专利名称：哌啶子基链烷醇衍生物的药用组合物的制作方法
本申请是1987年11月4日提交、流水号为117，166的专利申请的部分继续申请;上述流水号的申请又是1987年10月7日提交、流水号为105，928的专利申请的部分继续申请。
美国专利3，878，217、4，254，129及4，285，957公开了可用作抗组胺剂、抗变态反应剂及支气管扩张剂的各种哌啶子基链烷醇衍生物。α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇包括在上述定义的哌啶子基链烷醇类化合物的范围内;在市场上，可以买到该化合物的用于治疗季节性变应性鼻炎，且为固体单位剂量形式的药用组合物。
一般说来，这些哌啶子基链烷醇衍生物仅微溶于水，因此，含有一个或多个上述化合物的药用组合物中的治疗上无效的成分，对于保证上述化合物在组合物口服后能有效、迅速地被吸收并具有良好的生物利用度是很重量的。
现提出一种口服后能使上述化合物有效而迅速地吸收并具有良好的生物利用度的新的药用组合物。
本发明是关于美国专利3，878，217、4，254，129及4，285，957中公开的各种哌啶子基链烷醇衍生物的口服药用组合物，上述各专利均收集于本申请中作为参考。这些化合物可以用作抗组胺剂、抗变态反应剂及支气管扩张剂，并以式(1)、(2)和(3)表示。
式(1)化合物是对应于以下式(1)的化合物或其可以药用的与酸形成的盐
式中，R1为氢或羟基;R2为氢;或者R1与R2合并，使得在连接R1和R2的碳原子之间形成双键;n是1～3的正整数;Z为噻吩基、苯基或取代苯基，其中取代苯基上的取代基可连在取代苯基环的邻、间或对位，并且选自囟原子、1到4个碳原子的直链或支链低级烷基、1到4个碳原子的低级烷氧基、二(低级)烷基氨基，或是选自吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代等的饱和单杂环，或是N-(低级)烷基哌嗪子基。
式(2)化合物是对应于以下式(2)的化合物及其药学上适用的盐以及各个旋光异构体
式中，R1表示氢或羟基;R2表示氢;或者R1与R2合并，使得在连接R1和R2的碳原子之间形成双键;m为从1到5的整数;R3是-CH3或-CH2-OH;A和B各为氢或羟基，但是当R3为-CH3时，A或B中至少有一个须是氢，并且A或B中另一个须不是氢。
式(3)化合物是对应于以下式(3)的化合物及其药学上适用的盐以及各个旋光异构体，
式中R1代表氢或羟基;R2代表氢;或者R1与R2合并，使得在连接R1和R2的碳原子之间形成双键;m为从1到5的整数;R4为-COOH或-COO烷基，其中烷基部分含1～6个碳原子且为直链或支链构型;A和B各为氢或羟基，但A或B中至少一个须是氢。
本发明所给出的供口服的药用组合物含有治疗有效量的至少一个式(1)、(2)或(3)的化合物、约占组合物重量的2～50%的碳酸钙以及约占组合物重量的0.1～6%的非离子或阳离子表面活性剂。此外，本发明的药用组合物还可以任选地含有一种或多种其它药剂学领域熟知及了解的无疗效成分。
本发明的药用组合物能够以片剂、包衣片剂、粉剂、糖衣丸剂、硬或砻鹘航耗壹痢⑷芤杭痢⑷榧粱蛐∫旱男问娇诜５痉⒚鹘虾玫囊┯米楹衔锸枪烫宓ノ患亮啃问剑缙痢缕良敖耗壹恋取５ノ患亮课址莘玫拿康ノ灰┯米楹衔锏牧俊 式(1)，(2)或(3)化合物治疗上有效的剂量，是指依单次或多次剂量制度，口服后产生所希望的治疗作用(即抗组胺，抗变态反应或支气管扩张作用)的剂量。每次给药的有效剂量可以是大约每公斤体重0.01～20毫克。每单位剂量药用组合物提供10～150毫克(有效成分)较好，提供40～70毫克(有效成分)尤佳。化合物α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇是优选的治疗上有效的成分。
按照本发明，“非离子型表面活性剂”意指药剂学领域中已知的可药用的非离子型表面活性剂，包括含有相对亲水和相对疏水部分的各种非离子化合物。典型的非离子型表面活性剂有疏水胺、酸或醇的烷氧基化合物。例如，“可药用的非离子型表面活性剂”可以包括聚氧乙烯脱水山梨醇的各种长链脂肪酸酯，如多乙氧基醚-80(又称吐温80);各种poloxamer或普路兰尼克(pluronic)，如普路兰尼克-F68(pluronic-F68)、各种平均分子量的聚乙二醇及其衍生物，如聚氧乙烯脂肪酸酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯);或它们的混合物。本发明药用组合物中较好的非离子型表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚乙二醇(平均分子量4000～9000)。多乙氧基醚-80和聚乙二醇(平均分子量8000)尤佳。
本发明中的“阳离子型表面活性剂”意指各种带正电荷并含有相对疏水部分的离子型化合物。季铵盐，如氯化十六烷基吡啶嗡、溴化十六烷基三甲铵和氯化苄烷铵是典型的阳离子型表面活性剂。本发明中较好的阳离子表面活性剂是氯化十六烷基铵基吡啶。
本发明药用组合物中非离子型或阳离子型表面活性剂的用量，按重量计约为0.1～6%，以0.5～4%较好，1～3%为最佳。
本发明药用组合物中碳酸钙的用量，按重量计约为2～50%，适宜量为2～25%，以12～15%为最好。熟悉本领域的人员可以很容易地明白，碳酸钙可全部或部分地用其他药用的碳酸盐、碳酸氢盐(如碳酸氢钠等)代替。但由于碳酸钙在处理上有优点(即不易吸湿，故宜选用。
本发明药用组合物可以任选地含有一种或多种本领域内所熟悉的无疗效成分。这些无疗效成分包括粘合剂，如预凝胶淀粉、povidone;甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物;传统的载体和填充剂，如乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素等;润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油等;助流剂，如二氧化硅等;崩解剂，如玉米淀粉衍生物(例如淀粉甘醇酸酯钠)等;甜味剂;着色剂;香味剂;抗氧化剂等。这些附加成分的用量可以直到全部组合物重量的95%。某个(些)具体成分的选择及用量可由熟悉本领域的人员依据所选用的特定剂型，参照标准操作和方法决定。固体单位剂量形式较好的附加成分包括预凝胶玉米淀粉、微晶纤维素、淀粉甘醇酸酯钠和硬脂酸镁，它们的适宜用量分别为25～45%、20～40%、1～10%和0.1～1.0%，最好分别为30%、35%、5%及0.55%。固体单位剂量形式的另一适宜的附加成分包括微晶纤维素，含约28～30%甲氧基和7～12%羟丙氧基、粘度为5厘泊(cps)的羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁以及非晶二氧化硅;它们的用量分别约为50～70%、1～5%、0.5～2%及0.1～1%，最好分别为59%、3%、1%和0.3%。上述用量均为组合物重量的百分数。
本发明的药用组合物中各成分可采用传统的配方和制法，依照药剂学领域中熟知的标准操作和方法配制成口服剂型。
在本发明的一个优选实施方案中，应用下述方法配制固体剂量单位一片剂将非离子型或阳离子型表面活性剂及其它水溶性成分(如羟丙基甲基纤维素)的水溶液与有效成分(如α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇)、微晶纤维素、碳酸钙(全部或部分用量)和预凝胶玉米淀粉(如果采用的话)的混合物相混合。所制成的颗粒经干燥并研磨均匀，然后与其余的成分(如剩余的碳酸钙、非晶二氧化硅、预凝胶玉米淀粉、淀粉甘醇酸酯钠及硬脂酸镁)相混合。然后，将所得混合物在常规条件下用普通的压片机制片。
当然，依照本发明制备的片剂，可以用一般成分按药剂学领域中通用和熟知的方法包膜或包糖衣。这种包衣的片剂也在本发明的范围之内。
本发明药用组合物在体外具有合适的溶解特性，这表明该组合物可以使治疗上有效成分立即释放，从而提供有效的生物利用度。依照本发明，“立即释放”为生物药剂学概念，表明非缓释特性。
下面的实例是详细说明本发明的优选实施方案，决非要限制本发明的范围。
实例1口服的60mg(毫克)片剂将360g(克)α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇、1150g微晶纤维素、495g碳酸钙(重)及743g预凝胶玉米淀粉合并，在混合机中混合10分钟。向混合物中加入99g多乙氧基醚-80于1.91(升)纯化水中的溶液，继续混合至形成合适的颗粒。
颗粒过10目筛并于120°F干燥17小时，用O’Haus湿度计在40伏测定条件下测量20分钟，使水分含量为约2.0～2.5%。干燥颗粒过14目筛。
向颗粒中加入264g预凝胶玉米淀粉、165g淀粉甘醇酸酯钠和18.15g硬脂酸镁并混合2分钟。
用压片机及13/32英寸园形、平面、斜缘模具压片，重量为550mg，硬度约为9～10千磅。
该工艺可制成含以下成分的片剂大约6000片。
成分用量(mg/片)占组合物重量的百分数(%)治疗上的有效成分＊60.010.9多乙氧基醚-8016.53.0碳酸钙82.515.0微晶纤维素192.535.0预凝胶玉米淀粉167.830.5淀粉甘醇酸酯钠27.55.0硬脂酸镁3.0250.55＊α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇用美国药典(U.S.P)中浆式法测定上法所制片剂的溶解性。置一片剂于美国药典中所述旋转的浆式装置中，加900ml除去空气的0.1N盐酸，每分钟50转(rpm)，温度保持在37±5℃。60分钟后吸取一份溶媒，用高压液相色谱(HPLC)测定α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
溶解6片的平均结果表明，60分钟后87.8%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇释入溶媒中(范围86.1～89.2%)。
除用氯化十六烷基铵基吡啶代替多乙氧基醚-80外，用与上述相同的组分，按上述类似方法制备片剂。该片剂溶解3片的平均结果是60分钟后，103%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇释入溶媒(范围102～105%)。
实例2口服的120mg片剂将4.32kg(千克)α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇、10.57kg微晶纤维素及1.44kg碳酸钙(重)合并，用混合与研磨机混合研磨7分钟。在不断混合下，向混合物中慢慢加入0.54kg羟丙基甲基纤维素(2910;5厘泊)和0.18kg聚乙二醇(8000)于7.91纯化水中的溶液。继续混合大约2分钟，并且慢慢加入足够的纯化水(每批18kg大约需0.51)，以便得到合适的颗粒。再持续混合3分印 颗粒在流化床干燥器中于70℃干燥，用程控湿度分析仪在115℃测定水分含量，约为1.0～2.0%。干燥颗粒过2A.125筛。干颗粒与已过20目筛的0.72kg碳酸钙和0.054kg非晶二氧化硅的混合物混合5分钟。将0.18kg已过40目筛的硬脂酸镁加到上述混合物中并混合约5分钟。
用合适的压片机压片，重量500mg、硬度约为12～15千磅。
该过程可制成含下述成分的片剂大约1000片。
成分用量mg/片占组合物重量的百分数(%)治疗上的有效成分a120 24.0聚乙二醇(8000)b5 1.0碳酸镁6012.0微晶纤维素293.558.7H PMC(2910，5厘泊)c15 3.0硬脂酸钙51.0非晶二氧化硅1.50.3aα-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇b平均分子量约为8000的聚乙二醇c羟丙基甲基纤维素，其中甲氧基含量约为28～30%，羟丙氧基含量约为7～12%，粘度约为5厘泊。
用美国药典中浆式法测定上法所制片剂的溶剂性。置一片剂于美国药典所述的旋转浆式装置中，加900ml除去空气的0.1N盐酸，每分钟50转(rpm)，温度保持在37±5℃。45分钟后吸取一份溶媒，用HPLC测定α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
溶解6片的平均结果表明，45分钟后80.0%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇释入溶媒(范围78.3～85.9%)。除HPMC(2910，5厘泊)的用量为1.6%及微晶纤维素用量为60.1%(均按重量计)外，用与上述相同的组分，按上述类似方法制备片剂。该片剂溶解6片的平均结果为，45分钟后，81.7%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇释入溶媒(范围78.5～85.5%)。
权利要求
1.固体单位剂量形式的药用组合物，该组合物中含有a)治疗有效量的至少一种哌啶子基链烷醇类化合物或其药用盐，b)一种或一种以上非离子型表面活性剂，其用量约为组合物重量的0.1%～6%，c)碳酸钙，其用量约为组合物重量的2%～50%。
2.按照权利要求1所述的药用组合物，其中哌啶子基链烷醇是α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
3.按照权利要求2所述的组合物，其中α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的用量约为60毫克。
4.按照权利要求2所述的组合物，其中α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(氢键二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的用量约为120毫克。
5.按照权利要求3或4所述的组合物，其中非离子型表面活性剂的用量约为组合物重量的0.5%～4%。
6.按照权利要求3或4所述的组合物，其中非离子型表面活性剂的用量约为组合物重量的1%～3%。
7.按照权利要求3所述的组合物，其中非离子型表面活性剂为多乙氧基醚-80。
8.按照权利要求4所述的组合物，其中非离子型表面活性剂为聚乙二醇。
9.按照权利要求3或4所述的组合物，其中碳酸钙的用量约为组合物重量的2%～25%。
10.按照权利要求3或4所述的组合物，其中碳酸钙的用量约为组合物重量的12%～15%。
11.按照权利要求3所述的组合物，该组合物还包括多乙氧基醚-80和碳酸钙，其用量分别约为组合物重量的3%阂15%，此外还包括微晶纤维素、预凝胶化的玉米淀粉，淀粉甘醇酸酯钠和硬脂酸镁，其用量分别约为组合物重量的35%、30.5%、5%和0.55%。
12.按照权利要求4所述的组合物，该组合物还包括聚乙二醇和碳酸钙，其用量分别约为组合物重量的1%和12%，此外还包括微晶纤维素、H PMC、硬脂酸镁和二氧化硅，其用量分别约为组合物重量的60.4%、1.6%、1%和0.3%。
13.按照权利要求4所述的组合物，该组合物还包括聚乙二醇、碳酸钙、微晶纤维素、H PMC、硬脂酸镁和二氧化硅，其用量分别约为组合物重量的1%、12%、59%、3%、1%和0.3%。
14.固体单位剂量形式的药用组合物，该组合物包括a)至少一种治疗上有效量的哌啶子基链烷醇化合物或其可药用的盐，b)碳酸钙，其用量约为组合物重量的2%～50%，和c)一种或多种阳离子表面活性剂，其用量约为组合物重量的0.1%～6%。
15.按照权利要求14所述的组合物，其中哌啶子链烷醇化合物是α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
16.按照权利要求14或15所述的组合物，其中阳离子表面活性剂为氯化十六烷基铵基吡啶。
17.按照权利要求14或15所述的组合物，其中阳离子表面活性剂约为组合物重量的3%。
18.按照权利要求16所述的组合物，该组合物还含有多乙氧基醚-80和碳酸钙，其用量分别约为组合物重量的3%和15%，此外还含有微晶纤维素、预凝胶化的玉米淀粉、淀粉甘醇酸酯钠和硬脂酸镁，其用量分别约为组合物重量的35%、30.5%、5%和0.55%。
19.制备一种药物组合物的方法，该方法包括将下述三种成分相混合a)治疗有效量的至少一种哌啶子基链烷醇化合物或其药用盐，b)一种或多种非离子型表面活性剂，其用量约为组合物重量的0.1～6%，c)碳酸钙，其用量约为组合物重量的2～50%。
20.根据权利要求19的方法，该方法还包括将该组合物制成固体单位剂量形式。
全文摘要
本申请叙述了新的药用组合物，该组合物含治疗上有效量的哌啶子基链烷醇和一定量的碳酸钙，其中碳酸钙的用量约为组合物重量的2％～50％，此外，组合物中还含有一定量的药用非离子型表面活性剂或阳离子表面活性剂，它们的用量约为组合物重量的0.1％～6％。
文档编号A61K31/445GK1032739SQ8810909
公开日1989年5月10日 申请日期1988年10月6日 优先权日1987年10月7日
发明者杰克·多埃, 迪伦·N·沙希, 法安恩·阿特阿奇 申请人:默里尔多药物公司