专利名称：含n-杂环化合物的保心剂和局部缺血疾病治疗剂以及化合物的制备方法
技术领域：
本发明是涉及含有N-杂环化合物或其盐的保心剂和局部缺血治疗剂，以及化合物的制备方法。
因此，本发明的目的是提供含有下式〔Ⅰ〕的N-杂环化合物或其盐的保心剂和局部缺血治疗剂，式〔Ⅰ〕为
式中R1是由杂环基取代的低级烷基;杂环(低级)烷基或低级烷氨基(低级)烷基取代的氨基甲酰基;任意由低级烷基取代的含氮杂环羰基;低级烷氨基(低级)烷基取代的脲基;
R2是硝基取代的苯基，X是-N-或
，其中R3是低级烷基;或R2是低级烷基，和X是
，其中R3是硝基取代的苯基。
本发明的另一个目的是提供制备一些式〔Ⅰ〕化合物或其盐的方法。
所说的化合物〔Ⅰ〕和其盐具有减缓再灌注损伤(reperfusioninjury)的作用和保心作用，例如对阻抑的心代谢具有改进或增强作用。所说的这些剂能有效地用于治疗人体和动物的局部缺血疾病，再灌注损伤和/或心脏疾病(例如心肌梗塞，心衰竭，心绞痛等)。
如同欧洲专利申请公布号228845中所揭示的，本发明的化合物〔Ⅰ〕能用于治疗脑血管疾病，如大脑卒中(例如大脑出血，大脑梗塞形成，瞬间大脑局部缺血发作)等等疾病。
下面将给出本文和较佳实施例中所用的各种具体定义。
本文所用术语“低级”是指具有1至6个碳原子，较好为1至4个碳原子的基团，除另有规定。
合适的“低级烷基”可以是直链或支链例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中最好为甲基。
合适的“杂环基”可以是5或6元含N-，或N-和S-，或N-和O-的杂环基，例如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基等，并且它们还可由前面所说的低级烷基等所取代。
“杂环基取代的低级烷基”的较佳例子可以是吗啉代甲基，吗啉代乙基，吗啉代丙基，硫代吗啉代甲基，硫代吗啉代乙基，哌嗪基甲基，甲基取代的哌嗪基甲基等。
合适的“杂环(低级)烷基”可以是上面提到的“杂环取代的低级烷基”等。
“杂环(低级)烷基取代的氨基甲酰基”的较佳例子可以是吗啉代甲基氨基甲酰基，吗啉代乙基氨基甲酰基，吗啉代丙基氨基甲酰基，硫代吗啉代甲基氨基甲酰基，硫代吗啉代乙基氨基甲酰基，甲基取代的哌嗪基乙基氨基甲酰基等。
合适的“低级烷氨基(低级)烷基”可以是一(低级烷基)氨基(低级)烷基(例如甲氨基甲基，乙氨基甲基，异丙氨基甲基，2-甲氨基乙基，3-甲氨基丙基，3-甲氨基丁基等)，二(低级烷基)氨基(低级)烷基(例如二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基等)等等。
“低级烷氨基(低级)烷基取代的氨基甲酰基”的较佳例子可以是N-(甲氨基甲基)氨基甲酰基)N-(二甲氨基甲基)氨基甲酰基，N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基，N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基，N-〔3-(N-甲基-N-乙氨基)丙基〕氨基甲酰基等。
合适的“含N杂环羰基”可以是是饱和的5或6元含N，或N-和S-，或N-和O-的杂环羰基，例如1-吡咯烷基羰基，1-咪唑烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌嗪基羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基等。
上面“含N-杂环羰基”可以由前面定义的低级烷基所任意取代。
“低级烷基取代的含N杂环羰基”的较佳例子可以是3-甲基哌啶子基羰基，4-甲基哌啶子基羰基，4-甲基哌嗪-1-基羰基，2-乙基吗啉代羰基，2-异丙基硫代吗啉-4-基羰基等。
“低级烷氨基(低级)烷基取代的脲基”的较佳例子可以是3-(甲氨基甲基)脲基，3-(二甲氨基甲基)脲基，3-(二甲氨基乙基)脲基，3-(二乙氨基乙基)脲基，3-(N-甲基-N-乙氨基丙基)脲基等。
化合物〔I〕的合适盐为常规的非毒性药物上可接受的盐，其包括有机或无机酸加成盐(例如甲酸盐，乙酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐)等。
应该注意到由于具有不对称碳原子，每个化合物〔Ⅰ〕都可以包括一个或多个立体异构体，因此本发明还包括所有这些异构体和它们的混合物。
为了显示化合物〔I〕或其盐在保心剂和局部缺血疾病治疗剂中用作组份的用途，下面给出药理学试验的结果。
试验化合物
(a)3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(b)3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-4-(3-硝基苯基)-6-苯基哒嗪(c)4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(d)2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(e)3-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(f)2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基-3-〔2-(4-硫代吗啉基)乙基氨基甲酰基〕吡啶富马酸盐(g)3-〔3-(2-二甲氨基乙基)脲基〕-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶将溶于2当量盐酸的化合物(a)-(e)和(g)作为试验化合物。
试验1方法取出雄性豚鼠(体重550-650g)的心脏，用兰根道尔夫氏方法，在37℃和80cmH2O的恒定藻注压力下进行灌注。所用灌注介质为含11mM葡萄糖的克-汉二氏碳酸氢盐溶液。用pH为4的95%O2和5%CO2的气体混合物平衡该溶液。把一只胶乳球放入左心室腔，然后测定左心室收缩(LVSP)和其舒张压力(LVDP)。用脉冲压力起动心率(HR)。用电磁流探子在主动脉处检测冠状流。
心脏先用灌注介质灌注45分钟，然后用含有试验化合物的灌注介质灌注15分钟。通过停止灌注，使心脏整体缺血。心脏缺血35分钟后，用不含试验化合物的灌注介质再灌注。在再灌注的40分钟时，检测心功能。并立即冰冻心脏来测定ATP含量。
结果试验浓度对照百分比变化化合物(g/ml)心抑郁(预出血)ATP含量回收冠状流LVSP×HR(%增加)1×10-64.1 96.3 -1.6(a) 1×10-5-1.7 89.5 32.0(b) 1×10-5-95.8 100.4 -30.6(c) 1×10-5-38.9 71.3 31.9(d) 1×10-5-29.7 123.6 5.0(e) 1×10-5-90.6 76.3 -10.2(f) 1×10-5-45.2 64.9 22.5(g) 1×10-5-85.7 78.6 -42.7试验2方法用戊巴比妥钠麻醉重为270-340g的雄性SD大鼠。将其胸腔打开，然后，在左冠状动脉的起端处放置一根线，线的两端穿过一根小塑料管。经放置5分钟后，静脉给药试验化合物。10分钟后，通过拉动线和把塑料管紧贴动脉，闭合左冠状动脉，然后，松开闭合10分钟获得再灌注。记录和分析心电图，比较对照组得心室性心博过速(VT)和心室纤维性颤动(VF)发生率的抑制率，以及与对照组比较计算得到对死亡率的抑制率。每试验组采用11-18只大鼠。
结果试验剂量发生率的抑制百分数(%)(与对照组比较)化合物(mg/kg)VTVF死亡率1.0028.013.5(a)3.2060.452.5105.682.478.9
试验3方法每组使用重为140-170g的10只雄性SD大鼠。腹膜给药试验化合物，然后，进行皮下DL-异丙基肾上腺素盐酸盐(120mg/kg)给药，引发心肌梗塞。24小时后，测定死亡率。麻醉存活的大鼠，然后取出它们的心脏并立即冰冻，供测定其心肌ATP含量。
结果试验剂量死亡抑制率＊ATP含量的化合物(mg/kg)(%)回收率(%)(a)1.07567＊与对照组的死亡率比较的百分数变化。
试验4方法每组使用5只重为27-32g的雄性ddY鼠。经静脉给于试验化合物后，用橡胶带(直径42mm)缚住右脚10圈，使其闭合。20分钟后，切断橡胶带，并立即用刻度量规测定脚垫厚度。这两组的差值便为水肿。
结果试验化合物剂量(mg/kg)脚水钟的抑制率(%)0.112(a)1.0301042(d)1.041.5(f)1.022上面试验结果明显显示出，化合物〔I〕和其盐减缓了再灌注损伤并克服心脏超负荷而维持了ATP含量。因此，它们能用作为局部缺血治疗剂和保心剂，特别作为药物用于改进或增强阻抑的心代谢，并且能用于局部缺血疾病，再灌注损伤和/或心脏疾病(例如心肌梗塞，心力衰竭，心绞痛等)的治疗。
用于本发明的保心剂和局部缺血疾病治疗剂能以常见的药物形式口服或肠胃外投药于包括人体在内的哺乳动物。药物形式例如有胶囊，微胶囊，片剂，粒剂，粉剂，锭剂，丸剂，软膏，栓剂，注射液，糖浆等。
本发明的保心剂和局部缺血治疗剂能按常规的操作，使用各种有机或无机载体进行制备，常规用于药物的载体例如有赋形剂(如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石粉，磷酸钙，碳酸钙等)，粘合剂(如纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，聚丙基吡咯酮，明胶，阿拉伯树胶，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等)，分解剂(如淀粉，羧酸甲基纤维素，羟丙基淀粉，碳酸氢钠，磷酸钙，柠檬酸钙等)，润滑剂(如硬脂酸镁，硅胶(高度分散)，滑石粉，十二烷基硫酸钠等)，调味剂(如柠檬酸，薄荷醇，甘氨酸，桔子粉等)，防腐剂(如苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯等)，稳定剂(如柠檬酸，柠檬酸钠，乙酸等)，悬浮剂(如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸铝等)，分散剂(如羟丙基甲基纤维素等)，稀释剂(如水等)，基质蜡(如可可脂，白凡士林，聚乙二醇等)。
本发明的保心剂和局部缺血治疗剂的使用剂量或治疗有效量是取决于具体患者的年龄和病情，但通常用于治疗疾病的剂量为每天约0.1-100mg/kg，较好为1-50mg/kg的活性组分。
用于口服和肠胃外的本发明药物组合物，其每剂量包含作为活性组分并量为约0.2mg至约500mg的化合物〔I〕或其盐。
当化合物〔I〕中，R1为杂环(低级)烷基或低级烷氨基(低级)烷基任意取代的氨基甲酰基，或任意由低级烷基取代的含氮杂环羰基，R2是硝基取代苯基，以及R3为低级烷基时，其可按下述步骤制得，由化合物〔Ⅱ〕或其盐同化合物〔Ⅲ〕反应，然后所得混合物与化合物〔Ⅳ〕和氨或能释放出氨的试剂反应，最后如需要，再将所生成的反应混合物(无需分离中间产物)与一种氧化剂反应，反应路线如下
其中R2为硝基取代的苯基，R3为低级烷基，R31为低级亚烷基，R4为杂环(低级)烷基或低级烷基氨基(低级)烷基，和R5为氢;或R4和R5与相连的氮原子一起形成一个含氮并任意由低级烷基取代的杂环基。
合适的“低级亚烷基”可以是亚甲基，亚乙基，亚丙基和丁基等，其中最好为亚甲基。
制备式〔Ⅰa〕化合物的各步骤详细说明如下步骤a化合物〔Ⅱ〕的合适盐可以是化合物〔I〕所列举的盐。
该反应通常是在常规溶剂中进行，例如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，苯，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮或不产生不利影响的其它溶剂。
反应温度并不严格，通常在冷却或常温下进行反应。
步骤b释放氨的合适试剂可以是低级链烷酸铵(例如甲酸铵，乙酸铵，丙酸铵，丁酸铵等)，碳酸铵，碳酸氢铵，氨基甲酸铵等。
该反应通常在常规溶剂例如水，醇(如甲醇，乙醇，丙醇等)，二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙醚，苯，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮或不产生不利于反应的任何其它有机溶剂或它们的混合物中进行。
反应温度并不严格，通常在冷却，室温或温热或加热下进行反应。
步骤c采用常规的方法进行该氧化反应，把含氮杂环硷转化成芳构化的含氮杂环化合物。例如，采用氧化剂如二氧化锰，四乙酸铅，乙酸汞，占素(例如碘，溴等)，氧气，过氧化氢，过氧化镍，粉末硫，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，高锰酸钾等。
本反应通常是在常规溶剂如氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，吡啶，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮或不产生不利于反应的任何其它有机溶剂中进行。
反应温度并不严格，通常在室温或温热或加热下进行反应。
该步骤得到的化合物〔Ⅰa〕可用常用的方法，从反应物混合物中分离、离析和进行纯化，例如用合适溶剂进行萃取，柱色谱，再沉淀和重结晶等。
无需分离中间产物的本制备方法，和采用每步进行中间产物分离的制备方法和前面提到的欧洲专利申请公布号228845的方法相比较，制备化合物〔Ⅰa〕更容易，而且得率更高。
上面每步所列的反应条件可随着反应试剂，溶剂和/或其它试剂的种类不同而变化。
为了更详细地描述本发明，给出下列实施例和参照例。
实施例1在-30至-10℃和搅拌下，将N-(2-氨基乙基)吗啉(170.5g)的甲基异丁基酮(200ml)溶液分批加入到二乙烯酮(102ml)的甲基异丁基酮(1.3升)溶液，并在-10至0℃搅拌混合物1小时。在含有N-(2-吗啉代乙基)乙酸乙酰胺的所得溶液中加入3-(3-硝基苯基)-1-苯基-2-丙酮-1(220.4g)和乙酸铵(100g)，于80℃搅拌该混合物4.5小时。反应混合物用水洗和硫酸镁干燥。在含有1，4-二氢-3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶的过滤物中加入二氧化锰(700g)，80℃搅拌该混合物2小时。过滤除去二氧化锰后，真空蒸发滤液。所得剩余物中加入乙酸乙酯和水的混合物，并用10%盐酸调节pH至1.0。用20%碳酸钾水溶液将分离得到的水层的pH调到9.0，并用乙酸乙酯和四氢呋喃混合物萃取。萃取物用盐水洗涤并硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物用乙醇重结晶得3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(154g，得率39.6%)，经鉴别，该化合物为欧洲专利申请公布号228845中实施例9-(2)的化合物，也为下面将给出理化数据的参照例(3)的化合物。
实施例2按实施例1相类似的方法，制得下列化合物。
(1)3-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶经鉴别，该化合物为欧洲专利申请公布号228845中实施例8的化合物。
(2)2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基-3-〔2-(4-硫代吗啉基)乙基氨基甲酰基〕吡啶和它的富马酸盐。
经鉴定，该化合物就为欧洲专利申请公布号228845中实施例9-(3)的化合物。
(3)2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶经鉴定，该化合物为欧洲专利申请公布号228845中实施例9-(1)的化合物实施例3将浓盐酸(1.68ml)和水(3.32ml)加入到3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(3g)的乙醇(60ml)溶液中。过滤析出结晶体，乙醇(20ml)洗涤和真空干燥得3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶盐酸盐(2.91g)。
熔点269-272℃(分解)IR(石蜡糊)3175，1660cm-1NMR(D2O，δ)300(3H，S)，3.14-4.3(12H，m)，7.6-8.2(7H，m)，8.35-8.65(2H，m)元素分析C25H26N4O4·2HCl计算值C57.81，H5.43，N10.79，Cl13.65测定值C57.80，H5.47，N10.77，Cl13.90实施例4按实施例3相类似的方法，从3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(20g)和乙酰氯(3.5ml)的乙醇(60ml)溶液制得3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶单盐酸盐(17.09g)。
IR(Nujol)3300，3200，1660，1650，1530，1355cm-1NMR(CDCl3，δ)2.66(3H，s)，2.66-3.5(6H，m)，3.53-4.20(6H，m)，7.31-8.76(9H，m)参照例(1)在-40℃，将N-(2-氨基乙基)吗啉(34.7g)的乙醚(300ml)溶液滴加到二乙烯酮(23.0ml)的乙醚(115ml)溶液中。在该条件下搅拌2小时后，过滤收集所产生的沉淀物，真空干燥得N-(2-吗啉代乙基)乙酰乙酰胺(41.1g，得率72.0%)。
IR(Nujol)3290，1715，1640cm-1NMR(CDCl3，δ)2.3(3H，s)，2.4-2.7(6H，m)，3.2-3.9(8H，m)，7.3(1H，s)(2)在20℃水冷却下，用氨气对N-(2-吗啉代乙基)乙酰乙酰胺(40g)于乙醚(400ml)和四氢呋喃(200ml)混合溶液中鼓泡3小时。过滤收集所生成的沉淀物，真空干燥得N-(2-吗啉代乙基)-3-氨基丁烯酰胺(18.0g，得率45.2%)。
熔点86-93℃IR(Nujol)3300，3120，1620cm-1NMR(CDCl3，δ)2.7-3.0(9H，m)，3.6-4.3(6H，m)，4.8(1H，s)(3)将3-(3-硝基苯基)-1-苯基-2-丙酮-1(20g)和N-(2-吗啉代乙基)-3-氨基丁烯酰胺(21.9g)的甲苯(200ml)混合物回流55小时。反应混合物冷却至室温后，真空浓缩。剩余经硅胶柱色谱，乙酸乙酯和四氢呋喃(100∶1V/V)混合液洗脱。合并含目的化合物的组分并真空浓缩。剩余物经乙醇重结晶得3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(11.0g，得率31.2%)。
(1)至(3)的总得率10.2%熔点141-142℃IR(石蜡糊)3200，1630，1565cm-1实施例53-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶(下文中称作为化合物A)100g羟丙基甲基纤维素500g乳糖6.87kg低取代的羟丙基纤维素1.5kg硬脂酸镁30g在化合物A和羟丙基甲基纤维素的无水乙醇(5升)悬浮液中加入乳糖和低取代的羟丙基纤维素，搅拌该化合物，然后减压移去有机溶剂得固体的分散组合物，用常规方法将该组合物转变成颗粒状。再采用常规方法将颗粒与硬脂酸镁一起制成片剂，其中每片含2mg化合物A。
实施例6化合物A25.0g甲基纤维素0.5g聚乙烯吡咯烷酮0.05g对羟基苯甲酸甲酯0.1g多乙氧基醚0.1g利度卡因盐酸盐0.5g蒸馏水适当量总体积100ml混合上述给定组分得100ml的注射悬浮液。
权利要求
1.一种作为保心剂或局部缺血治疗剂的药物组合物，其包含作为活性组分的下式化合物或其盐与药物上可接受，基本上无毒性的载体或赋形剂一起组合，化合物为下式
式中R1为杂环基取代的低级烷基，杂环(低级)烷基或低级烷氨基(低级)烷基取代的氨基甲酰基，任意由低级烷基取代的含氮杂环羰基，或低级烷氨基(低级)烷基取代的脲基，R2为硝基取代的苯基，和X是-N-或
，其中R3为低级烷基，或R2为低级烷基，和X是
，其中R3是硝基取代的苯基。
2.根据权利要求1的药物组合物，其所包含的权利要求1的化合物中，R1为吗啉代(低级)烷基氨基甲酰基，R2为硝基取代的苯基，X为
，其中R3为低级烷基。
3.根据权利要求2的药物组合物，其所包含的权利要求1的化合物为3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶和其二盐酸盐。
4.一种作为局部缺血治疗剂的药物组合物，其包括作为活性组分的权利要求1化合物或其盐与药物上可接受，基本上无毒性的载体或赋形剂组合。
5.一种保心的药物组合物，其包含作为活性组分的权利要求1化合物或其盐与药物上可接受，基本上无毒性的载体或赋形剂组合。
6.下式化合物或其盐用作制备治疗人类或动物局部缺血，阻抑的心代谢，再灌注损伤或心脏病的药剂的用途，化合物为下式
式中R1为杂环基取代的低级烷基，杂环(低级)烷基或低级烷氨基(低级)烷基取代的氨基甲酰基，任意由低级烷基取代的含氮杂环羰基，或低级烷氨基(低级)烷基取代的脲基，R2为硝基取代的苯基，和X为-N-或
，其中R3是低级烷基，或R2为低级烷基，和X为
，其中R3为硝基取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物用途，其中R1为吗啉代(低级)烷基氨基甲酰基，R2为硝基取代的苯基，X为
，其中R3为低级烷基。
8.根据权利要求7的用途，其中权利要求6的化合物为3-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-6-苯基吡啶和其二盐酸
9.制备下式化合物或其盐的方法。
式中R2为硝基取代的苯基，R3为低级烷基，和R4为杂环(低级)烷基或低级烷氨基(低级)烷基，和R5为氢，或R4和R5与连接的氮原子一起组成一个任意由低级烷基取代的，含氮的杂环基，本方法包括下式化合物或其盐
式中R4和R5定义如前，与下式化合物反应，
式中R31为低级亚烷基，然后将所生成混合物与下式化合物和氨或能释放氨的试剂反应，化合物为
式中R2定义如前，最后，如需要再将生成的混合物同氧化物反应。
全文摘要
制备下式化合物或其盐的方法式中R
文档编号A61K31/50GK1041589SQ8810913
公开日1990年4月25日 申请日期1988年10月4日 优先权日1987年10月5日
发明者高谷隆男, 高杉寿, 江角公男, 久野敦司, 酒井裕义, 前田和宏, 坂本良惠 申请人:藤沢药品工业株式会社