专利名称：兽医用的增效组合物和(或)饲料预混物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及兽医用的增效组合物和(或)饲料预混物，用它们预防或治疗细菌性传染病、真菌性传染病、原生动物传染病(下文中写为细菌性传染病)，特别是家禽所发生的这类传染病是有效的。
此外，本发明还提出了制备这些组合物和预混物的方法。
家禽饲养场的动物可因多种细菌性传染病而死亡，如鸡瘟、肺霉菌病、球虫病等。小鸡的死亡给家禽饲养场的经济带来严重影响;小鸡除了因上述疾病外，主要还可因大肠杆菌、沙门氏伤害杆菌及最终因金黄色葡萄球菌传染病而死。
为防治上述传染病已用了多种药物。
根据第181，027的号匈牙利专利说明书，将2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶(trimetoprim)与N-(2-喹喔啉基)-磺胺(sulfachinoxaline)联用对防治细菌性传染病和原生动物家禽疾病是有效的。这种已知组合物的缺陷是N-(2-喹喔啉基)-磺胺的毒性可使动物的造血器官和脉管壁受到较重损伤。此外，虽然这种组合物对球虫病比较有效，但对十分常见的菌株用量太大。
在传染病流行时，用抗菌素治疗动物可减少死亡。应用抗菌素的缺点是在较短的时间内就会出现抗药性。此外，人在食用以抗菌素治疗过的家禽的肉后也能表现出抗药性。
因此，现在需要能有效地抑制家禽饲养场发生的疑难传染病的兽医用组合物。在这一方面，治疗因鸡瘟杆菌所引起的鸡瘟具有高的经济效益。
我们已研究过以兽医治疗中应用的抗菌组合物治疗上述传染病的可能性。2，6-二甲氧基-4-磺胺(sulfanilamido)嘧啶(sulfadimethoxine)是毒性最小的磺胺药物之一，与磺胺喹噁啉相比，它不损害造血器官和脉管壁。根据第875，562号英国专利说明书，磺胺的抗菌效力可用2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶增强。按照我们的研究，如表1所示，1∶1的2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶与2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶混合和单个组分相比在体外对抑制细菌的增长并不优越。
现已发现，2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶(trimetoprim)和(或)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶(diaveridine)与2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶(sulfadimethoxine)和8-羟基喹啉配合使用对最常见的家禽传染病细菌菌株有很强的抗菌效力。
虽然上述化合物的每一种在体外都具有抗菌效力，但无论2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶还是2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶抑或2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶，为得到抑菌效力都需要很大的剂量。在体外较低剂量的8-羟基喹啉就有效力，然而在体内，它血浆中并不能达到所要求的治疗的血液水平。令行家们感到意外的是，0.1微克/毫升的2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶或2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶分别与0.1微克/毫升的2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和0.1微克/毫升的8-羟基喹啉硫酸盐一起使用在体外对例如鸡瘟杆菌菌株就可起到杀菌作用。
这一观察结论得到后面讨论的实验结果的支持。
对于由小鸡身上分离出的下述细菌菌株，上述化合物和它们的二种或三种组分配合使用的最小抑制浓度(MIC)值用酚红-葡萄糖肉汤培养基(Difco公司产品)测定，所用的方法是肉汤培养基稀释法A金黄色葡萄球菌，B大肠杆菌1，C大肠杆菌2，D沙门氏伤寒杆菌，E出血败血性巴氏杆菌，F烟曲霉。
具有杀菌效力的MIC值(微克/毫升)列于表1。
由表1可明显看出，对各菌株试验，按本发明配合使用2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶和2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶时，MIC值是它们单独测定时的MIC值的1/40至1/1000，而与8-羟基喹啉硫酸盐配合使用时MIC值是它们单独测定时的MIC值的1/5至1/10。
根据本发明，常将1至100份(质量)的2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶和(或)1至100份(质量)的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶以及1至100份(质量)的2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和1至100份(质量)的8-羟基喹啉任意地与制药工业中和(或)预混物制备中常用的载体和添加剂相混合。
上述活性组分也可用它们的可药用的盐或与酸形成的盐。2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶最好用其钠盐;8-羟基喹啉最好用其硫酸盐。
活性组分或它们的可药用盐更好是以相同的质量比相混合。
2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和8-羟基喹啉与2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶和(或)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶的混合物可直接给动物口服，如溶于饮用水中或与饲料混合给药，也可将混合物与制药工业常用的载体配制成兽医用的组合物。
根据本发明方法的最佳实施方案，药物组合物最好制成能溶于或悬浮于水的粉末混合物或悬浮液。糖或淀粉水解产物是适宜的药用载体。药物组合物也可含有各种添加剂，如维生素、无机盐、微量元素、抗氧化剂、悬浮剂、乳化剂和分散剂等。
较好的粉末混合物含有15份(质量)活性组分和35份(质量)药用载体。在治疗动物时将该组合物溶于或悬浮于100，000份(质量)的饮用水中。
根据本发明方法的另一个最佳实施方案，可将活性组分或由之制得的粉状药物组合物加到饲料中。为了保证混合均匀，宜先制成饲料预混物，再将预混物与饲料相混合。
按照制备粉末预混物的较好方法，将活性组分与制备预混物常用的载体和(或)添加剂相混合。适宜的载体例如有小麦粉(饲料粉)、麦麸、玉米粉、去油稻糠、大豆粉、淀粉、二氧化硅、高岭土、泡沸石、碳酸钙等。较好的载体是二氧化硅和淀粉(如玉米淀粉或马铃薯淀粉)。微量元素、维生素、无机盐等可用作添加剂。
通常，饲料预混物含有1至50%(质量)的活性组分，大多将0.001%至1%(质量)的预混物混到家禽的饲料中。
2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶、2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶和8-羟基喹啉都是已知、市场上有售的物质。
应用本发明的兽医用组合物进行治疗或用本发明的混合粉末预混物喂养动物，可在急性传染病症状明显时进行，或者从家禽雏龄时就开始进行预防。
用本发明的组合物或预混物防治家禽多种细菌传染病的效果是很好的。由于对鸡瘟菌没有成功的特效治疗方法，故本发明组合物或预混物对出血败血性巴氏杆菌(引起鸡瘟)的强烈抑制作用就具有特别的经济价值。
本发明用下述非限制性的实例予以详细说明。
例1将15千克2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶与15千克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶、15千克8-羟基喹啉硫酸盐和450千克玉米淀粉混合。然后将一份(质量)所得预混物混入100份(质量)家禽饲料中，用所得饲料喂养动物。
例2将1千克2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶与1千克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶、1千克8-羟基喹啉硫酸盐和60千克二氧化硅相混合。然后，在使用前将一份(质量)所得预混物混入100份(质量)家禽橇现小 例3将4.5克2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶、4.5克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶钠盐和7.5克8-羟基喹啉硫酸盐与30克聚乙烯吡咯烷酮和20克柠檬酸相混合。然后将所得粉末混合物溶于2升自来水中，再用家禽饮用水冲稀至100升。
例4将4.5克2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶、4.5克2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶钠盐和4.5克8-羟基喹啉硫酸盐与20克聚乙烯吡咯烷酮和20克酒石酸相混合。将所得粉末混合物溶于2升自来水中，然后用家禽饮用水冲稀至100升。
权利要求
1.兽医用的增效组合物和(或)饲料预混物，它可用于预防或治疗细菌性传染病，特别是家禽中发生的传染病，这种组合物含有1至100份(质量)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基基)嘧啶和(或)1至100份(质量)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶以及1至100份(质量)2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶或其可药用盐和1至100份(质量)8-羟基喹啉或其可药用的与酸形成的盐，上述组分可以任意地与制药工业或为制备预混物所常用的载体和(或)添加剂混合在一起。
2.根据权利要求1的组合物和(或)饲料预混物，其中含有相同质量比的活性组分。
3.权利要求1所述的兽医用的增效组合物和(或)饲料预混物的制备方法，包括将1至100份(质量)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶和(或)1至100份(质量)2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶以及1至100份(质量)2，6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶或其可药用盐和1至100份(质量)8-羟基喹啉或其可药用的与酸形成的盐相混合，也可将上述组分任意地与药物工业或制备预混物常用的载体和(或)添加剂相混合。
4.根据权利要求3的方法，其中所用活性组分之间的质量比相同。
全文摘要
兽医用组合物和/或饲料预混物，可防治细菌传染病、真菌传染病、原生动物传染病，特别是家禽的这些传染病，由1至100份(质量)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶和(或)1至100份(质量)2，4-二氨基6-二甲氧基-4-磺胺嘧啶或其可药用盐和1至100份(质量)8-羟基喹啉或其可药用的与酸形成的盐任意地与制药工业或制备预混物常用的载体和/或添加剂混合而成。
文档编号A61P31/04GK1033937SQ8810099
公开日1989年7月19日 申请日期1988年2月25日 优先权日1987年2月25日
发明者卡若李·玛哥雅, 佳奴·娃加, 弗瑞克·希蒙, 海狄微·苏德, 帕尔·弗克特, 阿特拉·罗姆微, 佳奴·伊哥瑞, 卡特琳·苏克微克丝 申请人:埃吉斯药物工厂