，例如储库制剂，例如通过将式i化合物分散、溶解或包裹在p.1-p.7中描述的聚合物基质中，以便式i化合物历经一段时间随聚合物降解而持续释放。式i化合物从聚合物基质的释放提供了可控的和/或延迟的和/或持续的化合物释放，例如从药物储库组合物中进入施用药物储库的个体，例如温血动物，例如人。因此，历经持续一段时间，例如14-180天，优选约30天、约60天或约90天，药物储库以有效用于治疗特别的疾病或医学病症的浓度将式i化合物递送给个体。
[0186]
本发明组合物(例如本发明的储库组合物)中用于聚合物基质的聚合物可以包括羟基-脂肪酸及其衍生物的聚酯或其它试剂例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、烷基α-氰基丙烯酸酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚亚烷基草酸酯(例如聚三亚甲基草酸酯或聚四亚甲基草酸酯)、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚亚乙基碳酸酯或聚亚乙基亚丙基碳酸酯)、聚原酸碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-l-丙氨酸、聚-γ-苄基-l-谷氨酸或聚-y-甲基-l-谷氨酸)、透明质酸酯
等，并且可以使用一种或多种这些聚合物。
[0187]
如果聚合物是共聚物，那么它们可以是任意随机、嵌段和/或接枝的共聚物。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸的分子具有旋光活性时，可以使用d-异构体、l-异构体和/或dl-异构体中的任意一个。其中可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、它的酯、聚-α-氰基羧酸酯等，并且优选乳酸-乙醇酸共聚物(还称为聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)，下文称为plga)。因此，一方面，可用于聚合物基质的聚合物是plga。本文所用的术语plga包括乳酸聚合物(也称为聚乳酸、聚(乳酸)或pla)。最优选聚合物是生物可降解的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
[0188]
在优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是生物可相容的和生物可降解的聚合物材料。术语“生物可相容的”定义为聚合物材料是无毒的，没有致癌性的，并且在机体组织内不会显著诱导炎症的。基质材料应当是生物可降解的，其中聚合物材料应当通过机体过程降解成机体易于处理的产物，并且不会在机体内蓄积。生物降解的产物还应当是与机体生物可相容的，其中聚合物基质是与机体生物可相容的。特别有用的聚合物基质材料实例包括聚(乙醇酸)、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、上述的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚已内酯、聚二烷酮、聚(原酸碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-已内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-已内酯)、聚酸酐以及天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单-和二硬脂酸酯等。用于实践本发明的优选聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯)。这类共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比优选范围为约75:25至50:50。
[0189]
可用的plga聚合物重量平均分子量可以为约5,000至500,000道尔顿，例如约150,000道尔顿或20,000至200,000道尔顿，例如24,000至38,000道尔顿或约113,000道尔顿或约159,000道尔顿。例如，plga聚合物重量平均分子量是24,000至38,000。取决于获得的降解速率，可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的分散机制，聚合物应当保持完整直到所有药物从聚合物基质中释放，然后降解。药物还可以随聚合物赋形剂生物侵蚀而从聚合物基质中释放。
[0190]
plga可以通过常规方法制备或可以是商购可获得的。例如，plga可以通过用合适的催化剂由环状丙交酯、乙交酯等的开环聚合制备(参见ep-0058481b2；聚合变量对plga性质的影响：分子量、组合物和链结构)。
[0191]
认为plga是通过整个固体聚合物组合物的降解来生物降解，这是由于可水解的和可酶裂解的酯连接在生物学条件下断裂(例如在温血动物例如人的组织中可见的水和生物学酶的存在下)，形成乳酸和乙醇酸。乳酸和乙醇酸是正常代谢的水溶性的无毒产物，其可以进一步生物降解形成二氧化碳和水。换而言之，plga被认为在水存在下，例如在温血动物例如人的体内通过其酯基水解而降解，形成乳酸和乙醇酸，并且产生酸性微环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人在正常生理学条件下多种代谢途径的副产物，因此被很好地耐受并且产生最小的全身毒性。
[0192]
在另一个实施方案中，可用于本发明的聚合物基质可以包括星状聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单个聚醇残基作为酸残基链包围的中心部分。聚醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。这些酯是已知的并且在gb 2,145,422和美国专利号5,538,739中有描述，将其内容并入作为参考。
[0193]
星状聚合物可以用聚羟基化合物例如聚醇，例如葡萄糖或甘露醇作为引发剂制
备。聚醇包含至少3个羟基，并且分子量高达约20,000道尔顿，至少1个，优选至少2个例如平均3个聚醇的羟基是酯基形式，其包含聚丙交酯或共聚丙交酯链。分支的聚酯例如聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，含有放射状的线性聚丙交酯链。
[0194]
上述的持续或延迟释放制剂可以包括微粒(例如微球)或纳米粒形式或液体形式的聚合物，其中式i化合物分散或包裹在其中。“微粒”表示包含溶液或固体形式的式i化合物的固体颗粒，其中化合物分散或溶解在作为颗粒基质的聚合物中。通过适当选择聚合物材料，可以制备微粒制剂，其中产生的微粒表现出分散释放和生物降解释放特性。
[0195]
当聚合物是微粒形式时，微粒可以用任何合适的方法制备，例如通过溶剂蒸发方法或溶剂提取方法。例如，在溶剂蒸发方法中，式i化合物和聚合物可以溶于挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮，卤代烃例如氯仿或二氯甲烷，卤代芳香烃，环状醚例如二烷，酯例如乙酸乙酯，腈例如乙腈，或醇例如乙醇)中和分散在含有合适的乳化稳定剂(例如聚乙烯醇，pva)的水相中。然后将有机溶剂蒸发，提供包裹式i化合物的微粒。在溶剂提取方法中，式i化合物和聚合物可以溶于极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/pva溶液)中。制成乳剂提供包裹式i化合物的微粒。喷雾干燥是制备微粒的可选择的制备技术。
[0196]
制备本发明微粒的另一种方法还在美国专利号4,389,330和美国专利号4,530,840中有描述，将其内容并入作为参考。
[0197]
本发明的微粒可以通过能制备微粒的任何方法制备，尺寸范围是用于可注射组合可接受的。一个优选的制备方法是美国专利号4,389,330中描述的。在该方法中，活性剂溶于或分散在合适的溶剂中。向包含活性剂的介质中加入相对于活性成分的一定量的聚合物基质材料，以提供包含所需载量活性剂的产品。任选地，微粒产物的所有成分可以在溶剂介质中一起混合。
[0198]
可以应用于本发明的实践的式i化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃化合物；卤代芳香烃化合物；环醚；醇例如苯甲醇；乙酸乙酯等。在一个实施方案中，用于实践本发明的溶剂可以是苯甲醇和乙酸乙酯的混合物。制备可用于本发明的微粒的进一步的信息可以在美国专利申请号2008/0069885中找到，将其全部内容并入本文作为参考。
[0199]
微粒中掺入的式i化合物的量通常范围为约1wt％至约90wt％，优选30至50wt％，更优选35至40wt％。重量％表示式i化合物占微粒的总重量的部分。
[0200]
持续或延迟释放制剂可以包含可药用稀释剂或载体，例如水可混溶的稀释剂或载体。
[0201]
在一个实施方案中，持续或延迟释放制剂是长效可注射制剂。在进一步的实施方案中，长效可注射是用聚合微球配制，例如包含plga基质的微球，其中分散、溶解或包裹游离或可药用盐形式的式i化合物。在优选的实施方案中，plga聚合物是带有羧酸或羧酸酯末端基团的约75:25pla/plg(丙交酯:乙交酯)。在优选的实施方案中，式i化合物是以其游离碱存在于微球中。微球可以用本领域已知的方法制备，例如，通过不带微筛分的乳化-溶剂蒸发，或带有干微筛分的乳化-溶剂蒸发，或带有湿微筛分的乳化-溶剂蒸发。
[0202]
plga微球降解速率大部分取决于所选的聚合物分子的分子量范围和微球的大小。在一个实施方案中，plga聚合物的平均分子量范围是24,000至38,000道尔顿。在另一个实
施方案中，plga聚合物平均分子量为约113,000道尔顿。在另一个实施方案中，plga聚合物平均分子量为约159,000道尔顿。在一些实施方案中，微球完全降解和释放包裹的药物化合物的时间范围例如小于6个月，小于4个月，小于3个月，小于2个月或小于1个月。
[0203]
微球的直径，例如平均直径(或d
50
)，第10个百分位数直径(d
10
)，第25个百分位数直径(d
25
)，第75个百分位数直径(d
75
)或第90个百分位数直径(d
90
)可以为约1μm至约100μm、或约2μm至约80μm、或约2μm至约60μm、或约2μm至约50μm、或约2μm至约40μm、或约2μm至约30μm、或约5μm至约35μm、或约5μm至约25μm、或约5μm至约20μm、或约10μm至约20μm、或约10μm至约200μm、约20μm至约160μm、或约20μm至约120μm、或约20μm至约100μm、或约20μm至约80μm、或约20μm至约70μm、或约20μm至约60μm、或约20μm至约50μm、或约20μm至约40μm、或约20μm至约30μm、或约25μm至约70μm、或约25μm至约60μm、或约25μm至约50μm、或约25μm至约40μm、或约30μm至约60μm、或约30至50μm、或约30μm至约40μm、或约30μm至约120μm、或约40μm至约120μm、或约40μm至约100μm、或约40μm至约80μm、或约40μm至约70μm、或约40μm至约60μm、或约40μm至约50μm、或约50μm至约100μm、或约50μm至约80μm、或约50μm至约70μm、或约50μm至约60μm、或约60μm至约100μm、或约60μm至约90μm、或约60μm至约80μm、或约60μm至约70μm、或约70μm至约100μm、或约70μm至约90μm、或约70μm至约80μm、或约75μm至约110μm、或约40μm至约160μm、或约50μm至约160μm、或约50μm至约120μm、或约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、或约100μm。这些颗粒大小可以例如使用显微照相术、扫描电子显微术、激光衍射、光散射和本领域技术人员已知的其它技术测量。
[0204]
每个微球中包裹的药物的量平均可以为约5％重量至约50％重量，例如10％重量至约50％重量，或约20％重量至约40％重量，或约30％重量至约35％重量，或约8.5％重量，或约16％重量，或约30％重量，或约35％重量，或约40％重量。在优选的实施方案中，每个微球中包裹的药物的量为约8.5％重量或约16％重量。
[0205]
渗透可控释放口服递送系统组合物的细节可以在ep 1 539 115(u.s.pub.no.2009/0202631)和wo 2000/35419中找到，将每个全部内容并入本文作为参考。
[0206]“治疗有效量”是当施用于患有疾病或障碍的个体时，式i化合物历经治疗期能有效引起疾病或障碍的减轻、缓解或消退的任何量。
[0207]
估计抑郁发生在50％的精神分裂症患者中。当与仅患精神分裂症的患者相比，具有共病抑郁的精神分裂症患者通常存在更差的全部精神和身体健康，更低的生活质量，更大的社交关系的损伤，对睡眠、完成日常活动的能力、工作能力、运动、社交支持和自尊的更少满意度。因此，抑郁症状加重了社会心理功能缺陷并且提高了精神病复发的风险。不像多巴胺受体拮抗剂，式i化合物，特别是实施例1中定义的式a使得脑多巴胺活性，特别是前额皮质中的多巴胺活性正常化。式i化合物，特别是实施例1中定义的式a结合5-ht
2a
和多巴胺d2受体。此外，式i化合物还调节谷氨酸能磷酸化蛋白质(d1/glun
2b
)和多巴胺磷酸化蛋白质(dppm)。与已知的抗抑郁剂相比，式i化合物还表现出对5-羟色胺转运体纳摩尔的结合亲和力。因此，除了治疗急性症状(例如幻觉和妄想)和残余症状，式i化合物还可用于治疗抑郁和/或睡眠障碍。对于还患有抑郁的精神分裂症患者，式i化合物特别可用于改善总体panss和消极症状。尽管一种非典型抗精神病药利培酮还可用于治疗一些消极症状，但是与用式i化合物治疗基线患有抑郁的患者亚群相比，该化合物效果差(参见图2和3以及实施例)。因
此，在某些实施方案中，本发明方法特别可用于治疗患有精神病急性和/或残余症状的患者的抑郁和/或睡眠障碍以及可用于治疗患有抑郁和/或睡眠障碍的患者的精神病急性和/或残余症状。
[0208]
在进一步的实施方案中，本发明提供了治疗残余症状的方法，通过施用式i化合物组合一种或多种其它治疗剂例如抗精神病剂和/或抗抑郁剂和/或安眠剂。在这类方法中，抗精神病剂和/或抗抑郁剂和/或安眠剂可以是式i化合物的辅助，或者式i化合物可以是抗精神病剂和/或抗抑郁剂和/或安眠剂的辅助。本文所用的术语“辅助”表示与另外的药物组合使用，以增加治愈机会或增加第一治疗的功效的任何治疗。换言之，辅助治疗充当主要治疗的帮助(aid)。在另一个实施方案中，式i化合物用作单一疗法，以治疗患有精神分裂症患者中精神分裂症的急性症状和/或残余症状以及抑郁和/或睡眠障碍(例如失眠)。
[0209]
可以任选施用于需要的患者的其它治疗剂包括调节gaba活性的化合物(例如增强活性和促进gaba传递)、gaba-b受体激动剂、5-ht调节剂(例如5-ht
1a
受体激动剂、5-ht
2a
受体拮抗剂、5-ht
2a
受体反激动剂等)、褪黑激素受体激动剂、离子通道调节剂(例如阻断剂)、5-羟色胺-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(saris)、食欲肽受体拮抗剂、h3受体激动剂、去甲肾上腺素能受体拮抗剂、甘丙肽受体激动剂、crh受体拮抗剂、人生长激素、生长激素受体激动剂、雌激素、雌激素受体激动剂、神经激肽-1药物和抗精神病药物，例如非典型抗精神病剂，游离或可药用盐形式。
[0210]
术语“gaba”表示γ-氨基丁酸。gaba化合物是结合gaba受体的化合物，并且包括但不限于一种或多种多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氧异安定、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、羟基安定、三唑仑、茚地普隆(indiplon)、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、evt 201(evotec pharmaceuticals)或艾司唑仑。
[0211]
其它任选的治疗剂是5ht
2a
受体拮抗剂例如酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(sanofi-aventis,法国)、普凡色林、哌马色林(acp-103)、mdl 100907(sanofi-aventis,法国)、hy10275(eli lilly)、apd125(arena pharmaceuticals,san diego,加拿大)或ave8488(sanofi-aventis,法国)。
[0212]
其它任选的治疗剂包括苯噻啶。
[0213]
其它任选的治疗剂是5ht
1a
受体激动剂例如瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮或mn-305(medicinova,san diego,加拿大)。
[0214]
其它任选的化合物是褪黑激素受体激动剂例如褪黑激素、雷美尔通(takeda pharmaceuticals,日本)、vec-162(vanda pharmaceuticals,rockville,md)、pd-6735(phase ii discovery)或阿戈美拉汀。
[0215]
其它任选的治疗剂是离子通道阻断剂例如拉莫三嗪、加巴喷丁或普瑞巴林。
[0216]
其它任选的治疗剂是食欲肽受体拮抗剂例如食欲肽、1,3-二芳基脲、sb-334867-a(glaxosmithkline,英国)、gw649868(glaxosmithkline)或苯甲酰胺衍生物。
[0217]
其它任选的治疗剂是5-羟色胺-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(sari)例如org 50081(organon-netherlands)、利坦色林、奈法唑酮(nefazodone)、奈法唑酮(serzone)或曲唑酮。
[0218]
其它任选的治疗剂是神经激肽-1药物例如卡索匹坦(casopitant)
(glaxosmithkline)。
[0219]
另外的治疗剂的具体实例包括莫达非尼、阿莫非尼(armodafinil)、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯卓酸钾(clorazepate)、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、羟基安定、三唑仑、茚地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、evt 201(evotec pharmaceuticals)、艾司唑仑、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(sanofi-aventis，法国)、普凡色林、mdl 100907(sanofi-aventis，法国)、hy10275(eli lilly)、apd125(arena pharmaceuticals，san diego，加拿大)、ave8488(sanofi-aventis，法国)、瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮、mn-305(medicinova，san diego，加拿大)、褪黑激素、雷美尔通(takeda pharmaceuticals，日本)、vec-162(vanda pharmaceuticals，rockville，md)、pd-6735(phase ii discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、食欲肽、1,3-二芳基脲、sb-334867-a(glaxosmithkline，英国)、gw649868(glaxosmithkline)、苯甲酰胺衍生物、org 50081(organon-netherlands)、利坦色林、奈法唑酮(nefazodone)、奈法唑酮(serzone)、曲唑酮、卡索匹坦(glaxosmithkline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、异卡波肼、麦普替林、米氮平、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼(phenlzine sulfate)、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮、卡利拉嗪、氨磺必利、泽坦平、舍吲哚，游离或可药用盐形式。
[0220]
本发明的组合物可以包含组合的药物以及两种或多种分开的药物组合物的混合物，其中单独的组合物可以例如在相同或不同时间一起共施用于患者。
[0221]
另一方面，本发明提供了式i化合物或包含方法a或1.1-1.50中描述的游离或可药用盐形式的式i化合物的上述任意药物组合物(组合物p.1-p.7和组合物2以及2.1-2.17)，其中化合物与抗氧化剂混合。在优选的实施方案中，本发明的长效可注射微球制剂包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂是水溶性抗氧化剂(例如抗坏血酸、硫辛酸)，而在其它实施方案中，抗氧化剂是脂溶性抗氧化剂(例如硫辛酸、维生素e、生育酚、胡萝卜素和酚抗氧化剂)。在一些实施方案中，抗氧化剂是中性或弱碱性抗氧化剂。其它可能的抗氧化剂包括催化型抗氧化剂(例如依布硒)和含金属的抗氧化剂。在优选的实施方案中，抗氧化剂是酚抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯(bht)或丁基羟基茴香醚(bha)。在更优选的实施方案中，抗氧化剂是bht。
[0222]
在实践本发明中所用的剂量当然取决于例如所治疗的具体疾病或病症、所用的具体式i化合物、施用方式和所需的疗法而不同。除非另外说明，否则施用的式i化合物的量(无论作为游离碱、前药还是盐形式施用)表示或基于游离碱形式的式i化合物的量(即量的计算是基于游离碱的量)。但是，在特别的实施方案中，式i化合物的剂量是基于盐形式、例如甲苯磺酸盐形式的量施用。式i化合物可以通过任何合适的途径包括口服、非肠道或透皮施用，但优选口服施用。作为单一疗法，式i化合物可以以每天约1mg至120mg或每天10mg至120mg，或每天10mg至60mg，或每天10mg至40mg，或每天1mg至10mg，或每天10mg，每天20mg，
每天40mg或每天60mg，优选每天约60mg甲苯磺酸加成盐形式的化合物施用。其中当施用120mg时，优选晚上施用。
[0223]
作为长效可注射微球制剂，式i化合物的剂量取决于微球内药物的平均载量(以％w/w表示)和所施用的微球剂量(mg/kg)。作为单一疗法，式i化合物可以以微球施用，以提供剂量1至50mg/kg的式i化合物，例如5至25mg/kg，优选5-10mg/kg，例如约5mg/kg。例如通过应用60mg/kg剂量的微球可以提供约5mg/kg式i化合物的剂量，其中每个微球包含平均载量约8.5w/w的式i化合物。
[0224]
方法a的式i化合物和/或其它抗精神病和/或抗抑郁剂的剂量可以与药物批准剂量、临床或文献试验剂量或药物作为单一疗法所用的剂量相同或低于。例如与其它抗精神病剂和/或抗抑郁剂组合施用的式i化合物的每日剂量为约1mg至约140mg，在另一个实施方案中，约1mg至约120mg，在另一个实施方案中，约10mg至约120mg，在另一个实施方案中，约10mg至约60mg，在另一个实施方案中，约10mg至约40mg，在另一个实施方案中，约20mg至约40mg，在另一个实施方案中，约1mg至约10mg，并且在另一个实施方案中，约60mg游离或甲苯磺酸加成盐形式的化合物。与式i化合物组合施用的抗精神病剂的量为约0.01mg至约1000mg，在另一个实施方案中，约0.1mg至约600mg，例如约1mg至约200mg，例如约1mg至约50mg，例如约1mg至约15mg，例如约4mg。与式i化合物组合施用的抗抑郁剂的量为约0.01mg至约2000mg，在另一个实施方案中，约0.1mg至约200mg，在另一个实施方案中，约10mg至约200mg。在特别的实施方案中，第二治疗剂是抗精神病剂利培酮，日剂量为约2mg至约4mg，并且抗抑郁剂是舍曲林，并且舍曲林的日剂量为约20mg至100mg。
[0225]
在特别的实施方案中，方法a的式i化合物和/或第二(或第三)治疗剂的剂量比单一疗法时更低。因此，在特别的实施方案中，式i化合物的日剂量小于每日一次100mg，或小于60mg，或小于40mg，或小于30mg，或小于20mg，或小于10mg。在另一个优选的实施方案中，方法a的式i化合物和抗精神病剂和/或抗抑郁剂的剂量低于单一疗法时单个药物所用的剂量。因此，在特别的实施方案中，例如，方法a包括施用(1)剂量小于每日一次100mg的式i化合物，例如小于60mg或小于40mg；和/或(2)抗抑郁症药物，例如ssri，例如舍曲林，日剂量小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg，最优选小于6mg；和/或(3)抗精神病剂，例如利培酮，日剂量小于4mg，游离或可药用盐形式。
[0226]
对于治疗本文公开的障碍，其中使用持续或延迟释放制剂以获得更长的作用时间，相比更短作用的组合物，该剂量更高，例如高于1-100mg，例如25mg，50mg，100mg，500mg，1000mg或高于1000mg。在特别的实施方案中，用于持续或延迟释放制剂的剂量方案包括最初口服立即释放剂量和储库释放，以提供稳定状态的血药浓度。式i化合物的作用持续时间可以通过调节聚合物组合物来控制，即聚合物:药物比例和微粒尺寸。其中本发明的制剂是储库制剂时，优选通过注射施用。在优选的实施方案中，制剂是上述的长效可注射微球制剂。
[0227]
本发明方法中施用的化合物可以是游离酸或游离碱或可药用盐形式。短语“可药用盐”表示上述公开的化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制成其酸或碱盐而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。可药用盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫
酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述的有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等。优选式i化合物是甲苯磺酸加成盐形式。
[0228]
本发明方法中所用的化合物的可药用盐可以由包含碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这类盐可以通过这些化合物的游离碱形式与化学计算量的合适的酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；通常，优选非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。制备这些盐例如无定形或结晶形式的甲苯磺酸盐的其它细节可以在pct/us08/03340(wo 2008/112280)和/或wo 2009/114181和wo 2011/133224中找到。
[0229]
包含式i化合物的药物组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖伦领域已知的技术制备。例如化合物可以以不同剂型宽变化施用，即它们可以与多种可药用惰性载体组合成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖果、散剂、喷雾剂、水混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
[0230]
对于口服施用，药物组合物可以采取例如片剂或胶囊剂形式，通过与可药用赋形剂例如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)以常规方式制备。片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。口服施用的液体制剂可以采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂形式，或它们以干燥的产品存在，在使用前与水或其它合适的介质配制。这类液体制剂可以通过与可药用添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水介质(例如杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)通过常规方法制备。
[0231]
对于立即释放制剂，上述的游离或可药用盐形式的式i化合物可以与可药用稀释剂或载体配制。对于持续或延迟释放制剂，上述的游离或可药用盐形式的式i化合物可以如上述组合物p.1-p.7任意一项描述的配制。
[0232]
在特别的实施方案中，式i化合物如下配制在胶囊剂中：
[0233][0234]
对于口腔施用，组合物可以采用常规方式配制的片剂或锭剂形式。
[0235]
式i化合物可以配制成非肠道注射施用，包括应用常规的插管技术或输注。注射制
剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并且添加防腐剂。组合物可以采用例如在油或水介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含配制试剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择的是，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合适的介质例如无菌无热源的水重构。
[0236]
式i化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。
[0237]
对于鼻内施用或吸入施用，式i化合物是以溶液剂或混悬剂形式方便地递送，通过患者按压或泵送从泵喷雾容器中递送或以气溶胶喷雾剂形式从加压的容器或喷雾器中递送，使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压的气雾剂情况下，剂量单位可以通过提供阀递送计量量来确定。加压容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或混悬液。吸入器或吹入器中所用的胶囊和药筒(例如由明胶制备)可以配制成包含活性化合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。当口服施用需要水混悬剂和/或酏剂时，其中必需的活性成分可以与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，如果需要，也可以组合乳化剂和/或助悬剂以及连同稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和其多种组合。
[0238]
将上述所有的参考的全部内容并入本文作为参考。
具体实施方式
[0239]
下列实施例用于说明本发明，而不应理解为限制。
[0240]
实施例1：精神分裂症的急性及残余症状的治疗
[0241]
对于该实施例的目的，化合物a表示式i化合物，其中x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-；甲苯磺酸盐，除非另外说明。进行随机、双盲、安慰剂控制住院病人试验。4个治疗组(arms)，4周治疗周期，进行如下qam给药：60mg化合物a；120mg化合物a；阳性对照(4mg利培酮)和安慰剂。主要结果是第28天根据积极和消极症状量表(panss)总得分测量与基线的变化。第二测量发现主要的区分特征。
[0242]
60mg化合物a治疗组接受每天一次60mg化合物a，达28天。120mg化合物a治疗组在研究第1天接受60mg化合物a，随后接受每天一次120mg化合物，达27天。利培酮治疗组在研究第1天接受2mg利培酮，随后接受每天一次4mg利培酮，达27天。安慰剂治疗组接受每天一次安慰剂，达28天。所有剂量是在早晨与早餐一起施用的。
[0243]
主要包含标准：根据dsm-iv-tr的精神分裂症临床诊断通过修饰的scid-ct确认。筛选短暂的精神病学阅读量表(bprs)得分40或更高(18项每个得分1-7)。在下列积极项中至少两项的最小得分4或更高：多疑、概念紊乱、幻觉行为、不寻常的思想内容。目前加重发作持续不超过4周。足够的病史和/或独立报告者必须确认目前的状态是患者的加重状态。在最近5年内对抗精神病治疗的先前响应定义为在记录的加重发作期间妄想和/或幻觉在临床上显著并且有记录的降低(并且至少在进行抗精神病治疗暴露前3个月)。
[0244]
相比其它4周抗精神病试验平均62％的完成率，本试验具有高的个体完成率(74％)。19％在研究治疗期期间(第1-28天期间)中止。7％完成28天的研究治疗，但没有跟随。对于60mg，试验显示化合物a证明在第28天对于基线的主要终点总panss变化的抗精神病疗效：
[0245]
表1
[0246][0247][0248]
对于在基线具有显著消极症状的患者(例如在基线在至少3种消极症状方面具有评分为4或更高的患者)，60mg化合物a定性改善了消极症状(参见图1)。
[0249]
具有继发于精神分裂症的抑郁症状的患者亚群中，所述的患者是通过在基线(其占本研究约16％的患者)的抑郁(卡尔加里精神分裂症抑郁量表，cdss，得分＞6)的分割评分来测定，60mg化合物a显著降低抑郁，如cdss所测量的(p＝0.044)。60mg化合物a还显著改善总的panss(参见图2)和消极症状(参见图3)。
[0250]
相比安慰剂，60mg化合物a还显示出显著改善亲社会panss因子相对于基线的变化(参见图4)。
[0251]
实施例2-10：制备长效可注射微球制剂
[0252]
实施例2：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.32-0.44dl/g)微球(批次a)
[0253]
对于实施例2-10的目的，化合物a表示游离碱形式的式i化合物，其中x是-n(ch3)-并且y是-c(o)-。
[0254]
将在400ml去离子水中的2g聚(乙烯醇)(pva，87-89％水解的，典型的分子量13,000-23,000)在水浴超声仪中超声5-10分钟，然后过滤，得到0.5％pva水溶液。将滤液转移到500ml平底烧瓶中。将0.80g化合物a和1.2g plga聚合物(pla/plg＝75/25，0.32-0.44dl/g，酸末端基团)溶于15ml二氯甲烷中。将该溶液在剧烈搅拌下滴加到0.5％pva水溶液中。使用机械顶部搅拌器，并且加入过程中的搅拌速度为约700ppm。完成加入后，将混合物以该速度搅拌1小时，然后以约550ppm搅拌4小时。整个过程中应用氩气流，以促进二氯甲烷从水溶液中蒸发。尺寸为75μm的微筛叠加在20μm微筛的上面。将混悬液缓慢倒入叠加的微筛上，然后用水洗涤至少5次。将在20μm微筛上收集的微球转移到含有去离子水的50ml falcon管
中，然后冷冻干燥，得到1.43g化合物a plga微球，尺寸分布20-60μm。获得的微球中药物含量为37.5％，通过hplc测量。该制剂的最初载量是40％(基于1.2g plga聚合物中0.8g游离碱化合物a计算)。药物包埋(entrapment)效率为93.8％。
[0255]
实施例3：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.32-0.44dl/g)微球(批次b)
[0256]
该批次的化合物a plga微球是用类似于实施例2描述的方法制备，除了整个过程中用灭菌水替代去离子水，并且接触微球的所有实验室器具是灭菌的。获得1.49g化合物a plga微球，尺寸分布20-50μm。获得的微球中药物含量为38％，通过hplc测量。该批次的最初药物载量为40％，药物包埋效率为85.8％。
[0257]
实施例4：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.89dl/g)微球(批次c)
[0258]
将在400ml灭菌水中的2g聚(乙烯醇)(pva，87-89％水解的，典型的分子量13,000-23,000)在水浴超声仪中超声5-10分钟，然后过滤，得到0.5％pva水溶液。将滤液转移到500ml平底烧瓶中。在超声下，将0.80g化合物a和1.2g plga聚合物(pla/plg＝75/25，0.89dl/g；mw：159,000d，酯末端基团)溶于16ml二氯甲烷中。在剧烈搅拌下，将该溶液滴加到0.5％pva水溶液中。使用机械顶部搅拌器，并且加入过程中的搅拌速度为～700ppm。完成加入后，将混合物以该速度搅拌1小时，然后以约550ppm搅拌4小时。整个过程中应用氩气流，以促进二氯甲烷从水溶液中蒸发。尺寸为75μm的微筛叠加在20μm微筛的上面。将混悬液缓慢倒入叠加的微筛上，然后用水洗涤至少5次。将在20μm微筛上收集的微球转移到含有去离子水的50ml falcon管中，然后冷冻干燥，得到0.78g化合物a plga微球，尺寸分布20-70μm。获得的微球中药物含量为36％，通过hplc测量。该制剂的最初载量是40％(基于1.2g plga聚合物中0.8g化合物a游离碱计算)。药物包埋效率为90％。
[0259]
实施例5：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.68dl/g)微球(批次d)
[0260]
该批次的化合物a plga微球是用类似于实施例4描述的方法制备，除了在微球制备中使用新型plga聚合物(pla/plg＝75/25；0.68dl/g；mw：113,000d；酸末端基团)。获得1.11g化合物a plga微球，尺寸分布25-75μm。获得的微球中药物含量为36％，通过hplc测量。该批次的最初药物载量为40％，并且药物包埋效率为90％。
[0261]
实施例6：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.68dl/g)微球(批次e)
[0262]
该批次的plga微球是用类似于实施例4描述的方法制备，除了在微球制备中使用不同类型的plga聚合物(pla/plg＝75/25；0.68dl/g；mw：113,000d；酸末端基团)和孔尺寸75μm的微筛。获得0.25g化合物a plga微球，尺寸分布75-110μm。获得的微球中药物含量为37％，通过hplc测量。该批次的最初药物载量为40％，并且药物包埋效率为93％。
[0263]
实施例7：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.68dl/g)微球(批次f)
[0264]
该批次的化合物a plga微球是用类似于实施例4描述的方法制备，除了在微球制备中使用新型plga聚合物(pla/plg＝75/25；0.68dl/g；mw：113,000d；酸末端基团)以及分别使用孔尺寸53μm和106μm的微筛。获得1.22g plga微球，尺寸分布52-101μm。获得的微球中药物含量为37％，通过hplc测量。该批次的最初药物载量为40％，并且药物包埋效率为93％。
[0265]
实施例7-a：制备化合物a游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.32-0.44dl/g)微球(批次f)
[0266]
将在400ml灭菌水中的2g聚(乙烯醇)(pva，87-89％水解的，典型的分子量13,000-23,000)在水浴超声仪中超声5-10分钟，然后过滤，得到0.5％pva水溶液。将滤液转移到500ml平底烧瓶中。在超声下，将0.40g化合物a和2.1g plga聚合物(pla/plg＝75/25；0.32-0.44dl/g；酸末端基团)溶于21ml二氯甲烷中。在剧烈搅拌下，将该溶液滴加到0.5％pva水溶液中。使用机械顶部搅拌器，加入过程中的搅拌速度为～500ppm。完成加入后，将混合物以约500ppm搅拌5小时。整个过程中应用氩气流，以促进二氯甲烷从水溶液中蒸发。尺寸为75μm的微筛叠加在30μm微筛的上面。将混悬液缓慢倒入叠加的微筛上，然后用水洗涤至少5次。将在30μm微筛上收集的微球转移到1/4 oz玻璃瓶中，然后真空干燥，得到1.43g化合物a游离碱plga微球，尺寸分布25-70μm。获得的微球中药物含量为8.5％，通过hplc测量。该制剂的最初载量是16％(基于2.1g plga聚合物中的0.4g化合物a游离碱计算的)。药物包埋效率为53％。
[0267]
实施例8：制备化合物b游离碱的plga(pla/plg＝75/25，0.68dl/g)微球(批次g)
[0268]
对于本实施例的目的，化合物b表示式i化合物，其中x是-n(ch3)-并且y是-ch(oh)-。将在400ml去离子水中的2g聚(乙烯醇)(pva，87-89％水解的，典型的分子量13,000-23,000)在水浴超声仪中超声5-10分钟，然后过滤，得到0.5％pva水溶液。将滤液转移到500ml平底烧瓶中。将0.80g化合物b和1.2g plga聚合物(pla/plg＝75/25，0.32-0.44dl/g；酸末端基团)溶于15ml二氯甲烷中。在剧烈搅拌下，将该溶液滴加到0.5％pva水溶液中。使用机械顶部搅拌器，并且加入过程中的搅拌速度为约700ppm。完成加入后，将混合物以该速度搅拌1小时，然后以约550ppm搅拌4小时。整个过程中应用氩气流，以促进二氯甲烷从水溶液中蒸发。尺寸为75μm的微筛叠加在20μm微筛的上面。将混悬液缓慢倒入叠加的微筛上，然后用水洗涤至少5次。将在20μm微筛上收集的微球转移到含有去离子水的50ml falcon管中，然后冷冻干燥，得到1.36g化合物b游离碱plga微球，尺寸分布13-60μm。获得的微球中药物含量为29％，通过hplc测量。该制剂的最初载量是40％(基于1.2g plga聚合物中的0.8g化合物b游离碱计算的)。药物包埋效率为72.5％。
[0269]
实施例9：长效可注射微球的载量测定
[0270]
将约5mg微球溶于10ml的1:2v/v二氯甲烷/乙腈混合物中。将1ml溶液转移到1.5ml微管中，并且使用savant speed vac除去溶剂；然后将残留物在95％乙腈/5％水中重构。过滤该溶液(waters 0.2μm尼龙注射过滤器)，并且测量是通过配备pda uv吸光度检测器(在314nm处)的waters acquity uplc进行，一式三份。流动相是含有v/v 0.1％甲酸的梯度乙腈-水。使用waters acquity uplc hss t3(2.1
×
50mm)柱，流速0.3ml/分钟。制备包括约0.1-0.7mg/ml预计的化合物a浓度的标准曲线。
[0271]
药物载量如下测定：药物载量百分数＝100
×
(10
×
过滤的溶液的浓度)/所用微球的重量。结果以平均值
±
sd报告。
[0272]
实施例10：长效可注射微球的药物释放测定
[0273]
微球药物释放试验是在含有10mm抗坏血酸的0.1m磷酸盐缓冲液(ph 7.4)中进行。将含有已知量的药物(约30mg)的微球混悬液放置再生的纤维素膜透析装置(float-a-lyzer)中。将float-a-lyzer放在含有40ml缓冲液的45-ml falcon管中，释放介质维持在37℃，并且在炉中以100rpm水平振摇。在预设的时间间隔点用新鲜溶液替换缓冲液。释放介质中的药物含量是通过uplc使用314nm处的uv-vis吸光度测定，标准曲线是用已知浓度的
iti07(3～30μg/ml)绘制。
[0274]
实施例11：长效可注射微球的药物代谢动力学
[0275]
对于体内表征，测定体内药物释放(药物代谢动力学研究)。制剂的药物代谢动力学是在成年雄性sprague-dawley大鼠中研究。在大鼠(n＝12/试验)肩胛内皮下注射化合物a游离碱的混悬液(2ml/kg)，所述的化合物a游离碱配制在生物可降解的plga微球中(约60mg/只大鼠)，所述的微球混悬于含有0.1％吐温-20的0.5％低粘度羧甲基纤维素的无菌盐水溶液中。注射后在特别的时间点(即24小时至28天)，测试大鼠(n＝2或3/时间点)的5-ht
2a
激动剂-诱导(由于化合物a循环水平)的头部颤搐行为，作为5-ht
2a
拮抗剂活性的功能指示。对于这些测量，大鼠腹膜内注射体积2ml/kg的2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(doi)(2.5mg/kg)。5分钟后观察到大鼠刻板的头部颤搐行为，其是手工计数和记录的。在特别的时间点(即注射制剂后24小时-28天)断头处死大鼠，并且采集躯干血和脑组织，使用hplc-ms/ms方法分析化合物a及其已知的代谢物(化合物b)水平。
[0276]
使用上述描述的或类似上述的方法，分析多种长效可注射微球制剂中式i化合物(其中x是-n(ch3)并且y是-c(o)-)的体内释放特性(化合物a游离碱)。下表中概括了结果。表2显示lai微球制剂2-7和7a的物理特性。粒度分布是用显微照相术测定的。
[0277]
表2
[0278][0279]
实际药物载量描述了微球中化合物a的％重量/重量。微球以60mg/kg或30mg/kg给动物施用。表2中化合物a的剂量表示给动物施用的药物的量(实际药物载量
×
微球剂量)。大鼠皮下注射后在第1天、第3天、第7天、第10天、第14天和第21天测量化合物a和化合物a的主要代谢物(化合物b)的血浆和脑水平。表3显示了结果。
[0280]
表3
[0281][0282]
预料不到地观察到使用更低微球载量获得优异的释放特性(延长释放)。载量8.5％重量的微球制剂(实施例7-a)获得释放特性为在第7天脑药物水平峰值，研究的第21天可测量水平的药物(第21天脑水平11ng/ml)。相反，更高药物载量的微球导致更早的药物释放峰值，在研究第10天后没有可测量水平的药物或低水平的药物被维持。