专利名称：兽医组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口腔可递送片剂形式的兽医组合物，更具体地涉及提供足够长的持续时间以允许每日施用一次的控释组合物。
背景技术：
从1950年代早期以来，已经广泛研究和发展了用于药物分子的延长时间释放技术。口服控释剂型已经用于改善很多重要的人用药物的治疗，具有商业上的成功。然而，当类似地用于犬科动物时，研制用于人的传统控释剂型并 不能发挥预期的功能。与人相比，犬科动物的胃具有更强的肌肉力量。此外，犬科动物的胃肠(GI)道要短的多(约为人长度的一半)；因此，GI道通过时间更短。犬科动物更强的力量和更短的GI道通过时间的组合使得为人设计的常规控释片剂不适合狗。此外，犬类动物的胃有幽门，在哺乳动物的胃上部的与小肠的第一部分连接的胃区域，而人的幽门在胃底部，如图I所示。因此，犬科动物的生理学差异要求有新的非浮力途径来实现胃滞留。控释剂型片剂必须沉到胃的底部，并且应当没有浮力或漂浮性质。在吞咽、迅速水合后，片剂的“下沉行为”对于保持片剂远离幽门口是必要的，这样就防止了它轻易在整个胃中滑动。迄今为止，市场上没有以每日一次的给药方案给犬科动物给药的固体口服控释片剂型。因此，对研制口腔可递送片剂形式的新控释组合物的需要还未得到解决，所述组合物可以在犬科动物的胃中滞留延长的时间以进行吸收，并可以在犬科动物的胃中经受较强的肌肉力量而保存下来。本发明提供口腔可递送片剂形式的兽医组合物，其具有延长的胃滞留时间，适合犬科动物每日一次口服给药。发明综述本发明涉及口腔可递送片剂形式的控释兽医组合物。本发明的片剂使用高分子量或高粘度的聚合物，所述聚合物足以抵抗犬科动物胃的GI力量。在吞咽后，本发明的片剂沉到犬科动物胃的底部，并迅速水合，以提供延长的胃滞留，适合犬科动物每日一次口服-给药。具体地，本发明的兽医组合物包含(a)至少一种兽用生物活性剂；(b)粘度范围约80，000-约120，OOOmPa. s的聚合物，或者分子量约1，000, 000-约9，000, 000道尔顿的聚合物，其量为片剂总重量的约5% -约60% ;和(C)至少一种崩解剂，其量为片剂总重量的约10% -约50%。本发明还提供制备口腔可递送片剂形式的控释兽医组合物的方法。本发明还提供治疗患有需要至少一种生物活性剂的疾病或障碍的犬科动物的方法；所述方法包括给犬科动物口服给药口腔可递送片剂形式的兽医组合物。附图简述图I显示的是犬科动物的胃在胃的上部具有幽门，而人在胃的下部具有幽门。图2显示的是实施例I和2的体外溶出曲线。图3显示的是本发明的普瑞巴林片剂和立即释放片剂的体外溶出曲线。
图4显示的是本发明的三水合阿莫西林片剂的体外溶出曲线。图5显示的是本发明的曲马多片剂和立即释放片剂的体外溶出曲线。图6显示的是实施例I中化合物A在狗体内的平均血浆浓度V.时间。图7显示的是实施例2中化合物A在狗体内的平均血浆浓度V.时间。图8显示的是普瑞巴林在狗体内的平均血浆浓度V.时间。图9显示的是阿莫西林在狗体内的平均血浆浓度V.时间。
图10显示的是在柠檬酸盐缓冲液的烧杯中的实施例2的非浮力性“下沉片”。发明详述
牛物活件剂本发明适当的生物活性剂是具有足够水溶性的化合物或者其可接受的盐或前药。典型地，此处适合的生物活性剂需要大于O. lmg/mL或更高的溶解度。这里的术语“溶解度”是指在任何生理学可接受的pH和20-25°C下在水中的溶解度，例如在约3-约8范围内的任何pH。本发明的生物活性剂可以是兽用的任何治疗剂种类，例如在Mercklndex，16thedition (2006)中所列的任何治疗剂种类，条件是所述生物活性剂具有足够的大于O. Img/mL或更高的水溶性。此处可用的生物活性剂可以是下列治疗种类，包括但不限于，镇痛药、抗炎药、抗寄生虫药、抗螺虫药、endectocides、止吐药、抗微生物药、抗真菌和抗病毒药、抗组胺药、抗过敏药、疼痛缓解药、镇静、安定药、呼吸兴奋药、肌肉松弛药、控制体重和减肥药、抗糖尿病药、维生素和矿物质补充药、激素类、免疫刺激剂和免疫抑制剂、帮助睡眠药、皮肤用药包括止痒药、行为矫正药、抗惊厥药及其组合。示例性的生物活性剂的部分列举包括但不限于，柠檬酸马罗匹坦，优选商品名Cerenia 片剂；阿莫西林，优选商品名Amoxi_TABS ；盐酸美托咪定，优选商品名Dexdomitor ;妥拉霉素,优选商品名Draxxin ;司拉克丁,优选商品名Revolution ;头孢噻呋、盐酸林可霉素、曲马多、普瑞巴林、Janus激酶(JAK)抑制剂、阿司匹林、布洛芬、吗啡、大观霉素、丁丙诺啡、呋塞米、酮洛芬、马波沙星、盐酸司来吉兰&盐酸L-丙炔苯丙胺、头孢泊肟酯、酒石酸异丁嗪、泼尼松龙、克林沙星、依西太尔、三水合阿莫西林/克拉维酸钾、双氯芬酸钠、扑米酮、地拉考昔、苯海拉明、头孢泊肟酯、异丁嗪酒石酸盐、泼尼松龙、克林沙星、依西太尔、三水合阿莫西林/克拉维酸钾、双氯芬酸钠、扑米酮、地拉考昔、苯海拉明、美索巴莫、氯霉素、四环素、青霉素VK、保泰松、酒石酸布托啡诺、头孢羟氨苄、羟考酮、克林霉素、琥珀酸多西拉敏、延胡索酸氨丙嗪&硫酸新霉素、异丙碘铵、碘甲腺氨酸钠、氯苯磺酸噻苯氧铵、孟德立胺&磺胺甲二唑、磺胺氯哒嗪、氯苯甘油氨酯或其组合。本发明适合联合使用的生物活性剂包括柠檬酸马罗匹坦。本文所有的所有生物活性剂都可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括在涉及所关注的特定生物活性剂的专利、公开的专利申请和其他文献中披露的方法。本文使用的具体药物包括式I的Janus激酶(JAK)抑制剂
权利要求
1.一种口腔可递送片剂形式的控释兽医组合物，包含 (a)至少一种兽医用生物活性剂； (b)分子量约1，000,000-约9，000, 000道尔顿的聚合物，或者粘度范围约80，000-约120，OOOmPa. s的聚合物，其量为片剂总重量的约5% -约60% ;和 (c)至少一种崩解剂，其量为片剂总重量的约10%-约50%。
2.权利要求I的组合物，其中所述生物活性剂的量为片剂总重量的约1%-约40%。
3.权利要求I的组合物，其中所述生物活性剂的量为片剂总重量的约2%-约25%。
4.权利要求I的组合物，其还可以包含一种或多种pH范围为约5.5-9. 0的肠溶性填充剂或肠溶性聚合物。
5.权利要求4的化合物，其为N-甲基_1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺。
6.权利要求I的组合物，其中所述聚合物是粘度为80，OOOmPa.s或更高的羟丙基甲基纤维素。
7.权利要求I的组合物,其中所述聚合物是Hypermellose2208。
8.权利要求I的组合物，其中所述聚合物是分子量约1，000，000-约9，000，000道尔顿的聚合物。
9.权利要求I的组合物，其中所述聚合物是分子量约1，000,000-约4，000, 000道尔顿的聚合物。
10.权利要求I的组合物，其中所述聚合物是聚氧化乙烯。
11.权利要求I的组合物,其中所述聚合物的量为约15%-约50%。
12.权利要求I的组合物，其中所述聚合物的量为片剂重量的约20%-约40%。
13.权利要求I的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳、交联聚维酮和2-羟丙基醚(低取代)。
14.权利要求I的组合物，其中所述崩解剂为片剂总重量的至少约10%。
15.权利要求I的组合物，其中所述崩解剂的量为约10%-约40%。
16.权利要求I的组合物，其中所述崩解剂的量为约10%-约25%。
17.权利要求I的组合物，还包含兽医可接受的赋形剂。
18.权利要求I的组合物，其能在犬类中延长胃滞留时间最多至16小时，以用于每日一次的口服给药。
19.权利要求I的组合物，其中所述生物活性剂是式I的化合物
20.权利要求I的组合物，其中所述生物活性剂是普瑞巴林、阿莫西林或曲马多。
21.权利要求I的兽医组合物在制备治疗狗的变应性反应、变应性皮炎、特应性皮炎、湿疹、瘙痒和炎性疾病的药物中的应用，其中所述生物活性剂是式I的化合物。
22.权利要求I的兽医组合物在制备治疗包括狗的动物的癫痫发作、癫痫或疼痛的药物中的应用，其中所述生物活性剂是普瑞巴林。
23.权利要求I的兽医组合物在制备治疗包括狗的动物的皮肤和软组织感染例如创伤、脓疮、蜂窝组织炎、表面(幼态)或深度脓皮病和牙周感染的药物中的应用，其中所述生物活性剂是阿莫西林。
24.权利要求I的兽医组合物在制备治疗包括狗的动物的慢性疼痛和术后疼痛的药物中的应用，其中所述生物活性剂是曲马多。
全文摘要
本发明涉及口腔可递送片剂形式的兽医组合物，更具体地涉及提供足够长的持续时间以允许每日施用一次的控释组合物。
文档编号A61K31/00GK102781431SQ201180011241
公开日2012年11月14日 申请日期2011年2月15日 优先权日2010年2月24日
发明者J·E·普利斯, S·T·K·纳里谢蒂, S·里帕库拉 申请人:辉瑞大药厂