专利名称：用于局部的甲硝哒唑制剂及其治疗应用的制作方法
本申请是1986年1月15日提交的819，066号尚未批准的美国申请的后续申请。
本发明涉及一种含有甲硝哒唑的新的局部组合物，及使用上述组合物治疗皮肤疾病的方法。
甲硝哒唑，也就是1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是一种已知能有效治疗多种疾病的药物。例如，这种药物有直接的杀毛滴虫和阿米巴的活性，例如膣毛滴虫(TrichomonasVaginalis)和痢疾内变形虫(Entamoebahistolytica)，并可用于抵抗微生物寄生虫导致的感染。还有报导指出甲硝哒唑能有效地治疗皮肤疾病(通过口服和局部施用)，例如由厌氧细菌感染引起的红斑痤疮和溃疡，包括褥疮溃疡、静脉溃疡和糖尿病足疮溃疡以及其他厌氧菌感染，例如手术后的脓毒病(败血症)。还有报导指出甲硝哒唑能有效地治疗口周皮炎。
尽管该药物的口服施用已被用于治疗某些疾病，但如果是红斑痤疮这种慢性疾病，则长期口服此药物可能会带来某些不利的副作用，并且使所有的器官系统都不必要地承受过高的药物浓度。在全身性抗菌素疗法中众所周知的问题包括肠胃不耐性和肠道炎。因此，对于皮肤病的应用通常优选局部组合物。例如参见“对于治疗红斑痤疮的建议”(PracticalAdviceOfferedonRosacea)，DermatologyNews，(1985年4月)。
配制局部组合物以用于皮肤病时，许多因素可能会对局部皮肤病制剂的治疗效果产生影响，例如药物在基本赋形物质中的热力学活性，即药物与赋形剂的亲和性，药物从赋形剂中释放的速度，皮肤的类型和状况，以及各种成分可能的致敏和刺激作用等。对于具有完整角质层的健康皮肤，药物渗透受到细胞膜的控制。因此，期望赋形剂中的药物有良好的热力学活性，即药物与赋形剂的亲和性很低，因此具有很高的细胞膜渗透速率，从而促进药物通过表皮细胞膜的转移。对于患病皮肤，药物从赋形剂中释放的速度通常是它渗入患者细胞的速率决定因子。因此，优选可使药物溶解并且扩散阻力很低的赋形剂。通常，赋形剂中药物的浓度，以及因此而具有的饱和度被认为是为达到最大生物有效性而使局部传递最佳化时的关键配方因子。
红斑痤疮(以前称为Acnerosacea)，是一种主要影响成年人的慢性皮肤病，具有包括红斑、丘疹、脓疱、肥大性酒渣鼻以及毛细管扩张等复发症状，这些症状主要发生在鼻子、面颊和前额等部位。对于红斑痤疮、其它痤疮类疾病及某些皮炎，局部治疗组合物通常被用于未感染的以及患病的两种区域。因此，期望所用的治疗方法能对患病组织有缓解效果，并且具有预防作用，以阻止其扩展到未感染的组织。因此，为达到这一有利效果而优选的赋形剂及组合物应含有具高热力学活性并能快速从赋形剂中释放出来的甲硝哒唑。甲硝哒唑的含水组合物似乎可以符合上述标准。但是，甲硝哒唑在水和其他几种溶剂中的溶解度很低，因此很难制备它的含水组合物。结果导致发展出了甲硝哒唑的以油为基质而不含水的组合物。
现行的局部组合物通常是将甲硝哒唑溶于油相中的乳剂(水包油型乳状液)或软膏(以凡士林为基质的组合物)。已发现用于组合物中的油类、某些表面活性剂及乳化剂和/或其他配料可引起粉刺、痤疮和/或刺激皮肤。参见Fultonetal.，Amer.Acad.ofDermatology10(1)∶96-105，(Jan.1984)。因此接受上述组合物治疗的病人经常感觉皮肤不适，包括刺激、不舒服的皮肤干燥和“螫痛”或“灼痛”等感觉。另外，药物通常溶解或分散于这种制剂的油相中，而这些制剂由于抑制了药物通过细胞膜的转移而降低了药物的专一活性。参见“用1%甲硝哒唑乳剂治疗红斑痤疮的方法。双盲研究”Nielsen，P.，BritishJ.ofDermatology108∶327-332(1983)。
因此，有必要寻找一种可避免现行组合物存在的问题，适于局部使用的含有甲硝哒唑的皮肤病制剂。所述的皮肤病制剂能有效地治疗皮肤疾病，如红斑痤疮和某些类型的皮炎，包括口周皮炎。本发明提供了这样的制剂。
本发明提供了一种局部应用的水凝胶组合物，它含有(a)治疗有效量的甲硝哒唑，(b)对有效地使所述组合物发生胶凝的水分散性聚羧化乙烯聚合物，以及(c)一种甲硝哒唑的含水溶剂。此组合物是单相水凝胶，与现有技术的油基组合物相比，该组合物为甲硝哒唑提供了较高的专一活性并增加了甲硝哒唑的生物有效性。本发明的组合物由基本上不引起粉刺、无刺激性的成分组成，因此可避免用现有技术的配方治疗皮肤病所带来的问题。
本发明的胶状组合物可使所含药物的“郁积”和“蔓延”减至最少，例如，有时出现的皮肤病乳剂在面部皱纹处郁积的现象。乳剂的局部过量可能造成红斑或刺痛等问题。本发明的胶状组合物与一般作为乳剂或水溶液使用的药物相比较，在应用中能更好地进行调节，并使药物保持均匀地分布在治疗表面上。
此凝胶能有利地作为“持续释放”体系用于甲硝哒唑，在此凝胶中，药物以最低的治疗有效量(或稍高)被连续释放至细胞，而且可持续一段时间。这种由赋形剂释放药物的方式优于这样一种赋形剂，即在用于皮肤短时间后便以比必需治疗量高得多的水平释放药物，随后锐减至无疗效水平的赋形剂。本发明的水凝胶组合物能够作为持续释放的体系使用，而现有技术的配方不能在一段时间内以相对恒定的治疗有效量持续释放药物。
因此，本发明提供了一种预防或治疗皮肤病的方法，例如红斑痤疮、其他痤疮类如普通粉刺、类固醇痤疮、聚合性痤疮或结节囊状痤疮(nodulocysticacne)，或某些类型的皮炎，如口周炎或脂溢性皮炎。
通过下面对本发明的优选具体方案、实例、附图和权利要求的描述，很容易看出本发明中许多其他的优点和特征。
附图是本发明公开的一部分;
图1是在60分钟的期间内，甲硝哒唑从凝胶组合物(0.75%重量的甲硝哒唑;含有丙二醇;PH约为5.8)中体外释放的示意图。试验一的数据点用(○)标示，试验二的数据点用(●)标示，试验三的数据点用(×)标示;
图2是图1所示的三个试验中甲硝哒唑的平均释放示意图;
图3是在60分钟期间内，甲硝哒唑从另一种凝胶组合物(0.75%重量的甲硝哒唑;不含丙二醇;PH约为5.8)中体外释放示意图。试验一的数据点以(○)标示，试验二的以(●)标示，试验三的以(×)标示;
图4是图3所示的三个试验中甲硝哒唑的平均释放示意图;
图5是在60分钟的期间内，甲硝哒唑从一种乳剂组合物(1.0%重量的甲硝哒唑;PH约为3.2)中体外释放示意图。试验一的数据点以(○)标示，试验二的以(●)标示，试验三的以(×)标示;
图6是图5所示的三个试验中甲硝哒唑的平均释放示意图;
图7是在60分钟的期间内，甲硝哒唑的平均体外释放示意图。凝胶组合物(0.75%重量的甲硝哒唑;含有丙二醇;PH约为5.8)的数据点以(○)标示，另一凝胶组合物(0.75%重量的甲硝哒唑;不含丙二醇;PH约为5.8)的数据点以(×)标示，乳剂组合物(1.0%重量的甲硝哒唑;PH约为3.2)的数据点以(●)标示。
本发明可以有多种不同形式的具体方案，但仍在附图中给出并将详细描述本发明的最佳实施方案。但应该理解，本申请的公开仅是为了说明本发明的原理，而并不是将本发明限制于所给出的具体方案内。
1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑这种药物及其各种衍生物记载于Jacob等人的2944061号美国专利中，该专利作为本文的参考文献。
在本说明书及权利要求中所使用的“甲硝哒唑”一词，其含义不仅仅包括1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，还包括本文所述的溶于凝胶组合物中及在局部应用时有治疗活性的甲硝哒唑类似物和衍生物。
本文公开了基本上无油的甲硝哒唑的含水组合物，其中的药物溶解在单相水凝胶中。前面已经对用这种含水组合物治疗皮肤病的优点进行了总体讨论，以下将进行更详细的描述。
甲硝哒唑以治疗有效量用于组合物中。甲硝哒唑的实际浓度可以依据所治疗疾病的性质和程度，以及所给药物是用于治疗还是预防目的而有所不同。组合物中最好至少应含有占组合物总重量约0.1%的甲硝哒唑，较好是甲硝哒唑的含量为大约0.25%至大约1.0%，更好是含有占组合物总重量约0.75%的甲硝哒唑。
在本发明的组合物中，甲硝哒唑溶解在高分子量的聚羧化乙烯聚合物的水溶液中。在将甲硝哒唑与水混合时，该聚合物可为该组合物提供所需的粘性、胶凝度。该凝胶组合物中至少含有占组合物总重量95%的水，并含有必需的甲硝哒唑浓度及热力学活性，以保证甲硝哒唑有效的局部释放和生物有效性。本发明的凝胶组合物还具有如前所述的必要的治疗活性。
可用于该组合物配方中的胶凝组合物可以是任何适宜的聚合物，所谓适宜的聚合物是指它具有亲水性和水分散性，有游离羧基并有较高的碱结合容量，以及用碱中和时可形成基本上均匀的凝胶。用于本发明组合物中的优选聚合物是水分散性的聚羧化乙烯聚合物，尤其优选的是聚丙烯酸聚合物。聚合物的分子量最好在大约1，250，000和大约4，000，000之间。合适的聚丙烯酸聚合物包括(但不限于)易与长链烯基聚醚交联的聚丙烯酸聚合物，例如那些商标为Carbo-pol 934;940和941的市售产品(B.F.Goodrich，Cincinatti，Ohio)。Carbopol 940TM是实施本发明时尤其优选的聚合物。
聚合物的含量必须足以使组合物胶凝，并使局部组合物具有所需的粘度。甲硝哒唑组合物中最好含有占组合物总重量约0.2%至约7.0%的聚合物，较好是含有约0.5%至约1.5%的聚合物，优选是含有约0.6%的聚合物。
这些聚合物的水溶液用碱中和时形成凝胶。能用于促使聚合物，例如CarbopolsTM胶凝的水溶性碱包括无机碱，如氨的水溶液、NaOH以及有机胺，例如烷基胺如甲胺和乙胺、二烷基胺、三烷基胺、链烷醇胺、二链烷醇胺，及其类似物。本发明组合物中的有效成分甲硝哒唑具有足够的碱性，可使水溶液中的酸性聚合物部分中和至所期望的程度以促进胶凝。
该组合物还可以包括“渗透增进剂”，即一种可促使活性药物渗透进患者皮肤或组织的试剂。这种渗透增进剂包括但不限于二甲基亚砜(DMSO)和丙二醇，以后者为更好。组合物中最好含有占组合物总重量约1.0%至约50%，较好是含有约2%至约5%，最好含有约3%的所述渗透增进剂。
组合物中还可加入有效量的防腐剂，以在其贮存期间抑制组合物中细菌如酵母和霉菌的生长。任何常用的防腐剂都可以使用，但以对羟苯甲酸酯为较好，发现甲基对羟苯甲酸酯和丙基对羟苯甲酸酯的混合物作为防腐剂特别有效。最优选的是组合物中含有占组合物总重量约0.08%的甲基对羟苯甲酸酯和约0.02%的丙基对羟苯甲酸酯。
皮肤病制剂中通常加入乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐中的一种，在本发明的组合物中也可以加入。EDTA可与配方中存在的某些金属螯合，这一点是很有利的，因为含有金属杂质的制剂通常会使病人产生不良反应。EDTA还可在组合物长期处于低PH值，例如PH值约为3.5至4.5时，防止组合物发生不期望的“褐化”现象。本发明的配方中最好可进一步包含占组合物总重量约0.01%至约0.1%，最好是约0.05%的EDTA。
本发明制剂的最终PH值可在生理允许的范围内变化。最终PH值最好是生理上允许的，即不会伤害生物组织的酸性PH值。较好的PH值范围在大约3至大约6.9之间，最好在大约4至5之间。任何调节水溶液PH值的合适方法都可以使用。较好的方法是在组合物中加入NaOH，使最终的PH值达到需要的水平。在优选的PH范围内，本发明的凝胶组合物在PH值接近中性时比偏酸性时有更高的粘性，即凝胶中的聚合物用例如NaOH中和时，粘度将随着PH值的上升而增加。
以上所列成分可以按任何顺序及方式混合以产生组合物，其中所含的甲硝哒唑溶解并均匀地分散于具有所需粘度和PH值的单相水凝胶中。一种适于制备本发明组合物的方法，包括制备聚合物的水溶液，它被称为“部分A”。聚合物的水溶液最好使用蒸馏水。所制备的“部分B”中含有甲硝哒唑。将部分A与B混合即可导致组合物胶凝。最好在部分B中加入可选择加入的渗透增进剂和防腐剂。如果配方中要加入EDTA，则最好加入部分A中。然后可将PH值调至需要的水平，例如加入NaOH。
所得到的均匀的凝胶具有上述的有利性质，包括使用不引起粉刺、痤疮和刺激的成分;由于甲硝哒唑扩散过膜及从赋形剂中释放的增强而使其具有较高的专一活性，结果使用较少量的甲硝哒唑便可达到较高的治疗效果;以及具有所期望的粘度而能够防止甲硝哒唑的不期望的郁积和扩展。还避免了有些皮肤病制剂中用以增进药物溶解的高浓度的使皮肤干燥的成分(如乙醇和丙酮)。上述成分处于高浓度时会使患者皮肤过分干燥，从而导致不期望出现的絮状皮肤及不适。
以下实例证明了本发明甲硝哒唑组合物的治疗效果。这些实例是用来说明本发明而不是限制它的范围。在不超出本发明范围的情况下，本领域的专业人员将很容易对组合物作出改变而不破坏甲硝哒唑的效果。例如，象着色剂、遮光剂等附加成分可以包含在组合物中，只要使所得到的组合物仍然保持所期望的特性，如上述的不引起粉刺及具有较高的专一活性等。
实例1按下述方法制备一批30公斤的本发明的组合物。将180克Carbopol 940TM(占组合物最终重量的0.6%)溶于含15克乙二胺四乙酸二水合二钠的16.5升蒸馏水中。加入足量的10%重量的氢氧化钠(NaOH)，将PH值调至5。这种水聚合物溶液称为“部分A”。将900克丙二醇(占组合物最终重量的30%)、24克甲基对羟苯甲酸酯(占组合物最终重量的0.08%)以及6.0克丙基对羟苯甲酸酯(占组合物最终重量的0.02%)混合，从而制得“部分B”。在50℃条件下，将此混合物加入分散于11.4升蒸馏水中的225克甲硝哒唑中。然后将“部分A”与“部分B”完全混合以得到胶凝的组合物。然后用冷的NaOH水溶液将最终PH值调至5.25。然后用蒸馏水加至所要求的30公斤重量。NaOH与水彻底混入粘性凝胶中。
为证明在实例1中制备的含有甲硝哒唑的含水凝胶组合物对治疗红斑痤疮有阳性临床效果，进行随机的用无效制剂作为对照的双盲法临床试验。此项研究包括以前未接受过红斑痤疮治疗的患者，还包括接受过传统方法治疗的患者。中断治疗的患者如果有的话，则至少是在此项研究开始之前21天中断的。每个患者在面部一侧使用甲硝哒唑的凝胶组合物，在另一侧使用不含甲硝哒唑的凝胶组合物(无效制剂对照)。因此，此项研究每个患者作为自己的对照。
在下表中指出的时间点处，用六种不同的范畴对疗效作出评价，即炎症损害(丘疹和脓疱)的减少、红斑、螫痛、灼痛、瘙痒和干燥。这些数据列于下表中。
表Ⅰ-A所示为活性治疗(即用甲硝哒唑治疗)与对照处理相对于基值来说，炎症损害减少的百分数。在活性治疗的一侧，炎症损害逐渐减少，从46.7%至59.9%。而对照处理的一侧炎症损害却加剧。与对照处理的一侧相比，用甲硝哒唑药物治疗时的炎症损害差别达82.6%。
表Ⅰ-B所示为活性治疗与对照处理的红斑平均值。发现与基值数比较在第2、3、4、5治疗组的活性侧与第3和4治疗组的对照侧具有统计学意义上的区别。在第3、4和5治疗组中，活性和对照侧的数值有显著区别。在同样的时间点上可见到治疗侧和对照侧伴随着红斑减少的改善。
表Ⅱ-A，Ⅱ-B，Ⅱ-C和Ⅱ-D中的数据表明局部耐受性有出乎意料的显著改善。这些数据是患者在使用药物或无效制剂治疗前及治疗过程中对其面部各侧螫痛、灼痛、瘙痒和干燥的主观评价。这些数据表明，患者对这些并发症的感觉有显著(有很高的统计学意义)的改善。由于两侧都有相同程度的改善，即没有发现统计学意义上的区别，所以这种显著的改善是由凝胶组合物本身引起的。
表Ⅱ-A所示为活性与对照侧螫痛的平均分数。在第3、4和5治疗组中，活性与对照侧与基值相比具有统计意义上的区别。但活性与对照侧的数据之间没有统计学意义上的区别。
表Ⅱ-B所示为活性与对照侧灼痛的平均分数。在全部治疗组(2，3，4，5)中，活性与对照侧与基值相比都具有统计学意义上的差别。但活性与对照侧的数据之间没有统计学意义上的差别。
表Ⅱ-C所示为活性与对照侧瘙痒的平均分数。在全部治疗组(2，3，4，5)中，活性与对照侧与基值相比都具有统计学意义上的差别。但二者之间没有统计学意义上的差别。
表Ⅱ-D所示为活性与对照侧干燥的平均分数。可以看出，在第3、4和5治疗组的活性侧以及第4和5治疗组的对照侧与基值相比具有统计学意义上的区别。但二者之间没有统计学意义上的差别。
这些数据进一步证实了，凝胶组合物中的甲硝哒唑用于治疗红斑痤疮的有效性，也证实了这种凝胶组合物特有的治疗效果。
表Ⅰ-A炎症损伤(20个病人的疗效数据)用药终止用药治疗组2治疗组3治疗组4治疗组53-5周6-8周9-11周12-17周活性制剂(由基值的百分降低)46.755.159.941.6对照制剂(由基值的百分降低)-22.5-4.2-22.7-46.8差别(活性-对照的百69.259.382.688.4分差别)
表Ⅰ-B红斑(20个病人的疗效数据)用药终止用药治疗组1治疗组2治疗组3治疗组4治疗组5基线3-5周6-8周9-11周12-17周活性制剂(平均值) 2.10 1.55＊＊＊＊1.05＊＊＊1.05＊＊＊1.15＊＊＊对照制剂(平均值) 2.10 1.90 1.55＊＊＊1.55＊＊＊1.703＝严重2＝中度1＝温和0＝无＊＊＊与基值相比P＜0.01活性与对照的显著差别无无P＜0.02P＜0.02P＜0.02(P值)
表Ⅱ-A螫痛(20个病人的局部耐受性数据)用药终止用药治疗组1治疗组2治疗组3治疗组4治疗组5基线3-5周6-8周9-11周12-17周活性制剂(平均值) 0.70 0.25 0.15＊＊0.00＊＊＊0.00＊＊＊对照制剂(平均值) 0.65 0.30 0.15＊0.20＊0.05＊＊＊3＝严重2＝中度1＝温和0＝无＊与基值相比P＜0.05＊＊与基值相比P＜0.02＊＊＊与基值相比P＜0.01活性与对照的显著差别无无无无无(P值)
表Ⅱ-B灼痛(20个病人的局部耐受性数据)用药终止用药治疗组1治疗组2治疗组3治疗组4治疗组5基线3-5周6-8周9-11周12-17周活性制剂(平均值) 1.25 0.30＊＊0.10＊＊＊0.05＊＊＊0.05＊＊＊对照制剂(平均值) 1.05 0.30＊＊＊0.05＊＊＊0.10＊＊＊0.05＊＊＊3＝严重2＝中度1＝温和0＝无＊＊与基值相比P＜0.02＊＊＊与基值相比P＜0.01活性与对照的显著差别无无无无无表Ⅱ-C瘙痒(20个病人的局部耐受性数据)用药终止用药治疗组1治疗组2治疗组3治疗组4治疗组5基线3-5周6-8周9-11周12-17周活性制剂(平均值) 1.45 0.55＊＊＊0.15＊＊＊0.20＊＊＊0.10＊＊＊对照制剂(平均值) 1.40 0.70＊＊＊0.25＊＊＊0.20＊＊＊0.15＊＊＊3＝严重2＝中度1＝温和0＝无＊＊＊与基值相比P＜0.01活性与对照的显著差别无无无无无(P值)
表Ⅱ-D干燥(20个病人的局部耐受性数据)用药终止用药治疗组1治疗组2治疗组3治疗组4治疗组5基线3-5周6-8周9-11周12-17周活性制剂(平均值) 1.45 0.85 0.50＊＊＊0.25＊＊＊0.25＊＊＊对照制剂(平均值) 1.40 0.85 0.75 0.20＊＊＊0.45＊＊＊3＝严重2＝中度1＝温和0＝无＊＊＊与基值相比P＜0.01活性与对照的显著差别无无无无无(P值)
通过下述实验方法进行了一项研究，以测定甲硝哒唑从各种局部组合物中离体释放特性的差别。
将甲硝哒唑凝胶或乳剂置于一个浅的、约1毫米深的孔中，这种孔是由聚异丁烯酸树脂(PlexiglassTM)模板所形成，模板置于5.2厘米的圆形聚异丁烯酸树脂(PlexiglassTM)基底板上。放入组合物的模板其直径为30厘米。在组合物上覆盖Spectra-porTM膜片(得自Spectrum Medical Industries，Inc.，Los Angeles，CA 90054)，此膜具有的分子量为12000至14000之间。此膜已在PH5.5的缓冲液中浸泡24小时。用一块与形成孔的模板同样大小的模板使膜固定。用四个尼龙螺钉将模板固定并因此形成一个把手。在一个圆底溶解瓶(得自Hanson Research Corporation，Northridge，CA 91324)中放入400毫升、PH5.5的乙酸盐缓冲液，并使溶液的温度保持在32℃。将涂有卤代烃聚合物的固体搅拌器置于膜表面上2.54厘米处，并以每分钟50转的速度搅拌溶液。在5、10、15、20、30、40和60分钟时各取出5毫升样品，并且每次补入与取出样品的体积相同的新鲜溶液。用分光光度计(Model 8450A，Hemlett-Packard，Palo Alto，CA 94303)在319纳米处分析样品。
应用比尔定律曲线(Beer′sLawplot)将吸光度转换成浓度，在每一时间点所释放的甲硝哒唑的总毫克数可通过下式计算所释放的甲硝哒唑(毫克)＝ (〔浓度(微克/毫升)〕×〔400毫升〕)/(〔1000微克/毫克〕)下面的表Ⅲ中表明了对另外的组合物的研究。这些组合物是基本上按照上述实例1所描述的方式制备的。
甲硝哒唑从C1-一种凝胶组合物(0.75%重量的甲硝哒唑，PH约为5.8)中释放的三组试验数据列于表Ⅳ，并绘在图1中。在图1中，试验一用(○)表示，试验二用(●)表示，试验三用(×)表示。三组试验的平均数据列于表Ⅶ，并绘在图2中。通过释放量对时间的平方根做图得到药物从软膏中释放的标准线性图。
表Ⅲ组合物，重量百分比成分C1C2C3甲硝哒唑0.750.751.00丙二醇3.00--聚丙烯酸聚合物10.60 0.60 -甲基对羟苯甲酸酯0.080.08-丙基对羟苯甲酸酯0.020.02-EDTA二钠0.050.05-十六烷--5.00十六醇--15.00十二烷基硫酸钠--1.50乳酸--1.50加适量水至100.00100.00100.001Carbopol940得自B.F.GoodrichCompany，是一种聚丙烯酸聚合物的市售产品。
表Ⅳ甲硝哒唑从C1中的释放(mg)时间(分)试验一试验二试验三000051.371.261.33102.092.142.14152.962.862.86203.543.473.44304.504.544.38405.195.345.10606.166.536.09甲硝哒唑从C2-另一凝胶组合物(0.75%重量的甲硝哒唑，不含丙二醇，PH约为5.8)中释放的三组试验数据列于表Ⅴ，并绘在图3中。在图3中，试验一用(○)表示，试验二用(●)表示，试验三用(×)表示。三组试验的平均数据列于表Ⅶ，并绘在图4中。同样，通过释放量对时间的平方根做图得到药物从软膏中释放的标准线性图。
表Ⅴ甲硝哒唑从C2中的释放(mg)时间(分)试验一试验二试验三000051.211.271.39102.022.182.29152.702.953.04203.293.893.67304.304.624.75405.025.325.57606.156.416.69表Ⅵ甲硝哒唑从C3中的释放(mg)时间(分)试验一试验二试验三000050.560.420.46100.780.670.66150.940.850.82201.090.98-301.321.251.29401.531.541.63601.941.821.69
表Ⅶ甲硝哒唑的平均释放(mg)时间(分)C1C2C3000051.32±0.061.29±0.090.48±0.07102.12±0.032.16±0.140.70±0.07152.89±0.062.90±0.180.87±0.06203.48±0.053.62±0.301.04±0.08304.47±0.084.56±0.231.29±0.04405.21±0.125.30±0.281.57±0.06606.26±0.246.42±0.271.82±0.13表Ⅷ三种组合物释放速率(斜率)的比较组合物释放速率(mg/min(1/2))C10.9166±0.0492C20.9465±0.0349C30.2505±0.0071甲硝哒唑从C3-一种乳剂组合物(1.0%重量的甲硝哒唑;PH约为3.2)中释放的三组试验数据列于表Ⅵ，并绘在图5中。在图5中，试验一用(○)表示，试验二用(●)表示，试验三用(X)表示。三组试验的平均数据列于表Ⅶ，并绘在图6中。同样，通过释放量对时间的平方根做图得到药物从软膏中释放的标准线性图。
表Ⅷ和图7所示为甲硝哒唑从C1(○)，C2(X)以及C3(●)中释放的平均值的比较。图中斜率的巨大差别表明凝胶组合物即C1和C2的释放率约为从乳剂中即C3中释放的速率的3.7倍。
甲硝哒唑从含有丙二醇和不含丙二醇的凝胶组合物中的体外释放，分别比从乳剂，即C3配方中释放的速度快3.66倍、3.78倍。
前面的说明仅作为例证而非具体限定。对于本领域的专业人员来说，能够很容易在本发明的范围内对本发明作出改变。
权利要求
1.一种适于局部使用的，以含水凝胶组合物形式存在的皮肤病制剂，该组合物含有治疗有效量的甲硝哒唑，一种带有游离羧基的具有亲水性和水分散性的胶状聚合物，以及一种适于所述甲硝哒唑的含水溶剂。
2.如权利要求1的制剂，其中至少含有占所述组合物总重量约0.1%的甲硝哒唑。
3.如权利要求2的制剂，其中含有占所述组合物总重量约0.25%至约1.0%的甲硝哒唑。
4.如权利要求3的制剂，其中含有占所述组合物总重量约0.75%的甲硝哒唑。
5.如权利要求1的制剂，其中的聚合物是一种亲水的水分散性聚羧化乙烯聚合物。
6.如权利要求5的制剂，其中所述乙烯聚合物是分子量约为1，250，000至4，000，000道尔顿的聚丙烯酸聚合物。
7.如权利要求1的制剂，其中所述聚合物占所述组合物总重量的约0.2%至约7.0%。
8.如权利要求7的制剂，其中所述聚合物占所述组合物总重量的约0.5%至约1.5%。
9.如权利要求8的制剂，其中所述聚合物占所述组合物总重量的约0.6%。
10.如权利要求1的制剂，它还进一步包含一种渗透增进剂。
11.如权利要求10的制剂，其中所述渗透增进剂为占所述组合物总重量约2-5%的丙二醇。
12.如权利要求11的制剂，其中所述渗透增进剂占所述组合物总重量的约3%。
13.如权利要求1的制剂，它还进一步包含一种防腐剂。
14.如权利要求13的制剂，其中所述防腐剂至少含有一种对羟苯甲酸酯。
15.如权利要求14的制剂，其中所述防腐剂是占所述组合物总重量约0.08%的甲基对羟苯甲酸酯和约0.02%的丙基对羟苯甲酸酯。
16.如权利要求1的制剂，它还进一步包含占所述组合物总重量约0.01-0.1%的乙二胺四乙酸。
17.一种治疗人类皮肤病的方法，包括将治疗有效量的以含水凝胶组合物形式存在的皮肤病制剂局部用于患病的皮肤，该组合物含有治疗有效量的甲硝哒唑、一种亲水的水分散性并含有游离羧基的聚合物以及一种适于所述甲硝哒唑的含水溶剂。
18.如权利要求17的方法，其中所述的皮肤病是红斑痤疮。
19.如权利要求17的方法，其中所述的皮肤病是普通粉刺。
20.如权利要求17的方法，其中所述的皮肤病是以下所述的任何一个类固醇痤疮，聚合性痤疮，结节囊状痤疮，口周炎及脂溢性皮炎。
全文摘要
公开了一种局部使用的含有甲硝哒唑的含水单相组合物。该组合物有较高的专一活性，并且基本上不会引起粉刺、刺激和皮肤干燥。这些含水的局部应用的组合物特别适于治疗红斑痤疮和其他痤疮类的皮肤病以及某些皮炎。
文档编号A61K31/78GK1035435SQ8910097
公开日1989年9月13日 申请日期1989年1月13日 优先权日1988年1月15日
发明者罗伯特·J·博格曼 申请人:库拉特克药品有限公司