喹啉酮类的制剂的制作方法

专利名称：：喹啉酮类的制剂的制作方法会啉酮类的制剂发明领域本发明一般涉及会啉酮化合物的制剂。更具体而言，本文所述的发明涉及包含药学上可接受的盐如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基I-lH-喹啉-2-酮的乳酸盐的固体剂型制剂和制备和使用这类制剂的方法。
背景技术：
：已经^Ji各种化学化合物和组合物对一种或多种血管内皮生长因子或受体酪氨酸激酶(VEGF-RTK)具有活性。实例包括如WO98/13350中所述的会淋衍生物、氛基烟酰胺衍生物(例如参见WO01/55114)、反义化合物(例如参见WO01/52卯4)、肽模拟物(例如参见WO01/52875)、壹唑啉衍生物(例如参见美国专利US6，258，951)、单克隆抗体(例如参见EP1086705Al)、各种5，10，15，20-四芳基-卟啉类和5，10，15-三芳基-corroles(例如参见WO00/27379)、杂环烷磺酸和烷羧酸衍生物(例如参见DE19841985)、幾丐l咮基奮唑啉衍生物(例如参见WO99/10349)、1,4-二氮杂蒽衍生物(例如参见美国专利US5，763，441)和噌啉衍生物(例如参见WO97/34876)和各种丐l峻化合物(例如参见WO01/02369和WO01/53268)。在许多参考文献中披露了4-羟基唾诺酮和4-羟基喹啉衍生物的合成。例如，Ukrainets等披露了3-(苯并咪唑-2-基)-4-羟基-2-氧代-l，2-二氬喹啉的合成。Ukrainets,I.等，TetrahedronLett.42,7747-7748(1995);Ukrainets,I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinii,2,239-241(1992)。Ukrainets还披露了其它4-羟基喹诺酮类和硫代类似物如lH-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基会啉的合成、抗惊厥和抗曱状腺活性。Ukrainets,I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinii，1，105-108(1993);Ukrainets，I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinii,8，1105-1108(1993);Ukrainets,I.等，Chem.HeterocyclicComp.33，600-604,(1997)。W097/48694中公开了各种查啉衍生物的合成。公开了这些化合物能够结合核激素受体并且可用于刺激成骨细胞增殖和骨生长。还公开了这些化合物可用于治疗或预防与核激素受体家族相关的疾病。WO92/18483中披露了各种喹啉衍生物，其中会啉的苯环被硫基取代。<^开了这些化合物可用于药物制剂和作为药物。已经公开了喹诺酮和香豆素衍生物具有在与药物和药物制剂无关的各种应用中的用途。描述用于可光聚合组合物或发光特性的奮诺酮衍生物的制备的参考文献包括授权给Okamoto等的美国专利US5，801，212;JP8誦29973;JP7-43896;JP6-9952;JP63-258卯3;EP797376;和DE2363459。多种取代的奮啉酮化合物、包括会啉酮苯并咪唑化合物和4-氨基取代的会啉酮苯并咪唑化合物如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基p底溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基喹啉-2(lH)-2-酮近期已在如下参考文献中公开WO02/22598、WO2004/043389、WO2005/047244、U.S.2004/0220196、U.S.2005/0137399、WO2005/046590和WO2005/046589。这类化合物被公开为抑制VEGF-RTK。这类化合物还公开于7>布的美国专利申请US2002/0107392和US2003/0028018和美国专利US6，605,617、6,774,237、6,762,194和6,800,760中。其它这类化合物连同这类化合物在抑制丝氨^/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶中的新应用公开于WO2004/018419和2003年8月19日提交并要求以下各临时申请优先权的US2004/0092535:2002年8月23日提交的美国临时申请号US60/405,729;2002年11月13日提交的美国临时申请号US60/426,107;2002年11月13日提交的美国临时申请号US60/426,226;2002年11月13日提交的美国临时申请号US60/426,282;2002年11月21日提交的美国临时申请号US60/428,210;2003年4月3日提交的美国临时申请号US60/460，327;2003年4月3日提交的美国临时申请号；2003年4月3日提交的美国临时申请号US60/460,493;2003年6月16日提交的美国临时申请号US60/478，916和2003年7月1日提交的美国临时申请号US60/484，048。涉及会啉酮化合物及其应用的另外的公开描述在如下文献中2005年5月13日提交的美国临时申请号US60/680,722;2005年5月17日提交的美国临时申请号US60/681,893;2004年2月20日提交的美国临时申请号US60/546,395;2004年2月23日提交的美国临时申请号US60/547,103;2004年3月19日提交的美国临时申请号US60/554,771;2005年1月27日提交的美国临时申请号US60/647,568;2005年4月6日提交的美国临时申请号US60/669，245;2004年1月23日提交的美国临时申请号US60/538,594;2005年5月23日提交的美国临时申请号US60/683,999;2005年2月18日提交的美国临时申请号US11/061,386;2005年1月21日提交的美国临时申请号US11/041,191;和2005年2月18日提交的PCT申请号PCT/US2005/05316。涉及苯并咪唑查啉酮类的杂环化合物近期在WO02/18383、US2002/0103230和美国专利US6，756，383中公开。该段落中的参考文献各自完整且为所有目的如同全文在此^1入本文作为参考。尽管已经公开了各种唾啉酮化合物，但是由于这些化合物在抑制血管发生和治疗癌症中的重要药物应用而需要新的稳定制剂、药物和施用这类化合物的方法。发明概述本发明提供了喹啉酮化合物的药物制剂，如包括4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮的乳酸盐的胶嚢或片剂和制备和使用这类制剂的方法。所述制剂可以通过干燥掺合或湿制粒法制备。一方面，本发明提供了药物制剂，包括式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>至少一种选自下组的组分(i)纤维素；(ii)乳糖、淀粉或其混合物；(iii)聚维酮；(iv)二氧化硅或滑石粉；(v)药学上可接受的润滑剂；和(vi)选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。另一方面，本发明提供了药物制剂，其包括式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物；至少一种选自纤维素、聚维酮、二氧化硅、滑石粉和药学上可接受的润滑剂的组分；和至少一种选自乳糖、淀粉、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的组分。在某些实施方案中，所述制剂包含(i)纤维素；(ii)二氧化硅；(iii)硬脂酸或硬脂酸盐；和(iv)至少一种选自交联聚维酮、淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。在某些这类实施方案中，所述制剂包含交联聚维酮。在其它这类实施方案中，所述制剂包含淀粉，如部分预胶化淀粉。在其它实施方案中，所述制剂包含乳糖。在某些实施方案中，所述制剂包含式I化合物的乳酸盐。在某些实施方案中，所述制剂包含在胶嚢或片剂中。在某些这类实施方案中，式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物在胶嚢中的总质量为25mg-500mg。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重10%-50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重20%-45%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些实施方案中，制剂中所用的纤维素为孩i晶纤维素。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重10%-70%重量的用量的纤维素。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重20%-50%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于该制剂总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉，且所述淀粉为部分预胶化淀粉。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于该制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于该制剂总重25%-40%重量的用量的纤维素；基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的^_脂酸镁；和基于该制剂总重2%-4%重量的用量的交联聚维酮。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于该制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于该制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于该制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉。本发明还提供了药物包装容器。在一个实施方案中，包装容器包括储存容器，该储存容器包含两种或多种胶嚢或片剂，该胶嚢或片剂包含任意实施方案的药物制剂。在某些这类实施方案中，所述储存容器包含高密度聚乙烯。在某些这类实施方案中，所述储存容器包括棉或人造丝线团，且在某些实施方案中包括热感应(heatinduction)密封物。在另一个实施方案中，本发明提供了包括泡罩(blister)包的药物包装容器，该泡罩包包含至少一种胶嚢或片剂，所述胶嚢或片剂包括任意实施方案的药物制剂。本发明还提供了使用选自糖、纤维素聚合物和聚甲基丙烯酸酯聚合物的物质包衣本发明的片剂。在某些实施方案中，还可以包括使用明胶包衣片剂或将片剂包嚢在明胶壳(sheath)中。本发明还提供了使用药学上可接受的着色剂或遮光剂将本发明的片剂或胶嚢着色。一方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，该方法包括(a)^^第一种混合物以便得到第一种经掺合的混合物，所述第一种混合物包含(i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，和(ii)至少一种选自下组的组分纤维素、乳糖、淀粉或其混合物、聚维酮、二氧化硅或滑石粉、药学上可接受的润滑剂；和选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。在某些这类实施方案中，将式I化合物与如下组分掺合(i)纤维素；(ii)二氧化硅；和(iii)选自交联聚维酮、淀粉或乳糖的组分。该方法可以进一步包括(b)掺合硬脂酸、硬脂酸盐或其混合物与第一种经掺合的混合物，得到第二种经#^的混合物；和/或(c)由第二种经掺合的混合物形成至少一种胶嚢或至少一种片剂。另一方面，本发明提供了制备药物制剂的方法。该方法包括(a)*组分的混合物以便得到笫一种经#^的混合物。所述第一种经掺合的混合物包括i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，(ii)至少一种选自纤维素、淀粉、乳糖和聚维酮的组分；(iii)至少一种选自下组的组分交联聚维酮；交联羧曱基纤维素钠；和羟基乙酸淀粉钠；选自含水酸、醇、含水醇或其任意两种或多种的混合物的制粒液。该方法还包括(b)除去制粒液。该方法进一步包括(c)通过将第一种经#^的混合物与至少一种额外的选自下组的组分掺合以制备第二种经掺合的混合物(i)交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(ii)硬脂酸或硬脂酸盐；和(iii)二氧化硅或滑石粉。该方法还可以包括(d)由第二种经掺合的混合物形成至少一种胶嚢或至少一种片剂。本发明还提供了制备药物制剂的方法，其中使用至少一种选自下组的装置制备该药物制剂(i)安装底部喷嘴(spray)、顶部喷嘴或切向喷嘴结构的流化床制粒机；(ii)高剪切制粒机；(iii)低剪切制粒机；(iv)滚压机(rollercompactor);和(v)压片机。在该方法的某些实施方案中，式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物在胶嚢或片剂中的总质量为25mg-500mg。在该方法的某些实施方案中，第二种经#^的混合物包含式I化合物的乳酸盐。在其它实施方案中，第二种经M的混合物包含基于该第二种经*的混合物总重10%-50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在制备药物制剂方法的某些实施方案中，所述纤维素为微晶纤维素。在某些实施方案中，所述淀粉为预胶化淀粉。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#^的混合物总重10%-70%重量的用量的纤维素。在某些这类实施方案中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重20%-50。/。重量的用量的纤维素，且所述第二种经#^的混合物包含基于该第二种经^的混合物总重2%一6%重量的用量的交联聚维酮。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经*的混合物总重20%-40%重量的用量的淀粉，且所述淀粉为部分预胶化淀粉。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅。在制备药物制剂的方法的某些实施方案中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#的混合物总重50%-80%重量的用量、基于该第二种经掺合的混合物总重55%—75%重量的用量或基于该第二种经掺合的混合物总重60%—70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些这类方法中，二氧化硅的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为0.3%-2%重量。在其它这类方法中，纤维素的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为20%-45%重量。在其它这类方法中，硬脂酸镁的含量基于所述第二种经#^的混合物总重为0.1%-2%重量。在其它这类方法中，所述第二种经掺合的混合物进一步包括基于该第二种经掺合的混合物总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。在所述方法的其它这类实施方案中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该笫二种经#^的混合物总重0.5%-2%重量的用量的二氧化硅，基于该第二种经掺合的混合物总重20%-45%用量的纤维素，基于该第二种经掺合的混合物总重0.5%-2%重量的用量的硬脂酸镁，和基于该第二种经掺合的混合物总重2%-4%重量的用量的交联聚维酮。在某些方面，本发明提供了在对象中治疗癌症和/或抑制其血管发生的方法。该方法包括对所述对象施用根据任意本文实施方案的制剂。在某些这类实施方案中，所述制剂包括胶嚢。在其它这类实施方案中，所述制剂包括片剂。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，制剂的施用量足以在对象血浆中提供约20-4000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Cmax或在对象血液中提供约40-8000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Cmax。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，制剂的施用量足以在施用后24小时在对象血浆中提供约10-2，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或在施用后24小时在对象血液中提供约20-4，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，制剂的施用量足以在对象血浆中提供AUC约500-60，000ng*h/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或在对象血液中提供AUC约750-120，000ng*h/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，将所述制剂每天施用l次、2次、3次或4次。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，对对象施用的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的量为0.25-30mg/kg对象体重。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，所治疗的癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生性疾病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴样白血病、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤、曱状腺癌、神经内分泌癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道基质癌、神经胶质瘤、脑或膀胱癌。在某些实施方案中，所述癌症已经转移。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的某些实施方案中，所述方法进一步包括施用所述制剂作为治疗周期的组成部分，其中所述治疗周期包括每天施用制剂，持续7、14、21或28天，随后的7或14天不施用制剂。在某些这类实施方案中，所述治疗周期包括每天施用一定量的化合物，持续7天，随后的7天不施用化合物。在某些这类实施方案中，所述治疗周期重复一次或多次。本发明的其它目的、特征和优点从附图和下列详细描述中显而易见。附图简述图1为晶形A的XRPD图特征。图2为用于制备胶嚢剂的各种步骤的图解。发明详述本发明提供了喹啉酮化合物的制剂。这类制剂可以用于拮抗受体酪氨酸激酶，更具体而言，用于抑制PDGFRa和PDGFRJ3、bFGF和/或VEGF-RTK功能。这类制剂还可以用于抑制其它酪氨酸激酶和各种丝氨酸/苏氨酸激酶。例如，所述制剂可用于治疗具有癌症和/或需要VEGF-RTK抑制剂的患者。这些制剂还可以用于治疗需要血管发生抑制剂的对象。在本申请的上下文中使用下列缩写和定义"AUC，，为意旨化合物在血浆中的浓度相对时间的示意图中曲线下面积的缩写。"API"为表示活性药物组分的缩写。"bFGF"为表示碱性成纤维细胞生长因子的缩写。"bFGFR",也称作FGFR1，为表示与成纤维细胞生长因子FGF发生相互作用的酪氨酸激酶的缩写。"Cmax"为意旨已经施用化合物的对象的血浆、组织或血液中化合物的最高浓度的缩写。C廳一般在对对象施用化合物几小时内出现。"DVS"为动态蒸气吸收(dynamicvaporsorption)的缩写。"HDPE"为意旨高密度聚乙烯的缩写。"LLOQ"为意旨定量下限的缩写。"PDGF"为表示血小板衍生生长因子的缩写。PDGF与酪氨酸激酶PDGFRa和PDGFR卩相互作用。"PIB"为表示瓶中粉末制剂的缩写。"RH"为表示相对湿度的缩写。"RTK，，为表示受体酪氨酸激酶的缩写。"VEGF，，为表示血管内皮生长因子的缩写。"VEGF-RTK"为表示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的缩写。"XRPD"为表示x-射线粉末衍射的缩写。"药学上可接受的盐"包括与无机喊、有枳减、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。作为无积减的盐，本发明包括例如碱金属如钠或钾；碱土金属如钩和镁或铝；和氨。作为有机碱的盐，本发明包括例如三甲胺、三乙胺、吡咬、曱基吡p定、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。作为无机酸的盐，本发明包括例如盐酸、hydroboricacid、硝酸、硫酸和磷酸。作为有机酸的盐，本发明包括例如甲酸、乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、曱磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸。作为碱性氨基酸的盐，本发明包括例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。本文所用的术语"对象"意旨可以经历本发明方法有益作用的任意动物。因此，式I化合物、其药学上可接受的盐、其互变体或互变体的药学上可接受的盐可以按照本发明所提供的治疗癌症的方法施用于可以经历化合物有益作用的任意动物。优选所述动物为哺乳动物，且特别是人，尽管本发明并不限于此。其它合适的动物的实例包括但不限于大鼠、小鼠、猴子、狗、猫、牛、马、猪、绵羊等。在本发明上下文中的"治疗"指的是緩解与障碍或疾病相关的症状，或阻止那些症状进一步发展或恶化，或预防或防止疾病或障碍。例如，在癌症范围内，成功的治疗可包括緩解该病的症状或阻止其发展，如通过肿瘤生长率下降、肿瘤生长停止、肿瘤尺寸减小、癌症部分或完全退化或存活率或临床有益性增加所衡量。一方面，本发明提供了药物制剂，其包含式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>至少一种选自下组的组分(i)纤维素；(ii)乳糖、淀粉或其混合物；(iii)聚维酮；(iv)二氧化硅或滑石粉；(v)药学上可接受的润滑剂；和(vi)选自交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。在其它实施方案中，该药物制剂包括至少两种、三种或四种选自如下的组分(i)纤维素；(ii)乳糖、淀粉或其混合物；(iii)聚维酮；(iv)二氧化硅或滑石粉；(v)药学上可接受的润滑剂；和(vi)选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。另一方面，本发明提供了药物制剂，其包含式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物；和至少一种选自纤维素、聚维酮、二氧化硅、滑石粉和药学上可接受的润滑剂的组分；和至少一种选自乳糖、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的组分。该制剂可以包含药学上可接受的润滑剂，它可减少粉末对胶嚢填充或压片机的金属部件的粘着性。这类润滑剂为本领域众所周知并且包括C^22脂肪酸、C^22脂肪酸的盐、C^22脂肪酸酯、<:16-22脂肪酸酯的盐；平均分子量为6,000-10,000的聚乙二醇；及其任意两种或多种的混合物。在某些实施方案中，药学上可接受的润滑剂为硬脂酸、其盐、其酯类、该酯类的盐或其混合物。例如，所述制剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钩、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、山脊酸甘油酯或硬脂酰富马酸钠。如本领域技术人员可以理解的，硬脂酸、其盐、其酯类和该酯类的盐包括Cw和ds脂肪酸的混合物，且这些混合物在本发明范围内。所述制剂可以包含如下组分、基本上由如下组分组成或由如下组分组成式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物和(i)纤维素；(ii)二氧化硅；(iii)硬脂酸、硬脂酸盐或其混合物；和(iv)至少选自交联聚维酮、淀粉、乳糖、交联羧曱基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。在某些实施方案中，所述制剂包括(i)微晶纤维素；(ii)二氧化硅；(iii)硬脂酸镁；(iv)至少一种选自交联聚维酮、部分预胶化淀粉和乳糖的组分。所述制剂可以包括式I化合物的乳酸盐。在某些具体的实施方案中，所述乳酸盐为无水晶形，如在本申请文件实施例部分中更详细描述和表征的晶形A。所述制剂可以包含在胶嚢或片剂中。在某些这类实施方案中，式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物在胶嚢或片剂中的总质量为25mg—500mg。可以使用的胶嚢包括例如白色不透明#0号明胶胶嚢，如购自Capsugel的CS或购自Quali-V和Shinogi的HPMC胶嚢。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重10%-50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重20%-45%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在其它这类实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些实施方案中，用于制剂中的纤维素为微晶纤维素。在其它实施方案中，所用纤维素为硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重10%-70%重量的用量的纤维素。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重20%-50%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于该制剂总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重20%-45%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于该制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉或乳糖。在某些实施方案中，所述制剂包含基于该制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉，且所述淀粉为部分预胶化淀粉。所述制剂可以包含基于该制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅。在某些实施方案中，二氧化硅的含量基于制剂总重为0.2%-5%、0.4%-4%、0.5%_2%、0.75%-1.5%或0.8%-1.2%重量。在某些实施方案中，二氧化硅的含量基于制剂总重约l%重量。在其它实施方案中，二氧化硅可以被相同或相似重量百分比的胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁或滑石粉替代。所述制剂可以包含基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该硬脂酸盐的含量基于制剂总重为0.2%-5%、0.4%-4%、0.5%-2%、0.75%-1.5%或0.8%-1.2%重量。在某些实施方案中，该硬脂酸盐的含量基于制剂总重约1%重量。在其它实施方案中，硬脂酸镁可以被相同或相似重量百分比的硬脂酸、其盐、其混合物和/或其它药学上可接受的润滑剂替代。在某些制剂中，所述制剂包含如下组分、基本上由如下组分组成或由如下组分组成基于该制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于该制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于该制剂总重25%-40%重量的用量的纤维素；基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于该制剂总重2%-4%重量的用量的交联聚维酮。在其它制剂如高剂量制剂(例如200-500mg或更多API)中，该组合物包含基于所述制剂总重50%-80%重量、基于所述制剂总重55%-75%重量或基于所述制剂总重60%-70%重量的用量的式I化合物的乳酸盐。在某些制剂中，该组合物包含基于所述制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于该制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于该制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于该制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于所述制剂总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于该制剂总重5%-40%重量的用量的纤维素；和基于该制剂总重15%-30%重量的用量的淀粉。在其它这类实施方案中，所述制剂包括基于所述制剂总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐和该制剂总重5%-25%重量的用量的纤维素。在某些制剂中，制剂包含如下组分、基本上由如下组分组成或由如下组分组成基于所述制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于该制剂总重0，3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于该制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于该制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于该制剂总重10%-40%重量的用量的乳糖。在某些这类实施方案中，所述制剂包含基于所述制剂总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐和基于该制剂总重5%-40%重量的用量的纤维素。在其它这类实施方案中，所述制剂包括基于所述制剂总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐和基于该制剂总重5%-40%重量的用量的纤维素。在某些制剂中，所述制剂进一步包括抗氧化剂、螯合剂、抗坏血酸、还原糖或其任意两种或多种的混合物。用于口服和其它制剂的抗氧化剂包括抗坏血酸，例如0.01-0.1wt%;亚硫酸氬钠，例如达0.65mg/单位剂量；盐酸半胱氨酸，例如达16mg/单位剂量；曱硫氨酸和焦亚石克酸钠，例如O.Ol-0.1wt%。其它用于口服或其它制剂的合适的抗氧化剂为含有酮或醛基的还原糖类，如果糖、葡萄糖、阿拉伯糖和麦芽糖，例如l-55wt。/。。合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐如乙二胺四乙酸钙二钠(依地酸钩二钠)和乙二胺四乙酸四钠(依地酸四钠)，例如0.005-0.1wt%;和柠檬酸钠，例如0.3-2评1%。本文公开的药物制剂是稳定的。例如，在40。C和75。/o室内湿度储存制剂3个月后，本发明制剂中式I化合物的降解物的量一般基于该制剂总重低于10%重量。在某些实施方案中，在40。C和75%室内湿度储存制剂3个月后，降解物的量基于该制剂总重低于8%、低于5%、低于4%、低于3%、低于2%乃至低于1%重量。本发明还提供了药物包装容器。在一个实施方案中，包装容器包括包含两种或多种胶嚢或片剂的储存容器，所述胶嚢或片剂包含任意本文实施方案的药物制剂。在某些这类实施方案中，多种胶嚢或片剂包含任意所述实施方案的药物制剂。在某些这类实施方案中，所述储存容器包含高密度聚乙烯(HDPE)。在某些这类实施方案中，所述储存容器包括人造丝或棉线团，且在某些实施方案中包括热感应密封物。在其它实施方案中，所述储存容器包含高密度聚乙烯，没有人造丝线团，但具有热感应密封物。在其它实施方案中，本发明提供了药物包装容器，该容器包括泡罩包装如A1-A1泡罩包装或聚氯乙烯(PVC)包装或聚偏l，l-二氯乙烯(PVDC)包装或Aclar⑧包装。泡罩包装包含至少一种胶嚢或片剂，其包括任意本文所述实施方案的药物制剂。在其它方面，本发明可提供用包衣材料包衣本发明的片剂或胶嚢，所述包衣材料如糖、纤维素聚合物、聚甲基丙烯酸酯聚合物。示例性的纤维素聚合物包衣剂包括但不限于甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。合适的聚曱基丙烯酸酯聚合物包衣剂包括但不限于曱基丙烯酸共聚物，如聚(曱基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)；铵基曱基丙烯酸酯共聚物，如聚(丙烯酸乙S旨-曱基丙烯酸曱酯-三甲铵基乙基曱基丙烯酸酯氯化物)；和聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)。可以使用的其它包衣材料包括以商品名Opadry、Surelease、Aquacoat⑧和Eudragit⑧销售的那些。本发明的另一个方面可以包括使用明胶包衣片剂或将片剂包嚢在明胶壳内。在其它方面，本发明提供了包含药学上可接受的着色剂的包衣材料。在本发明的另一个方面中，包衣材料可以包含药学上可接受的遮光剂。合适的遮光剂可以包括二氧化钛或滑石粉。一方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，该方法包括(a)摻合第一种混合物以便提供第一种经掺合的混合物，所述第一种混合物包含(i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，和(ii)至少一种选自下组的组分纤维素；乳糖、淀粉或其混合物；聚维酮；二氧化硅或滑石粉；药学上可接受的润滑剂；和选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的组分；或羟基乙酸淀粉钠的组分。在某些这类实施方案中，将式I化合物与(i)纤维素、(ii)二氧化硅和(iii)选自交联聚维酮、淀粉或乳糖的组分#^。该方法可以进一步包括(b)掺合硬脂酸、硬脂酸盐或其混合物与所述第一种经掺合的混合物以便得到第二种经掺合的混合物；和/或(c)由第二种经*的混合物形成至少一种胶嚢或至少一种片剂。另一方面，本发明提供了制备药物制剂的方法。该方法包括(a)掺合组分的混合物以便得到第一种经*的混合物。所述第一种经掺合的混合物包括i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，(ii)至少一种选自纤维素、淀粉、乳糖和聚维酮的组分；(iii)至少一种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的组分；选自含水酸、醇、含水醇或其任意两种或多种的混合物的制粒液。例如，该方法的制粒液可以为水或盐酸水溶液。该方法可以包括(b)例如通过干燥除去制粒液。该方法还包括(c)通过将第一种经掺合的混合物与至少一种额外的选自下组的组分掺合形成第二种经掺合的混合物(i)交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(ii)硬脂酸或硬脂酸盐；和(iii)二氧化硅或滑石粉。步骤(a)、(b)和(c)可以依次或同时进行，或包装(c)可以在步骤(b)前进行。该方法还可以包括(d)由笫二种经#的混合物形成至少一种胶嚢或至少一种片剂。制备本文公开的药物制剂的方法可以包括使用本领域技术人员众所周知的各种设备。合适的设备包括安装底部喷嘴、顶部喷嘴或切向喷嘴结构的流化床制粒机；高剪切制粒机；低剪切制粒机；滚压机；大小分检器(sizer);胶嚢充填机和/或压片机。因此，例如可以使用的流化床制粒机为购自NiroPharmaSystems的另卩些，长口Sirocco、Multi-processor、MP-Micro、STREA-1、MP-1Multi-processor;和购自Glatt的流化床制粒机/干燥器/包衣机；购自NiroPharmaSystems的高剪切制粒机，如ColletteGral、UltimaGral、PMAPharmaMatrix,购自Bohle的如Bohle小型制氺立才几，和购自GlattAirTechniques的如Glatt-PowrexVerticalGranulator;低剪切制粒机，如V-Blender和Hobart混合器/制粒机；和购自FitzpatrickChilsonators的5衮压才几，GerteisMicro-、Mini-和Macro-pactors和VectorTFCRollerCompactor;大小分^^殳备可作为Quadro购自Comil,锤磨才几购自FitzpatrickChilsonators，和购自几个供应商的振荡器；购自MG2(MG)、Bosch(GKF)和IMA(Zanasi)的胶嚢填充才几；和/或购自如Manesty、Fette和Courtoy的压片才几。在该方法的某些实施方案中，式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物在胶嚢或片剂中的总质量为25mg-500mg。在某些实施方案中，所述第二种经#^的混合物包含式I化合物的乳酸盐。在其它实施方案中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重10%—50%重量、基于该第二种经掺合的混合物总重20%-45%重量或基于该第二种经掺合的混合物总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在制备药物制剂的方法的某些实施方案中，所述纤维素为微晶纤维素。在某些实施方案中，所述淀粉为预胶化淀粉。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#^的混合物总重10%-70%重量的用量的纤维素。在某些这类实施方案中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重20%-50%重量的用量的纤维素，且所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#^的混合物总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。在某些实施方案中，所述第二种经#^的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重20%-50%重量的用量的纤维素，且所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#^的混合物总重10%-40%重量的用量的淀粉或乳糖。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#^的混合物总重20%-40%重量的用量的淀粉，且所述淀粉为部分预胶化淀粉。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经掺合的混合物总重0.3%-2%重量的二氧化硅。在其它实施方案中，二氧化硅含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为0.2%-5%、0.4%-4%、0.5%-2%、0.75%-1.25%或0.8%-1.2%重量。在某些实施方案中，二氧化硅含量基于所述第二种经t^的混合物总重为约1%重量。在某些方法中，所述笫二种经#^的混合物包含硬脂酸盐如硬脂酸镁。例如，在某些方法中，硬脂酸镁的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为0,1%-2%重量。在其它实施方案中，所述硬脂酸盐的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为0.2%-5%、0.4%-4%、0.5%-1.5%、0.75%-1.25%或0.8%-1.2%重量。在某些实施方案中，所述硬脂酸盐的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为约1%或1%重量。在某些方法中，所述第二种经掺合的混合物包含基于该第二种经#^的混合物总重50%-80%重量、基于该第二种经掺合的混合物总重55%-75%重量或基于该第二种经掺合的混合物总重60%—70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。在某些这类方法中，二氧化硅的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为0.3%-2%重量。在某些这类方法中，纤维素的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为20%-45%重量。在其它这类方法中，硬脂酸镁的含量基于所述第二种经掺合的混合物总重为0.1%-2%重量。在其它这类方法中，所述第二种经掺合的混合物包括基于所述第二种经掺合的混合物总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。在其它这类方法实施方案中，所述第二种经掺合的混合物包括基于所述第二种经掺合的混合物总重0.5%-2%重量的用量的二氧化硅、基于所述第二种经掺合的混合物总重20%-45%重量的用量的纤维素、基于所述第二种经掺合的混合物总重0.5%-2。/。重量的用量的硬脂酸镁和基于所述第二种经掺合的混合物总重2%-4%重量的用量的交联聚维酮。本发明还提供了治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的方法。该方法包括对对象施用任意实施方案的制剂。在某些这类实施方案中，所述制剂包含胶嚢或片剂。合适的对象包括哺乳动物，如大鼠、小鼠、猴子和其它灵长类、狗、猫、牛、马、猪、绵羊等。在某些实施方案中，所述对象为人，且在某些这类实施方案中，为人癌症患者。在某些实施方案中，将所述制剂作为胶嚢或片剂对患者如人癌症患者口服递送。制剂可以以一定量施用，该量足以在对象血浆中提供约20-4000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Cmax或在对象血液中提供约40-8000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Qnax。在某些实施方案中，施用的量足以提供在对象血浆中约35-2000ng/mL的Cmax或在对象血液中约70-4000ng/mL的Cmax、在对象血浆中约50-500ng/mL的Cmax或在对象血液中约100-1000ng/mL的Cmax、在对象血浆中约50-250ng/mL的Cmax或在对象血液中约100-500ng/mL的C隨、在对象血浆中约75-150ng/mL的C丽或在对象血液中约150-300ng/mL的Cmax、在对象血浆中约100-2000ng/mL的Cmax或在对象血液中约200-4000ng/mL的Cmax、或在对象血浆中100-1000ng/mL的Cmax或在对象血液中约200-2000ng/mL的制剂还可以以一定量施用，所述量足以在施用后24小时在对象血浆中提供约10-2，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在施用后24小时在对象血液中提供约20-4，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。在某些实施方案中，施用量足以在施用后24小时在对象血浆中提供约20-1，000ng/mL或在施用后24小时在对象血液中提供约40-2，000ng/mL、在施用后24小时在对象血浆中提供约40-500ng/mL或在施用后24小时在对象血液中提供约80-1，000ng/mL、或在施用后24小时在对象血浆中提供约40-250ng/mL或在施用后24小时在对象血液中提供约80-500ng/mL。制剂还可以以一定量施用，所述量足以在对象血浆中提供AUC约500-60，000ng*h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中提供AUC约750-120，000ng*h/mL的式l4t合物、该4t合物的互变体、该4匕合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。在其它这类实施方案中，施用量足以在对象血浆中提供约1,000-30，000ng*h/ml的AUC或在对象血液中提供约1,500-60，000ng*h/ml的AUC。在其它这类实施方案中，AUC为在对象血浆中约2,000-15，000ng*h/mL或在对象血液中约3,000-30，000ng*h/ml。本发明的制剂可以为足以提供至少如下之一的胶嚢或片剂(a)在对对象施用后，对象血浆中的Cmax约20-4000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或对象血液中的Cmax约40-8000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(b)施用后24小时对象血浆中约10-2，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或在施用于对象后24小时在对象血液中约20-4，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(c)在对对象施用后，在对象血浆中AUC约为500-60，000ng*h/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或在对象血液中AUC约为750-120，000ng*h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。所述制剂还可以为足以提供至少如下之一的胶嚢或片剂(a)在施用后对象血浆中的Cmax约50-500ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或在对象血液中的Cmax约100-1000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(b)施用后24小时在对象血浆中约20-1,000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物，或在施用后24小时在对象血液中约40-2，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(c)在施用后在对象血浆中AUC约为1,000-30，000ng*h/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中AUC约为1,500-60，000ng*h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。所述制剂还可以为足以提供至少如下之一的胶嚢或片剂(a)在施用后在对象血浆中的Cmax约50-250ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中的Qnax约100-500ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(b)在施用后24小时在对象血浆中约40-500ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在施用后24小时在对象血液中约80-l,000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(c)在施用后在对象血浆中AUC约为2,000-15，000ng*h/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中AUC约为3,000-30，000ng*h/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。所述制剂还可以为足以提供至少如下之一的胶嚢或片剂(a)在施用后在对象血浆中的Cmax约75-150ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中的Cmax约150-300ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；(b)施用后24小时在对象血浆中约40-250ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在施用后24小时在对象血液中约80-500ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。在某些实施方案中，所述制剂的每个单位剂量足以提供在对象血浆中的Cmax约100-2000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中的Cmax约200-4000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物；或在施用后在对象血浆中的Cmax为100-1000ng/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中的Cmax约200-2000ng/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的方法的某些实施方案中，所述制剂每天施用1次、2次、3次或4次。对对象施用的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的量可以为0.25-30mg/kg对象体重。在其它实施方案中，对对象的施用量可以为约25-1500mg/对象/天、约100-1000mg/对象/天或约200-500mg/对象/天。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的方法的某些实施方案中，所治疗的癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生性疾病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴样白血病、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤、曱状腺癌、神经内分泌癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道基质癌、神经胶质瘤、脑癌、顽固性多发性骨髓瘤或膀胱癌。在某些实施方案中，所述癌症已经转移。在治疗对象的癌症和/或抑制其血管发生的方法的某些实施方案中，该方法进一步包括施用所述制剂作为治疗周期的组成部分，其中所述治疗周期包括每天施用所述制剂，持续7、14、21或28天，随后的7或14天不施用制剂。在某些这类实施方案中，所述治疗周期包括每天施用一定量的化合物，持续7天，随后的7天不施用化合物。在某些这类实施方案中，所述治疗周期重复一次或多次。除本文所述那些的组分可以包括在本发明制剂中。例如，在"Remington'sPharmaceuticalSciences，，，MackPub.Co.，NewJersey(1991)中描述了这类额外或可选择的组分，将该文献引入本文作为参考。这类额外或可选择的组分包括但不限于曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、乙基纤维素、十二烷基硫酸钠、cab-o-sil、AvicelPH、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯)、曱基丙烯酸共聚物例如但不限于聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯)，和氨基甲基丙烯酸酯共聚物例如但不限于聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯-三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)。可以将本发明的制剂设计成短效、速释、长效和緩释制剂。因此，还可以将这些药物制剂配制用于控释或緩释。治疗有效剂量意旨导致症状改善的化合物用量。具体剂量可以根据疾病情况、对象年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、剂量间隔、施用途径、排泄率和药物组合的不同进行调整。包含有效量的任意上述剂型均完全属于常规实验范围内，且由此完全属于本发明的范围。治疗有效剂量可以根据施用途径和剂型的不同而改变。本发明优选的化合物或多种化合物为表现出高治疗指数的制剂。治疗指数为毒性与治疗作用的剂量比，可以表示为LD50与ED50。LD50为使50%群体致死的剂量，而ED50为在50。/。群体中治疗有效的剂量。LD50和ED50通过标准药学方法在动物细胞培养物或实验动物中测定。可以用所提供的那些方法治疗的RTK病症或RTK-介导的疾病包括任意的生物病症或疾病，其中涉及RTK或抑制RTK强化在病症或疾病状态下缺陷的生化途经。这类疾病的实例为癌症，如前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病或骨髓增生性疾病。方案1描述了合成用于本发明制剂的化合物的一种示例性合成途经，但不应将其解释为以任何方式来限定本发明。在本发明任意的制剂、方法或包装中，应该理解，如果由此提供胶嚢,则也可以提供片剂，如果由此提供片剂，则也可以提供胶嚢。方案1应理解本发明的有机化合物可以表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构每次仅可以表示可能的互变异构形式之一，故应理解本发明包括所绘制结构的任意互变异构形式。例如，具有式I的化合物以下使用一种互变体表示，互变体Ia:具有式I的化合物的其它互变体即互变体Ib和互变体Ic表示如下:互变体Ib互变体Ic参照下列说明性而非限制本发明的实施例将更容易地理解此处宽泛描述的本发明。实施例下列缩写用于实施例EtOH:乙醇H20:水HC1:盐酸HPLC:高效液相色i普法KHMDS:双(三甲基甲硅烷基)氨基钾LiHMDS:双(三甲基曱硅烷基)氨基锂NaHMDS:双(三甲基曱硅烷基)氨基钠NaOH:氢氧化钠N2:氮气TBME:叔丁基曱基醚THF:四氢吹喃4吏用购自AdvancedChemistryDevelopment,Inc.的ACDName5.07版软件(2001年11月14曰)、购自Cheml画vationSoftware,Inc.的ChemlnnovationNamExpert+Nomenclator商标软件和购自CambridgeSoftCorporation(Cambridge，MA)的在ChemOfficeUltra软件包7.0版中可利用的AutoNom2.2版提供实施例化合物的命名。使用标准IUPAC命名法命名一些化合物和原料。各种原料可以获自商品来源且可通过本领域技术人员公知的方法制备。实施例15-(4-曱基-P底溱-l-基)-2-硝基苯胺的合成方法A将5-氯-2-硝基苯胺(500g,2.898mol)和l-甲基派漆(871g，8.693mol)置于安装冷凝器的2000mL烧瓶中，用1\2净化。将烧瓶置于IOO'C的油浴中，加热，至通过HPLC测定5-氯-2-硝基苯胺完全反应(一般过夜)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在HPLC证实5-氯-2-硝基苯胺消失后，在机械搅拌下将反应混合物直接(仍然温热)倾入2500mL室温的水中。将所得混合物搅拌，至其达到室温，然后将其过滤。将由此获得的黄色固体加至1000mL水中，搅拌30分钟。过滤所得混合物，用TBME(500mL,2X)洗涤所得固体，然后使用橡皮障(mbberdam)在真空下千燥l小时。将所得固体转入干燥盘，在50。C真空烘箱内干燥至恒重，得到670g(97.8。/。)标题化合物，为黄色粉末。方法B将5-氯-2-硝基苯胺(308.2g,1.79mol)加至安装有塔顶搅拌器、冷凝器、气体入口、加液漏斗和温度计探头的4-颈5000mL圆底烧瓶中。然后用N2净化烧瓶。在搅拌下向反应烧瓶中加入l-曱基哌、秦(758.1g，840mL,7.57mol)和200标准强度(proof)乙醇(508mL)。再次用N;j净化烧瓶，将该反应体系维持在N2环境中。将烧瓶在加热罩中加热至内部温度97°(:(+/-5°(:)，维持在该温度，直到如HPLC测定反应完全(一般约40小时)。反应完成后，终止加热，在搅拌下将该反应体系冷却至约20。C-25°(:的内部温度，将该反应体系搅拌2-3小时。除非沉淀已经发生，否则将晶种(0,20g,0.85mmo1)5-(4-甲基-哌溱-l-基)-2-硝基苯胺加至反应混合物中。历经约1小时将水(2，450mL)加至搅拌的反应混合物中，同时将内部温度维持在约20°C_30。C的温度。添加水完成后，将所得混合物在20。C-30匸的温度搅拌约1小时。然后过滤所得混合物，用水洗涤烧瓶和滤饼(3x2.56L)。在约50'C、于真空烘箱内在真空下将金黄色固体产物干燥至恒重416g(产率98.6。/。)。方法c将5-氯-2-硝基苯胺(401g，2.32mol)加至安装有塔顶搅拌器、冷凝器、气体入口、加液漏斗和温度计探头的4-颈12L圓底烧瓶中。然后用N2净化烧瓶。在搅拌下向反应烧瓶中加入l-曱基哌嚷(977g,1.08L，9.75mol)和10(T/。乙醇(650mL)。再次用N;j净化烧瓶，将该反应体系维持在N2环境中。在加热罩中将烧瓶加热至内部温度97°0:(+/-5°(:)，维持在该温度下，直到如HPLC测定反应完全(一般约40小时)。反应完成后，终止加热，在搅拌下将该反应体系冷却至约80。C的内部温度，通过加液漏斗历经1小时将水(3.15L)加至该混合物中，同时将内部温度维持在82。C(+Z-3。C)。水添加完成后，停止加热，将该反应混合物在历经不少于4小时冷却至20-25'C的内部温度。然后在20-30。C内部温度将该反应混合物再搅拌l小时。然后过滤所得混合物，用水(lx1L)、50%乙醇(lx1L)和95%乙醇(lx1L)洗涤烧瓶和滤饼。将金黄色固体产物置于干燥盘，在约50。C于真空烘箱内在真空下将金黄色固体产物干燥至恒重546g(产率99%)。实施例2-乙酸乙酯(173.0g，570mmo1),用]\2将该反应器净化15分钟。然后将无水THF(2600mL)在搅拌下加至烧瓶中。在所有固体溶解后，通过蒸馏、如果必要使用加热除去溶剂(真空或常压(高温有助于除去7JC)。在除去1000mL溶剂后，终止蒸馏，用N2净化该反应体系。然后将1000mL无水THF加至反应容器中，当所有固体溶解时，再次进行蒸馏(真空或常压)，直到再除去1000mL溶剂。将该添加无水THF和除去溶剂的过程重复至少4次(在第4次蒸馏时，除去60%的溶剂而不是在前3次蒸馏的仅40%)，此后取出lmL样品用于KarlFischer分析以^更测定含水量。如果分析显示样品包含低于0.20%的水，则如下段所述继续进行反应。然而，如果分析显示超过0.20%水，则继续进行如上所述干燥操作，直到获得低于0.20%的含水量。使用上段中所述操作获得低于或约0.20%的含水量后，使用回流冷凝器替代蒸馏装置，向该反应体系中加入2-氨基-6-氟-苄腈(66.28,470mmol)(在某些操作中使用0.95当量)。然后将该反应体系加热至内部温度为38-42°C。当内部温度达到38-42。C时，通过加液漏斗历经5分钟将KHMDS溶液(1313g,1.32mol，含20%KHMDS的THF)加至该反应体系中，在添加过程中将内部温度维持在约38-50。C。添加钾碱完成时，将该反应体系搅拌3.5-4.5小时(在某些实施例中搅拌30-60分钟，反应可在该期限内完成)，同时将内部温度维持在38-42X:。然后取出反应样品，通过HPLC分析。如果反应未完成，历经5分钟再向烧瓶中加入KHMDS溶液，将该反应体系在38-42。C搅拌45-60分钟(通过下列方式测定加入的KHMDS溶液的量如果IPC比〈3.50,则加入125mL;如果10.02IPC比》3.50，则加入56mL;如果20.02IPC比210，则加入30mL。IPC比等于对应于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-壹啉-2-酮)的面积除以对应于未环化中间体的面积)。一旦反应完成(IPC比>20)，将反应器冷却至25-30。C的内部温度，历经15分钟将水(350mL)加至反应器中，同时将内部温度维持在25-35。C(在一种备选方案中，反应在WC进行，在5分钟内加入水。快速猝灭减少了随时间形成的杂质量)。然后用蒸馏装置替代回流冷凝器，如果需要使用加热、通过蒸馏除去溶剂(真空或常压)。除去1500mL溶剂后，停止蒸馏，用Nz净化该反应体系。然后向反应烧瓶中加入水(1660mL)，同时将内部温度维持在20-30°C。然后将该反应混合物在20-30。C搅拌30分钟，此后将其冷却至5-10。C的内部温度，然后搅拌1小时。过滤所得混悬液，用水(3x650mL)洗涤烧瓶和滤饼。在50。C于真空烘箱内在真空中将由此获得的固体干燥至恒重，得到103.9g(产率42.6%)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嚷-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-lH-喹啉-2-酮，为黄色粉末。方法C将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基I-乙酸乙酯(608g，2.01mol)(经干燥)和2-氨基-6-氟-千腈(274g，2.01mol)加至位于加热罩上且安装有冷凝器、机械搅拌器、气体入口和温度探头的4-颈12L烧瓶中。用N2净化该反应容器，将甲苯(7.7L)加至该反应混合物中，同时将其搅拌。再用N2净化该反应容器，维持在N2中。升高该混合物的内部温度，直到温度达到63°C(+/-3°C)。将该混合物的内部温度维持在63。C(+Z-3'C)，同时在减压下从烧瓶中蒸馏出约2.6L甲苯(380+/-10托，蒸馏头温度=40°C(+/-10。C)(KarlFischer分析用于检查混合物中的含水量。如果含水量大于0.03%，则再加入2.6L曱苯，重复蒸馏。重复该过程，直到含水量达到低于0.03%)。在含水量达到低于0.03%后，停止加热，在1\2环境中将该反应体系冷却至内部温度为17-19。C。然后在N2环境中以保持反应体系内部温度低于20。C的速率将THF中的叔丁醇钾(在THF中20%;3.39kg，6.04moles叔丁醇钾)加至该反应体系中。添加叔丁醇钾完成后，在低于20。C的内部温度将该反应体系搅拌30分钟。然后使温度升至25。C，将该反应体系搅拌至少1小时。然后使温度升至30。C，将该反应体系搅拌至少30分钟。然后使用HPLC检查原料消耗来监测反应完成(一般在2-3小时内，原料均消耗(按面积。/。HPLC计低于0.5%))。如果反应在2小时后未完成，此时再加入0.05当量的叔丁醇钾，完成该过程，直到HPLC显示反应完成。反应完成后，向搅拌的反应混合物中加入650mL水。然后将该反应体系温至50。C的内部温度，在减压下从反应混合物中蒸馏出THF(按体积计约3L)。然后使用加液漏斗向该反应混合物中滴加水(2.6L)。然后将该混合物冷却至室温，搅拌至少1小时。随后过滤该混合物，用水(1.2L)、70。/。乙醇(1.2L)和95。/o乙醇(1,2L)洗涤滤饼。将亮黄色固体置于干燥盘，在50'C真空烘箱内干燥至获得恒重，得到674g(85.4。/。)所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜lH-喹啉-2-酮。实施例54-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并味唑-2-基卜lH-喹啉-2-酮的纯化将安装有冷凝器、温度探头、N2气体入口和机械搅拌器的3000mL4-颈烧瓶置于加热罩中。然后向烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜lH-喹啉-2-酮(101.0g，0.26mol)，将黄色固体悬浮于95。/。乙醇(1000mL)中，搅拌。在某些情况中，使用8:1溶剂比。然后历经约1小时在搅拌的同时将该混悬液加热至温和回流(温度约76°C)。然后将该反应体系搅拌45-75分钟，同时回流。此时除去烧瓶的热源，使该混悬液冷却至25-30。C的温度。然后过滤该混悬液，用水(2x500mL)洗涤滤垫。然后将黄色固体置于干燥盘中，在50。C真空烘箱内干燥至获得恒重(一般16小时)，得到97.2g(96.2。/。)纯化产物，为黄色粉末。实施例64-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮的乳酸盐的制备将3000mL4-颈夹套式烧瓶安装冷凝器、温度探头、]\2气体入口和机械搅拌器。用N2将反应容器净化至少15分钟，然后加入4-氨基-5-氟_3-[6-(4-甲基-腺，秦-1-基)-111-苯并咪唑-2-基1-111-会啉-2-酮(4848，1.23mol)。制备D，L-乳酸(243,3g,1.72mol单体-参见下段)、水(339mL)和乙醇(1211mL)的溶液，然后加至反应烧瓶中。以中等速度开始搅拌，将该反应体系加热至内部温度为68-72°C。将该反应体系的内部温度维持在68-72。C达15-45分钟，然后停止加热。将所得混合物通过10-20微米玻璃料(frit)过滤，将滤液收集在12L烧瓶中。对12L烧瓶安装内部温度探头、回流冷凝器、加液漏斗、气体入口和出口和塔顶搅拌器。然后以中等速率搅拌滤液，加热至回流(内部温度约78°C)。在维持温和回流的同时，历经约20分钟将乙醇(3，596mL)加至烧瓶中。然后在15-25分钟内将反应烧瓶冷却至约64-70°C的内部温度，将该温度维持约30分钟。检查反应器的晶体。如果无晶体存在，则向烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜lH-喹啉-2-酮的乳酸盐晶体(484mg，O.lmole°/。)，并将该反应体系在64-70。C搅拌30分钟，此后再检查烧瓶中的晶体。一旦存在晶体，将搅拌降至低速并将该反应体系在64-70。C再搅拌90分钟。然后历经约2小时将该反应体系冷却至约O'C，将所得混合物通过25-50微米多孔滤器过滤。用乙醇(484mL)洗涤反应器并搅拌，至内部温度约为0。C。使用冷乙醇洗涤滤饼，将该操作重复2次以上。将收集的固体在50。C和真空烘箱内的真空中干燥至恒重，得到510.7g(85.7%)4-氨基-5-氟-3-6-(4-甲基-哌溱-1-基)-111-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮的乳酸盐黄色晶体。该操作得到化合物乳酸盐的晶形A。在过滤过程中一般使用橡皮障或惰性条件。尽管干燥固体未显示出明显的吸湿性，但是湿滤饼趋向于吸收水并且变粘。需要谨慎以避免湿滤饼长期暴露于空气。商购乳酸一般包含约8-12%w/w的水，除了单体乳酸外还包含二聚体和三聚体。乳酸二聚体与单体的摩尔比一般约1.0:4.7。商品级乳酸可以作为优选从反应混合物中沉淀的单乳酸盐用于上述段落中所述方法。实施例7乳酸盐晶形A的X-射线分析结晶性预研究用使用CuKa射线的ShimadzuXRD-6000X-射线粉末衍射计进行初步XRPD(X-射线粉末衍射)分析。将该仪器安装细焦点X线管。将管电压和电流强度分别设定在40kV和40mA。将发散和散射狭缝设定在1。，将接收狭缝设定在0.15mm。用Nal闪烁探测器检测衍射的射线。使用从2.5-40。C以3°/分钟进行e-2e持续扫描(0.4秒/0.02°梯度)。发现4-氨基-5-氟一3-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸盐表现出高度结晶性并具有独特的粉末X-射线衍射。4-氨基-5-氟-3-6-(4-曱基哌嗪-l-基MH-苯并咪唑-2-基l-lH-喹啉-2-酮乳酸晶形A的进一步XRPD表征使用PhilipsX'Pert粉末衍射计(铜Ka射线)进行XRPD。使用0.4或0.8mm深度的金属试样架(TTK型)。由于所研究药物物质的高效力，在层流工作台上制备后用薄Kapton箔覆盖试样架。CuKal射线的波长为1.54060A。以40kV的电压和40mA的电流操作X-射线管。施加0.02°的步长和2.0-2.4秒/步的计数时间。由于试样架上粉末的填充密度，故记录的强度可变，并且因Kaptoii箔产生的小无定形背景难以与可能存在于获自结晶实验的样品中的任何无定形药物物质区分。晶形A的XRPD图案如图1中所示。在约5.7、约11.3、约12.4、约15.3、约15.9、约17.0、约19.1、约19.7、约20.5、约20.9、约22.8、约23.4、约23.7、约24.7、约25.0、约25.9、约26.9和约31.2度处观察到相对显著的20峰。实施例8晶形A的吸湿性在DVS实验中对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基艰嗪-1-基)-111-苯并咪唑-2-基-lH-会啉-2-酮乳酸晶形A的研究证实在低于约80%RH下，所研究晶形A无吸湿性(参见表1)。所有DVS测定均在2.5%相对湿度改变/小时下进行。然而，暴露于高于卯°/的RH条件导致明显的吸水，在所应用的测定时间内它不是完全可逆的。此外，在4500分钟时从95%到50%返向扫描相对湿度时吸水不完全。DVS测定结果如图2和3中所示。表1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌噪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基I-lH-会啉-2-酮盐的湿度诱导的重量改变<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>实施例94-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮的制剂使用图2中所示的一般方法制备胶嚢剂。如上所述制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-派溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-lH-喹啉-2-酮的乳酸盐，优选将无水晶形(晶形A)用于制备本文所述制剂。用于制剂的赋形剂包括乳糖一7JC合物(例如FASTFLO#316，来自ForemostWheyProducts和DMVCorp.)、微晶纤维素(例如AVICELIOI，来自FMCCorp.)、部分预胶化淀粉(例如淀粉1500，来自Colorcon，Inc.)、聚维酮(来自ISP或Base)、交联聚维酮(例如POLYPLASDONEXL,来自ISP)、二氧化珪(例如SYLOID244FP，来自GraceDavison或Cabot)和硬脂酸镁(例如来自Mallinckrodt)。制备具有表2中所示重量百分比用量的组分的12种胶嚢剂(组合物1-12)。将胶嚢各自调整至具有15mgAPI(式I化合物)。以约1.5kg规一莫制备两种不同浓度的另外三种制剂(25mg和100mg(组合物13)和30mg和100mg(组合物14和15))。用于制备组合物的组分和用量如表3-5中所示。简言之，合并除硬脂酸镁外的各组分，在研磨前预混合。在研磨和掺合后，加入硬脂酸镁，将该混合物进行第二次掺合。在与所加入的硬脂酸镁掺合后，将組合物包嚢，得到25mg、30mg和100mg组合物。就25和30mg组合物水平而言，使用2号瑞典橙色不透明胶嚢，就lOOmg组合物而言，使用0号灰色不透明明胶(CS，Capsugel)或HPMC(QUALI-V，Shanogi)胶嚢。相同或相似的操作可以用于制备除表2-5中所示大小之外的胶嚢。例如，如本领域技术人员显而易见，相同的操作可以用于制备25mg、30mg、50mg、lOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg和500mg胶嚢，通过简单调整适当的胶嚢大小和组合物中的组分用量进行。历经3个月评价表2中所示各制剂的稳定性，同时将制剂储存在40。C/75。/。室内湿度。发现对所有制剂而言在这段时间杂质和降解物均低于0.6%，大部分制剂均低于0.4%。表2.干燥^^物制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>G^更明胶胶嚢；H-羟甲基丙基纤维素胶嚢PS-部分预胶化淀粉CP-交联聚维酮SLS-十二烷1^克酸钠MCO;l晶纤维素API-式I化合物基于这些结果，如上所述制备三种额外的制剂(组合物13-15)。发现每种组合物具有所期望的稳定性和溶出特性，如表6-15中所示。因此，不同的实施方案包括任意本文所述组合物。在任意制剂中均未检测到降解产物。组合物13-15各自具有极佳的溶出特性。例如，80%的组合物1在10分钟内溶出，85%的组合物2在10分钟内溶出，且85%的组合物3在20分钟内溶出。这些结果均充分符合食品与药品监督管理局的85%必须在45分钟内溶出的强制标准。在某些实施方案中，组合物14为选择的制剂。在其它实施方案中，组合物13或组合物15为选择的制剂。进行过程测试以测定所有组合物的务^物均匀性、掺合物的颗粒大小分布(PSD)和堆积密度/振实密度。将三种包装构造用于在制备后储存胶嚢。在一种构造中，将胶嚢储存在具有人造丝(rayon)线团(coil)和热感应密封物的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。在第二种构造中，将胶嚢储存在不具有人造丝线团但具有热感应密封物的HDPE瓶中。在第三种构造中，将胶嚢储存在A1-A1泡罩包装中。对内含物的均匀性、外观和溶出特性进行稳定性测试。还使用HPLC测定法研究胶嚢剂的稳定性。表3.胶嚢组合物13<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表4.胶嚢组合物14<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>制剂周按KF计的^C(%)测定％化合物1面3R0/0RRT0.56RRT1.27组合物13(25mg)起始4.398.9-0.1644.899.2-0.1684.0103.5-0.16124.5100.3-0.16组合物13(100mg)起始4.298.10.050.1644.199.3-0.1683.696.4-0.17123.999.0-O.化组合物14(30mg)起始4.499.2-0.1444.5102.9-0.1483.8100.4-0.14124.199.9-0.14组合物14(100mg)起始4.2104.6-0.1444.2103.1一0.1483.9102,20.14124.9102.6-0.14组合物15(30mg)起始3.6100.7-0.1543.4102.1-0.1483.7101.2-0.15123.399.3-0.15組合物15(100mg)起始3.699.80.050.1443.4100.5-0.1583.399.6-0.15123,399.3-0.15*包装构造为不具有人造丝线团和热感应密封物的HDPE瓶。表7.在40°C(75%RH)下储存3个月的胶嚢组合物的稳定性数据制剂周按KF计的水(%)测定％面积％化合物1RRT0.56RRT1.27组合物13(25mg)起始4.398.9-0.1645.3100.2-0.1684.1淮6-0.16124.499.2-O.化组合物13(100mg)起始4.298.10.050.1644.899.7-0.1683.797.7-0.16123.597.8-0.16组合物14(30mg)起始4.499.2-0.14.44,3102.7-0.1483.899.3-0.14123.899.4-0.14組合物14(100mg)起始4.2飢6-0.1444.3102.5-0.1484.2:''101.7-0.14124.7101.2-0.14組合物15(30mg)起始3.6100.7-0.1543.3101.5-0.1584.1101.6-0.15123.5泄3-0.15组合物15(100mg)起始3.699,80.050.1443.3皿1-0.1583.299.3-0.15123.698,5-0.15*包装构造为具有人造丝线团和热感应密封物的HDPE瓶。表8.在40°C(75%RH)下储存6个月的胶嚢组合物的稳定性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>*包装构造为不具有人造丝线团和热感应密封物的HDPE瓶。表9.在40°C(75%RH)下储存3个月的胶嚢组合物的稳定性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>*包装构造为具有人造丝线团和热感应密封物的HDPE瓶。溶出稳定性使用USPApparatusII以50rpm测定药物组合物13、14和15在模拟胃液中的溶出稳定性。在100mg和25或30mgAPI剂量下测试组合物。发现每种组合物在60分钟后完全溶于模拟胃液中。稳定性研究结果如表10-15中所示。表IO.在40。C(75。/。RH)下储存的组合物13(25mg)胶嚢组合物的溶出稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表ll.在40。C(75。/。RH)下储存的组合物13(100mg)胶嚢组合物的溶出稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表12.在40。C(75。/。RH)下储存的组合物14(30mg)胶嚢组合物的溶出稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表13.在40。C(75Q/。RH)下储存的组合物14(100mg)胶嚢组合物的溶出稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表14.在40匸(75%RH)下储存的组合物15(30mg)胶嚢组合物的溶出稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表15.在40'C(75。/。RH)下储存的组合物15(100mg)胶嚢组合物的溶出<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例10对4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮制剂的粉末分析研究进行了200mg强度的API药物负荷研究。使用聚乙烯袋掺合(bagblending)技术制备标记为组合物16、17、18和19(表16-19)的制剂，负荷分别为70%、60%、50%和60%。将API和除硬脂酸镁外的赋形剂在PE袋中进行袋掺合3分钟。然后使该混合物通过30号手动筛并加至PE袋中再袋掺合3分钟。然后使硬脂酸镁通过30号手动筛，加至掺合物中，再袋混合3分钟，或直到通过目视检查#^物外观均匀。以200mg强度评价所有组合物的可接受流动性。通过CarrIndex测定评价所有流动性测试。按照下列公式计算CarrIndex:(振实密度-堆积密度)/(振实密度)。表20表示评价结果，包括堆积密度、振实密度、Carrindex和静止角。发现表16-19中所示的组合物各自具有可接受的流动性。因此，各种实施方案包括任意本文所述组合物。表16."0"号胶嚢中的组合物16<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表17."OEL"号胶嚢中的组合物17组分组合物17%(w/w)Mg/胶囊<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表18."OEL"号胶嚢中的组合物18<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表19."OEL，，号胶嚢中的组合物19<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表20.组合物16、17、18和19的CarrIndex值<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>实施例114-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜lH-喹啉-2-酮湿法制粒的制剂以类似于实施例10的一般方法制备胶嚢剂，但包括两个额外的步骤(l)在制粒液如水性、醇性或水醇(hydroalcoholic)液^M!"在下进行初步混合；和(2)利用干燥步骤除去制粒液。如上所述制备4-M-5-氟-3-[6-(4-甲基-p底溱-1-基)-111-笨并咪哇-2-基1-111-4^2-酮的乳酸盐，无水晶形优选用于制备本文所述制剂(晶形A)。以15g规模制备各种制剂，每粒胶嚢预计包含约15mgAPI。除4-#J^-5-氟-3-[6-(4-甲基,底#"1-基)-111-苯并咪喳-2-基-111-##-2-酮的乳酸盐外，还加入乳糖一7jC合物、微晶纤维素和部分预胶化淀粉作为稀释剂；加入聚维酮作为粘合剂；加入交联聚维酮作为崩解剂；加入二氧化硅作为流动助剂；加入十二烷基石危酸钠作为湿润剂；加入水或0.5NHC1作为溶剂或制粒液。操作如下合并所有组分并预干燥混合(使用叶轮搅拌机以650rpm和切碎机以2500rpm进行2分钟)，但不包括十二烷基琉酸钠和一半交联聚维酮。如果存在，将十二烷基硫酸钠溶于制粒液。当以650的叶轮速度混合(断开切碎机)时，用吸量管将制粒液加至混合物中。在制粒液添加完成后，启动切碎4几(2500rpm)，将该混合物再混合2分钟。使湿法制粒混合物通过20目筛，将该混合物在约50'C的烘箱内干燥至干燥失重低于1%。再用20目篩整理颗粒大小，再与剩余的交联聚维酮掺合10分钟。将组合物包嚢，每粒胶嚢中含有15mgAPI。所用胶嚢为来自Capsugel的白色不透明洲号胶嚢或来自Shinogi的HPMC胶嚢。相同或相似的操作步骤可以用于制备除所述大小之外的胶嚢。例如，如本领域技术人员所显而易见，相同的操作步骤可以用于制备25mg、30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg，和500mg胶嚢，通过简单调整适当的胶嚢大小和组合物中的组分用量来进行。表21显示通过上述方法制备的湿制剂的12种组合物(20-31)。表21.湿法制粒的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>HC=制粒液1=作为制粒液的水；-1=作为制粒液的0.5NHC1G-硬明皿嚢；H-羟曱基丙基纤维素胶嚢PS-部分预胶化淀粉CP-交联聚维酮PD-聚维酮SLS-十二烷基硫酸钠MCC—敫晶纤维素API-式I化合物实施例12在狗中评价制剂在狗中评价4种制剂。制剂包括组合物13、组合物14、组合物15和瓶中粉末(PIB)制剂。对狗施用的剂量为100mg化合物/狗/期限(100mg/狗/期限)。^f究中动物的数量为4只雄性狗和4只雌性狗(N-4/性别)。在评价中使用4路随机化交叉研究设计。在治疗之间使用l-周清除期。定量下限(LLOQ)为约lng/mL。评价每种组合物的AUC(ng*hr/mL)，发现其范围在100-350ng*hr/mL。PIB组合物产生的AUC范围在150-450ng*hr/mL。未观察到明显的性别影响。未观察到治疗或期限影响。就C咖x进行类似的观察。这些研究证实每种组合物、特别是组合物14具有所期望的作为药物制剂的特性。将上文引述的专利、专利申请和杂志文章的内容各自完整地且为所有目的引入本文作为参考。应理解本发明并不限于本文用于例证所述实施方案，但包括其所有这类形式并处于本文提供的披露内容和如下权利要求的范围内。权利要求1.药物制剂，包含式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或其混合物，id="icf0001"file="A2006800446180002C1.tif"wi="82"he="50"top="53"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和至少一种选自下组的组分(i)纤维素；(ii)乳糖、淀粉或其混合物；(iii)聚维酮；(iv)二氧化硅或滑石粉；(v)药学上可接受的润滑剂；和(vi)选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。2.权利要求l的药物制剂，其中药学上可接受的润滑剂选自<:16_22脂肪酸、016_22脂肪酸的盐、d6—22脂肪酸酯、<:16_22脂肪酸酯的盐；具有6,000-IO，OOO的平均分子量的聚乙二醇。3.权利要求l的药物制剂，其中该制剂包含(i)纤维素；(ii)二氧化珪；(iii)硬脂酸或硬脂酸盐；和(iv)至少一种选自交联聚维酮、淀粉、乳糖、交联羧曱基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。4.权利要求l-3中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含式I化合物的乳酸盐。5.权利要求l-4中任意一项的药物制剂，其中式I化合物的乳酸盐为无水晶形。6.权利要求5的药物制剂，其中无水晶形为晶形A。7.权利要求l的药物制剂，其中该制剂包含(iM效晶纤维素；(ii)二氧化硅；(iii)硬脂酸镁；(iv)至少一种选自交联聚维酮、部分预胶化淀粉和乳糖的组分。8.权利要求l-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重10%-50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。9.权利要求8的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重20%-45%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。10.权利要求8的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。11.权利要求1-10中任意一项的药物制剂，其中纤维素为微晶纤维素。12.权利要求l-ll中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重10%-70%重量的用量的纤维素。13.权利要求12的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重20%-50%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于制剂总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。14.权利要求l-ll中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重20%-45%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉或乳糖。15.权利要求14的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉，且该淀粉为部分预胶化淀粉。16.权利要求1-15中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅。17.权利要求1-16中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁。18.权利要求1-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于制剂总重25%-40%重量的用量的纤维素；基于制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于制剂总重2%-4%重量的用量的交联聚维酮。19.权利要求1-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁;和基于制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉。20.权利要求19的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重5%-40%重量的用量的纤维素；和基于制剂总重15%-30%重量的用量的淀粉。21.权利要求19的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；和基于制剂总重5%-25%重量的用量的纤维素。22.权利要求l-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅；基于制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于制剂总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁;和基于制剂总重10%-40%重量的用量的乳糖。23.权利要求22的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；和基于制剂总重5%-40%重量的用量的纤维素。24.权利要求22的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；和基于制剂总重5%-40%重量的用量的纤维素。25.药物组合物，包含式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>I;和至少一种选自下组的组分纤维素、聚维酮、二氧化硅、滑石粉和药学上可接受的润滑剂；和至少一种选自乳糖、淀粉、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的组分。26.权利要求1-25中任意一项的药物制剂，进一步包含抗氧化剂、螯合剂、抗坏血酸、还原糖或其任意两种或多种的混合物。27.权利要求1-26中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含在胶嚢中。28.权利要求1-26中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含在片剂中。29.权利要求27或权利要求28的药物制剂，其中式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物在胶嚢或片剂中的总质量在25mg-500mg的范围。30.权利要求1-27中任意一项的药物制剂，其中该制剂在40'C和75%室内湿度下储存3个月后，式I化合物的降解物的量基于该制剂总重小于10%重量。31.制备药物制剂的方法，包括(a)掺合第一种混合物以便得到第一种经掺合的混合物，所迷第一种混合物包含(i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，(ii)至少一种选自下组的组分纤维素；乳糖、淀粉或其混合物；聚维酮；二氧化硅或滑石粉；药学上可接受的润滑剂的组分；和选自交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的组分。32.权利要求31的方法，其中将式I化合物与(i)纤维素；(ii)二氧化硅;和(iii)选自交联聚维酮、淀粉或乳糖的组分#^。33.权利要求32的方法，进一步包括(b)将硬脂酸、硬脂酸盐或其混合物与第一种经#^的混合物掺合，得到第二种经掺合的混合物。34.权利要求33的方法，进一步包括(c)由第二种经掺合的混合物形成至少一种胶嚢或至少一种片剂。35.制剂药物制剂的方法，包括(a)參^各组分的混合物以便提供第一种经掺合的混合物，该经#^的混合物包含(i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(ii)至少一种选自纤维素、淀粉、乳糖和聚维酮的组分;(iii)至少一种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的组分；(iv)选自含水酸；醇；含水醇或其任意两种或多种的混合物的制粒液；(b)除去制粒液；(c)通过将第一种经掺合的混合物与至少一种额外的选自下组的组分掺合，制备第二种经掺合的混合物(i)交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(ii)硬脂酸或硬脂酸盐；和(iii)二氧化硅或滑石粉。36.权利要求35的方法，进一步包括(d)由第二种经掺合的混合物形成至少一种胶嚢或至少一种片剂。37.权利要求34或36的方法，其中式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物在胶嚢或片剂中的总质量在25mg-500mg的范围。38.权利要求35的方法，其中步骤(a)、(b)和(c)同时进行。39.权利要求33-36中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含式I化合物的乳酸盐。40.权利要求39的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重10%-50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。41.权利要求39的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重20%—45%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。42.权利要求39的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。43.权利要求33-42中任意一项的方法，其中第二种经#^的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重10%-70%重量的用量的纤维素。44.权利要求43的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重20%-50%重量的用量的纤维素；且第二种经^^的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。45.权利要求33-43中任意一项的方法，其中第二种经#^的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重20%-50%重量的用量的纤维素；且第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重10%—40%重量的用量的淀粉或乳糖。46.权利要求31-45中任意一项的方法，其中纤维素为微晶纤维素。47.权利要求33-43中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重20%-40%重量的用量的淀粉；且淀粉为部分预胶化淀粉。48.权利要求33-43中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经M的混合物总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅。49.权利要求33-43中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁。50.权利要求33-38中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重50%一80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。51.权利要求50的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。52.权利要求50的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。53.权利要求50-52中任意一项的方法，其中第二种经#^的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重0.3%-2%重量的用量的二氧化硅。54.权利要求50-52中任意一项的方法，其中第二种经#^的混合物进一步包含基于第二种经掺合的混合物总重20%-45%重量的用量的纤维素。55.权利要求50-52中任意一项的方法，其中第二种经#^的混合物进一步包含基于第二种经掺合的混合物总重0.1%-2%重量的用量的硬脂酸镁。56.权利要求50-52中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物进一步包含基于第二种经掺合的混合物总重2%-6%重量的用量的交联聚维酮。57.权利要求50-52中任意一项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经#^的混合物总重0.5%—2%重量的用量的二氧化硅、基于第二种经#的混合物总重20%—45%重量的用量的纤维素、基于第二种经#^的混合物总重0.5%-2%重量的用量的硬脂酸镁和基于第二种经掺合的混合物总重2%-4%重量的用量的交联聚维酮。58.药物包装容器，包含包含两种或多种胶嚢或片剂的储存容器，所述胶嚢或片剂包含权利要求1-30中任意一项的药物制剂。59.权利要求58的药物包装容器，其中储存容器包含高密度聚乙烯。60.权利要求59的药物包装容器，其中储存容器进一步包含棉或人造丝线团。61.权利要求59的药物包装容器，其中储存容器进一步包含热感应密封物。62.药物包装容器，包含泡罩包装，该泡罩包装包含至少一种胶嚢或片剂，所述胶嚢或片剂包含权利要求1-30中任意一项的药物制剂。63.权利要求29、34或36中任意一项的药物制剂，其中片剂用选自糖、纤维素聚合物和聚甲基丙烯酸酯聚合物的物质包衣。64.权利要求29、34或36中任意一项的药物制剂，其中片剂进一步用明胶包衣或包嚢在明胶壳中。65.权利要求63-64的药物制剂，其中包衣材料进一步包含药学上可接受的着色剂。66.权利要求63-65的药物制剂，其中包衣材料进一步包含药学上可接受的遮光剂。67.权利要求31-57中任意一项的方法，其中使用至少一种选自下组的装置制备药物制剂(i)装备底部喷嘴、顶部喷嘴或切向喷嘴结构的流化床制粒机；(ii)高剪切制粒机；(iii)低剪切制粒机；(iv)滚压机；和(v)压片机。68.在对象中治疗癌症和/或抑制血管发生的方法，包括向该对象施用权利要求1-30中任意一项的制剂。69.权利要求68的方法，其中制剂以一定量施用，所述量足以在对象血浆中提供约20-4000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的C,或在对象血液中提供约40-8000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Cmax。70.权利要求68的方法，其中制剂以一定量施用，所述量足以在施用后24小时在对象血浆中提供约10-2，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在施用后24小时在对象血液中提供约20-4,000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。71.权利要求68的方法，其中制剂以一定量施用，所述量足以在对象血浆中提供AUC约为500-60，000ng*h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中提供AUC约为750-120，000ng*h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。72.权利要求68的方法，其中将制剂每天施用1次、2次、3次或4次。73.权利要求68的方法，其中施用于对象的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的量为0.25-30mg/kg对象体重。74.权利要求68的方法，其中所治疗的癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生性疾病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴样白血病、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤、曱状腺癌、神经内分泌癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道基质癌、神经胶质瘤、脑或膀胱癌。75.权利要求68的方法，进一步包括作为治疗周期的组成部分而施用制剂，其中治疗周期包括每天施用制剂，持续7、14、21或28天，随后的7或14天不施用制剂。76.权利要求68的方法，其中治疗周期包括每天施用一定量的化合物，持续7天，随后的7天不施用化合物。77.权利要求75或权利要求76的方法，其中治疗周期重复一次或多次。全文摘要药物制剂，包含式(I)化合物、该化合物的互变体、该化合物的盐、所述互变体的盐或其混合物和至少一种选自如下的组分(i)纤维素；(ii)二氧化硅；(iii)硬脂酸镁；和(iv)选自交联聚维酮、淀粉或乳糖的组分。文档编号A61K47/12GK101316593SQ200680044618公开日2008年12月3日申请日期2006年11月29日优先权日2005年11月29日发明者A·奥哈玛菲,J·周,P·弗莱齐,R·古拉帕利申请人:诺瓦提斯公司