化妆品组合物的制作方法

专利名称：化妆品组合物的制作方法
脱发症(秃头或头发生长缺陷)对个人生活导致或或少的损害或不便，范围从轻微的美容损害到严重的心理影响。
脱发具有多种病因。
脱发症最常见的形式是雄性激素脱发，更精确的描述即常见的秃头。黑猩猩、猩猩及其他灵长目动物和人容易产生雄性激素脱发症。
顾名思义，雄性激素脱发症是由雄性激素对发囊的刺激所引起，是由遗传因子及年龄的相互影响而感染的。尽管有雄性之名，但它对男人和女人都有影响。
病发囊的初始阶段可能是5α-双氢睾酮的积累，这是一种可抑制发囊代谢的雄性激素活性组织。
对于不同的种族，雄性激素脱发症的发病率差别很大。这种病在高加索人中最为常见和严重。
最初的组织变化表现在发囊鞘下部结缔组织出现退化的病灶，并伴有血管周嗜碱的变化。发囊逐渐收缩，最后在发囊下形成一股硬化的玻璃状结缔组织。但是，既使在所有的皮囊都短而小、最多只能生出一些毫毛的那些头皮区域，仍然保留有少量被遏制的可因受刺激而生长的囊泡末梢，给人以虚假的治愈的希望。
雄性激素脱发症是一种非常普遍的病症，至少对于其不太严重的情况是如此。在青春期，前额发线的均匀退缩对于男性的发生率约为96%，女性约为80%。
如上所述，脱发症还有一些其它的病因，例如化学品，如药剂的施用。其中一些例子是抗凝血药(如大剂量的肝素、类肝素和香豆素)、细胞抑制剂、三苯乙醇、氟哌啶醇、维生素A等的过度服用;对硼酸钠、硫氰酸钾及大量铋的职业接触等。口服避孕药也被怀疑会引起这种疾病，萘心安、四氧乙心安、左多巴和布洛芬等的使用也怀疑会引起这种疾病。
脱发也可能具有营养或代谢方面的原因，或者也可能是由于中枢神经系统的紊乱而引起。而且萎缩状态和簇状脱发(alopecia areata)之间的重要联系近来被一些人所强调。自体免疫和簇状脱发之间的关系也早已被人们所认识。脱发(包括簇状脱发)也经常被认为与皮肤疾病如头皮湿疹、牛皮癣及其它皮肤病有联系，也与系统疾病(systemic disease)如红斑性狼疮(LE)有联系。
如今对脱发症还没有非常满意的治疗和预防办法。虽然局部施用敏乐定可以引起头发再生，但这并不是权威性的治疗方法。
肝素、类肝素及相应的葡糖胺聚糖(glycosaminoglycans)被认为对刺激头发生长是有效的(例如DE3543221 A1，GB936 916，GB 1 098 935，EP35 919，EP182 756，EP277 428，EP279 244，EP295 092，EP297 455)。
在EP295 092中，描述了透明质酸碎片局部应用于头皮时是一种有效的头发生长刺激剂。这种透明质酸碎片含有7-50个单糖单元，该碎片或是由一种葡萄糖醛单元和/或一种N-乙酰氨基葡萄糖单元封端或是由这两种端基单元的不饱和衍生物封端。这些化合物的特征是具有“天然”粘多糖组分。
一个40岁的患有常见的男性秃头症的男子，用含有10%w/w硫糖铝(sucralfate)的软膏每天施用两次，3-4个星期以后，令人惊异地发现在其秃顶的侧前额区域有头发长出。开始时，在此区域出现“羽毛状”毛发，几天以后此“羽毛状”毛发变成真正的头发，8天以后，便长出许多与头皮上别的头发没有区别的真正的头发，只是与原来的部分灰白的头发相比，新长出的头发较短且都有颜色。
鉴于硫糖铝或硫酸化单糖、二糖或低聚糖已明显地被认为不能用于治疗和预防脱发的事实，上述现象更是不平常的。硫酸化单糖、双糖或低聚糖也不属于任何以前使用或建议用作治疗脱发症的化学物质或治疗药物，如敏乐定、维生素A、类甾醇，尤其是去炎松、嘧定氨基甲酸酯、方形酸、PUVA中的变应素和补骨脂素及天然粘多糖等。
硫糖铝和其它二糖聚硫铝(disacharide polysulfate-aluminium)化合物当局部施用于人的皮肤时对缓解肛门直肠(anorectal)病症是有效的，并对促进伤口的愈合有效(WO89/00047)。已经报道硫酸化低聚糖，特别是硫酸化单糖和双糖(如八硫酸化蔗糖)可以用作伤口愈合剂(EP 230 023)。WO89/05645和WO89/05646披露了硫糖铝和八硫酸化蔗糖的广泛的药效，例如消炎效果、抗感染效果、抗恶性肿瘤效果、皮肤保护效果、抗皱纹效果及其它局部或系统施用后所显示的效果。WO89/07932披露了硫糖铝和八硫酸化蔗糖用作治疗龈炎和牙周病。
根据在本发明中的观察及发明者在硫酸化糖类方面的知识，认为不仅是硫糖铝和八硫酸化蔗糖的钠盐，而且其它相应的硫酸化单糖、二糖和低聚糖-一种非天然葡糖胺聚糖结构的物质-对刺激头发生长也是有效的。
一方面，本发明提供了一种治疗和/或防止脱发的方法，即对患者根据治疗或预防的需要而使用有效剂量的硫酸化单糖、二糖或低聚糖或其衍生物、盐类或复合物。
另一方面，本发明涉及利用硫酸化单糖、二糖或低聚糖来制备一种用于治疗和/或阻止脱发的组合物。
更进一方面，本发明涉及硫酸化单糖、二糖或低聚糖用作对付或阻止头发脱落和/或维护头发的自然色泽的化妆品。
用于本发明的硫酸化糖类可以是一种硫酸化单糖，如硫酸化的木糖、果糖、葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、岩藻糖、山梨糖、阿洛酮糖、塔格糖或古洛糖，或一种硫酸化二糖，如硫酸化的蔗糖、乳糖、麦芽糖或纤维素二糖，或一种硫酸化低聚糖，如硫酸化的麦芽三糖、麦芽四糖，或一种硫酸化的棉子糖(一种含有硫酸化的蔗糖和半乳糖组分的低聚糖)，或一种硫酸化松三糖(含硫酸化的蔗糖和葡萄糖)。此处的术语“一种低聚糖”是指与被人们普遍接受的术语相一致的由3～20个单糖单元组成的糖类。
优选的硫酸化单糖，二糖或低聚糖是多硫酸化或过硫酸化糖类，即在碳水化合物的羟基位置有两个或多个，或在所有的羟基位置都有含硫取代基团。
在某些情况下，硫酸化单糖、二糖或多糖可以是与金属(例如碱金属或碱土金属如Na、K、Ca Mg或Ba，或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn、Os)或有机碱(如一种氨基酸)结合而成的盐类或复合物。目前优选的盐类是钾盐和钠盐，较好的复合物是铝的复合物。另外，单糖、二糖或低聚糖可以是其合适的衍生物，例如脂肪羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、肉豆蔻酸或硬脂酸)的单酯、双酯或聚酯。
本发明的组合物优选是含有一种过硫酸化二糖，例如八硫酸化蔗糖。
优选的硫酸化二糖可用下面的结构式表示
其中R代表H、SO3[Al2(OH)5]、SO3H或一种上面提到过的羧酸的酰基，式中R所代表的基团可以相同或不同，但其中应至少一个R是硫酸根基团或是其生理上可接受的盐类或复合物。
按照本发明，特别优选的化合物是硫糖铝和八硫酸氢蔗糖(Sucrose octakis(hydrogen sulfate))的钾盐和钠盐。
硫糖铝也可表述为八硫酸氢蔗糖铝(sucrose octakis(hydrogen sulfate)aluminium)复合物，其CAS号为54182-58-0。其商品为一种实际上不溶于水和大多数有机溶剂的白色粉末，可溶于酸和碱。事实上，其商品的化学组成可能存在微小的差异。例如由于硫酸化可能不太完全，以致于产品中可能含有一定比例的非八硫酸化(过硫酸化)分子，即可能含有少量的低硫酸化(如七硫酸化)分子。商品中这些微小的差异是众所周知的，这可从商品中铝含量可在17-21%，硫含量可在9.5-12.5%范围内变化的事实反映出来。在本文中，术语“硫糖铝”也包含这种通常可以接受的微小差异。
如US 3，432，489中所披露的，硫糖铝可以由1-10%w/w的八硫酸化蔗糖或其碱金属或碱土金属盐的水溶液与含有1-10%w/w铝离子的水溶液(优选AlCl(OH)2)在室温下和PH为4～4.5范围内反应而制备。八硫酸化蔗糖可以由蔗糖与ClSO3H、H2SO4或H2SO4-C5H5N反应而制备。
硫酸化糖类也可用其它方法，如EP 230 023中所披露的方法制备。
硫酸化蔗糖优先选自由五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖组成的一组物质。
硫酸化蔗糖的施用方法一般是在患处局部施用。但皮内施用或皮下施用，如用针头注射或皮肤喷射(dermajet)或其它方法施用，也都是可行的。
虽然硫酸化糖类可采用上述方法施用，但典型的情况是将其与一种或多种可吸收药物的载体或赋形剂结合，以便适用于局部施用或通过注射和别的方式导入皮内或皮下，换句话说，它可以具有液态、半固态或固态的制剂形式，或是将其制成系列制剂，例如制成软膏、洗剂、凝胶、冷霜、乳剂、溶液、悬浮剂、微乳液、脂质体或滚球操作体(roll-ball applicator)、棉球操作体(sponge applicator)或喷雾装置;洗发剂、头发刺激剂、头发调理剂(hair codlitioners)、香脂、雾状物、糊状物、粉剂、棉球、细长片(strip)、硬膏、衬垫、敷料、或浸渍或携带有硫酸化糖类的梳或刷子(当梳或刷子在患处使用时便释放出硫酸化糖类)等等。
上述组合物也适用于做化妆品，其中的所述组合物用于头发或通常是被头发覆盖的头皮区域以防止头发脱落和/或保持头发的自然色泽。用做化妆品的优选的成品形式是凝胶、乳剂、悬浮剂、脂质体、洗发剂、头发刺激剂、头发调理剂、肥皂、香脂及海棉状物等。
在某些情况下将硫酸化糖类与其它形式的疗法结合可能是有趣的，特别是那些本身能引起头发生长的药剂，例如维生素A、敏乐定、方形酸、变应素、刺激剂、皮质类甾醇，或者是阻止或改变引起脱发的原因，例如在由于真菌感染而引起的脱发的情况下，使用的含有硫糖铝和抗真菌剂(如酮康唑、霉康唑、克霉唑)的软膏、抗真菌剂(如无环鸟苷)、消炎剂、抗菌剂、等等。硫酸化糖类与其它对皮肤有益的药物配合使用也是有利的，例如与维生素(包括维生素B和E)、乳酸、收敛剂、润滑剂，以及一些别的试剂如透明质酸或其它葡糖胺聚糖、硫酸软骨素B、硫酸软骨素、硫酸角质素、乙酰肝素或硫酸乙酰肝素等配合。一般来说，硫酸化糖类将是制品中的主要活性成分。
另外，配方中加入药理可接受量的渗透增强剂将是有利的，例如加入水杨酸或其它角质层分离剂、氨基酸、巯乙酸盐(或酯)、二甲亚砜、水化剂(如甘油)等。
硬膏、棉球、细长片、衬垫或其它敷料可以将敷药材料如药棉、纱布或聚合材料等用硫酸化糖类的溶液或悬浮液浸渍后再干燥而制得。也可以是，将含有硫酸化糖类的糊状物、洗剂、冷霜、凝胶等分散涂在敷药材料上。
在某些情况下硫酸化单糖、二糖或低聚糖也可以用注射或其它方法导入皮肤或头皮的皮内或皮下。
对于局部施用，可以按照传统的药理实践使用传统的赋形剂来配制药品。用于制备任何特殊组合物的赋形剂的特性取决于这种组合物的使用方法。能用于组合物的除水以外的赋形剂包括固体和液体，例如润肤剂、溶剂、致湿剂、增稠剂和粉剂等。各种类型赋形剂(使用单一的赋形剂或使用一种和多种赋型的混合物，)的例子如下润肤剂有十八烷醇、甘油单蓖麻醇酸酯、甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、十六烷醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、软脂酸异丁酯、硬脂酸异十六酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸已酯、油酸葵酸、2-十八烷醇、异十六烷醇、软脂酸十六酯、二甲基聚硅氧烷、葵二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸异丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、软脂酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂醇酯、乳酸肉豆蔻醇酯、油酸葵酯、肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯;
溶剂有水、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、二甲亚砜、四氢呋喃、动植物油、甘油、乙醇、丙醇、1，2-丙二醇及其它二醇或醇、固定油;
致湿剂有甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶;
粉剂有白垩、滑石、高岭土、淀粉及其衍生物、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、化学改性硅酸镁铝、水合硅酸铝、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素的钠盐、乙二醇单硬脂酸酯;
胶凝剂和溶胀剂有果胶、明胶及其衍生物、纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素或氧化纤维素)、瓜耳树胶、金合欢树胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、膨润土、琼脂、聚羧己烯制剂(carbomer)、墨角藻(bladderwrack)、长角豆属(ceratonia)、葡萄糖及其衍生物、茄替胶、润滑脂、卵叶车前子茧衣(ispaghula husk)、黄原胶;
聚合物有聚乳酸或聚乙二醇酸(polyglycolic acid)聚合物或共聚物、石蜡、聚乙烯、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮;
表面活性剂有非离子型表面活性剂(例如乙二醇酯和丙三醇酯、聚乙二醇醚和酯类、糖醚和糖酯如山梨聚糖酯等)、离子型表面活性剂(如铵离子皂、金属离子皂、硫酸化脂族醇、烷醚硫酸盐、磺化油)、两性表面活性剂和卵磷脂(lecitins);
缓冲剂有钠、钾、铝、镁和钙的盐类(如氯化物、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)或洒石酸盐)。
本发明中的制剂也可以包含其它添加物如稳定剂、防腐剂等。
另外，使硫酸化糖类混入到聚合物基质、微粒(nanoparticles)、胶质体或胶束中，或吸附在离子交换树脂上，或担载在聚合物上以提供使药剂缓慢释放的制剂可能是有利的。
硫糖铝中药理上的活性成分可能是不含铝组分的八硫酸氢蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的复合钠盐和钾盐。由于这种盐类可溶于水，可以看出在制备微溶性的硫糖铝组合物时其小的颗粒大小是一个重要的因素。一种得到小颗粒硫糖铝的方法是使用碾磨、磨碎或粉碎装置(如三滚磨)将硫糖铝粉磨细，优选是与一种具有一定粘度的适合于悬浮所得细小微粒的合适液态赋形剂混在一起碾磨，这种赋形剂优选是具有较低的蒸气压以避免其过多的蒸气与所得到的细小微粒附聚成团，如聚醇(poly alcohol)，例如甘油或分子量一般在200-6000范围的聚乙烯醇(如PEG400)。制出的产品将含有高达60-70%(重量)的硫糖铝微粒，微粒基本上均匀地悬浮在赋形剂中，而且具有大约5～10μm或更细的几乎单一的微粒大小(占硫糖铝重量的95%)。这种浆糊状物还可利用已知的药学方法进一步分散在任何合适的制剂中。另外一种得到小颗粒硫糖铝的出发点是从硫糖铝“滤饼”开始，这是一种在合成硫糖铝时得到的中间产物。这种硫糖铝“滤饼”含有约50%(重量)的水，微粒大小约为5～10μm或更细。这种材料例如可以与具有较低蒸气压的、可与水混溶的液体(例如甘油)混合，以阻止水的蒸发，保持硫糖铝小的颗粒大小。在制备硫糖铝和其它硫酸化糖类组合物时应考虑的另一个重要因素是八硫酸氢蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的强的负电荷，可能大多数硫酸化糖类都是如此。硫糖铝、八硫酸氢蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的盐类及其它硫酸化糖类的药效可能决定于这种带负电荷的本体的存在，而且药剂的药效可能由于赋形剂中带正电荷的单价或双价离子的存在而减弱。借助有关文献(如马丁代尔的《The Extra Pharmacopoeia》、伦敦药学出版社，或其它药学工具书)的指导，本领域的熟练技术人员应该能考虑到这一点。
在这方面应该提及的是，用此处描述的最好的方式加入硫糖铝或其它不溶或难溶于水的硫酸化糖类时，应考虑硫酸化糖类的物理和化学性质，特别应考虑下文将提到的颗粒大小;此处讨论的可溶于水的硫酸化糖类(如八硫酸氢蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的钠盐和钾盐)的加入一般非常简单，只须将以干燥或溶解方式存在的硫酸化糖类原样加入到制剂或组合物中即可。
在制备制剂时硫酸化糖类的用量一般为整个制剂重量的0.001-99%;典型的用量是0.1-75%;例如大约0.2-30%，优选是的0.5-20%;如2-20%，例如3-15%。对用于治疗和/或预防的制剂，硫酸化糖类的含量也可以是整个制剂重量的约0.001-99%w/w，典型的含量是0.01-50%w/w;例如0.05-30%w/w，优选为0.1-20%w/w，如0.5-15%w/w。
用于各种特殊情况的制剂中硫酸化糖类的浓度当然取决于制剂的类型及用途，还取决于硫酸化糖类的溶解性质以及对于微溶或几乎不溶的硫酸化糖类，还取决于其颗粒大小;微溶或几乎不溶的硫酸化糖类或其复合物的颗粒越小，其溶解越快。不溶或微溶的硫酸化糖类的盐类或其复合物优选以微细粉末的形式使用，例如颗粒大小为200μm或更小的(如100μm或小)粉末。对某些用途来说，希望颗粒非常小，例如50μm或更小(如20μm或更小)，在某些情况下希望颗粒为10μm或更小(如5μm或更小)。
含硫酸化糖类的局部施用制剂一般每天使用1-10次，使用次数取决于配方、要治疗的病症的严重程度、患者的年龄及其它因素。根据在治疗脱发症时使用其它药剂(特别是敏乐定)的经验，预期其效果将到取决于该制剂在几个月甚至几年内的连续使用。考虑到硫糖铝没有明显的副作用，如此长的使用周期并不会产生有害的影响。
本发明将通过以下非限定性实施例来进一步阐述。
实施例 1八硫酸化蔗糖的钠盐和钾盐的制备Ⅰ.八硫酸化蔗糖将254.7g(1.6mol)三氧化硫吡啶在1300ml无水吡啶中打浆。在搅拌下加入68.5g(0.2mol)蔗糖。将此反应混合物加热至65℃并在此温度下保持240分钟。在反应过程中，反应物分离成一种可流动的厚的油层。当反应结束时，停止搅拌，滗去吡啶相，而将油相溶解于600ml离子交换水中。
Ⅱ.八硫酸化蔗糖钾将按上述Ⅰ所制得的八硫酸化蔗糖溶液的一部分在室温和搅拌下用10%w/wKOH溶液调节其PH＝9。此溶液在真空中50℃下蒸发以除去吡啶和水，直至还剩下880g物质。将此温热溶液过滤，PH调至9.5，溶液慢慢冷却至5℃让其析出沉淀。然后过滤，并分别用300ml 1∶1的去离子水/甲醇溶液和300ml甲醇洗涤滤出物。湿滤饼在50℃下真空干燥。此初产品40℃时溶于700ml的离子交换水中。将此液体过滤，PH调至9.5，然后慢慢冷却溶液至5℃以析出沉淀。过滤出沉淀出的物质，并分别用300ml 1∶1离子交换水甲醇溶液和300ml甲醇洗涤，湿滤饼在50℃下真空干燥，此物质再按上述方法重沉淀两次。
收率147g(约53%)八硫酸化蔗糖钾。
Ⅲ.八硫酸化蔗糖钠在室温和搅拌下将一部分按上述Ⅰ所述所制得的八硫酸化蔗糖溶液用10%NaOH水溶液调至H＝9。此溶液在真空中50℃下蒸发以除去吡啶和水。当蒸发掉250ml溶剂后，加入580ml乙二醇，然后继续蒸发直至达到10mm真空度。在该溶液中加入100ml乙醇。将溶液过滤，PH调至9.5，然后于30-35℃在剧烈搅拌下慢慢加入350ml乙醇析出沉淀。加完乙醇后，将混合物冷却至10℃，滤出固体物质并分别用50ml 1∶1乙醇/乙二醇溶液和200ml甲醇洗涤，湿滤饼在50℃下真空干燥。将此初产品溶解于520ml乙二醇中并加热至40℃，加入100ml乙醇。将此溶液过滤并将其PH调至9.5。于30-35℃时在剧烈搅拌下慢慢加入350ml乙醇，析出沉淀。加完乙醇后，将混合物冷却至10℃并滤出固体物质，该固体物质分别用50ml 1∶1的乙醇/乙二醇溶液和200ml乙醇洗涤，湿滤饼在50℃下真空干燥。此物质按上述方法再次沉淀，然后在500ml乙醇中室温下干燥2小时，过滤，并用200ml乙醇洗涤，然后在50℃真空干燥。
收率146g(约63%)八硫酸化蔗糖钠。
实施例 2按下列配方制得一种冷霜(所有含量均为重量百分含量)硫糖铝＊分散在聚乙二醇400 15.0%中的2∶1的悬浮液(最终产品中硫糖铝含量为10%)羊毛脂 10.0%植物油(夜樱草油) 20.0%聚乙二醇400单硬脂酸酯 10.0%水 至100.0%＊硫糖铝由西德Guilini Chemie提供将植物油、羊毛脂和聚乙二醇单硬脂酸酯融化并与温热水充分混合以制成一种软膏。将硫糖铝悬浮液混入这种软膏中。
实施例 3按下列配方制得一种洗剂(所有含量均为重百分含量)硫糖铝＊分散于聚乙二醇400中 15.0%的2∶1悬浮液(最终产品中硫糖铝含量为10%甘油 10.0%乙醇 50.0%
水 至100.0%＊硫糖铝为西德Guilini Chemie提供各种组分按上述顺序混合在一起得到一种洗剂。
实施例 4按下列配方制得一种头发刺激剂(所有含量均为重量百分含量)硫酸化蔗糖钠 3.0%乙醇 25.0%水 至100.0%硫酸化蔗糖钠溶于水后再将乙醇加入溶液中。
实施例 5按下列配方用实施例4中所述的方法制得一种头发刺激剂(所有含量均为重百分含量)硫酸化蔗糖钠 1.5%乙醇 40.0%水 至100.0%实施例 6按下列配方制得一种洗剂(所有含量均为重量百分含量)硫酸化蔗糖钠 0.5%异丙醇 10.0%乙醇 至100.0%
实施例 7按下列配方制得一种冷霜(所有含量均为重量百分含量)硫酸化蔗糖钠 2.0%十六烷醇 6.0%矿物油 4.0%石蜡 2.0%三乙醇胺 0.5%黄原胶 0.5%水 至100.0%实施例 8按下列配方制得一种洗剂(所有含量均为重量百分含量)硫糖铝 5.0%羟乙基纤维素 0.5%乙醇 25.0%1.2-丙二醇 40.0%水 至100.0%实施例 9按下列配方制得一种溶液(所有含量均为重量百分含量)硫酸化蔗糖钠 3.0%水 50%乙醇 25% 至100.0%1，2-丙二醇 25%
实施例 10按下列配方制得一种洗发香波(所有含量均为重量百分含量)丙二醇油酸酯(PEG-55) 1.5%十二烷基硫酸钠(28%) 23.0%丙胺基可卡因胆碱 9.0%(cocamidopropyl bethaine)二甲聚硅氧烷 1.5%八硫酸化蔗糖钠 3.0%NaCl 9.5%水 至100%芬诺皮普(phenopip(防腐剂)) 0.5%实施例 11按下列配分制得一种摩丝调理剂(mousse-conditioner)(所有含量均为重量百分含量)硬脂酸甘油酯(PEG-100硬脂酸酯) 1.5%十六醇 1.5%二甲聚硅氧烷 0.5%软化水 至100%芬诺皮普(phenopip(防腐剂)) 0.5%八硫酸化蔗糖钠 2.0%95%的上述混合与5%的丁烷混在一起放在喷雾瓶中实施例 12按下列配方制得一种皮肤洗剂(所有含量均为重量百分含量蜡光整理方形羊毛脂醇(cire de lanol“seppic CTO”) 4.2%聚乙二醇硬脂酸酯400“Simulsol M 45” 1.8%花生油 5.5%肉豆蔻酸异丙酯 4.8%净水 68.0%硫糖铝微粒(＜5μm) 7.0%聚乙二醇400(Macrogolum 400) 3.5%85%甘油 4.2%对氧苯甲酸10%稀释液 1.0%(Dil paraoxibenzoas 10%)实施例 13按下列配方制得一种冷霜固体石蜡 19.6mg十六醇 196.0mg聚乙二醇1000单鲸蜡基 196.0mg(cetamacrogolum 1000)白凡士林 588.0mg柠檬一氢酸 12.3mg柠檬酸钠(Natrii citras) 32.5mg丙二醇(propyleneglycolum) 56.0mg净水 1504.0mg硫糖铝微粒(＜5μm) 196.0mg实施例 14
硫糖铝对一般男性型秃头的疗效用实施例2中所制得的制剂应用于一个患有常见男性秃头症的40岁男子，每天局部施用两次。3-4星期后，在其秃的侧前额头皮区域长出了头发。开始时，在此区域出现“羽毛”状毛发，几天以后此“羽毛”状毛发变成真正的头发，8天以后，便长出许多与头皮上别的头发没有区别的真正的头发，只是与原来的部分灰白的头发相比，新长出的头发较短且都具有颜色。
实施例 15硫酸化蔗糖钠在治疗脱发症方面的临床检验。一次试验性研究。
总共有50名患者在11个月时间内(1989年4月-1990年3月)参加了一次试验性研究，以评价局部施用硫酸化蔗糖钠在治疗脱发症时的效果。
试验所用制剂为悬浮于由50%水、25%乙醇和25% 1.2-丙二醇(w/w)所组成的媒介物中的含量为3.0%的硫酸化蔗糖钠溶液，此溶液装于35ml的瓶中，瓶子带有棉球以便将该制剂局部施用于头皮上。试验制剂每天早晚各施用于头皮一次，最好施用于头发已都分脱落或全部脱落的区域。平均每个患者每月施用一瓶制剂。
所有患者都由一个皮肤病专家进行治疗，治疗效果由同一个研究者每月进行临床评价。
临床效果分成几类很好-明显的美容效果;好-有大量的新头发长出，但还没达到具有明显的美容化妆效果的程度;没有效果-没有或只有很少的头发长出。
有35例患者临床诊断为患男性雄性激素脱发症，他们的年龄为17-50岁，其中有15例进行了约3个月治疗，10例进行了约6个月治疗，10例进行了约9个月治疗。得到下列结果临床效果年龄组(年龄) 患者 很好 好 没有效果 中途退出的人数量17-25 20 8 8 425-40 10 4 2 2 2＞40 5 2 2 1有4个17-25年龄段的患者以前使用过敏乐定(Rigain)但不成功。施用此处的试验制剂也没有效果。另有4个25-40年龄段的患者以前使用过敏乐定(Regain)但不成功，而使用此处的试验制剂，4个人都显示出好的效果。
大约80%的男性雄性激素脱发症患者患有从程度中等到非常严重的头皮溢脂症，他们在试用此制剂之前或在试用过程中同时局部施用甾族化合物(倍他米松)和焦油制剂进行治疗。
有两位患者的头发几乎全部或已全部脱落，并伴有皮肤炎。第一位40岁的男子已秃头20年，用此试验药剂治疗10个月后，观察到完整的头发再生。第二位17岁的男性患者已脱发2-3年，用此试验药剂治疗8个月后，效果很小。
5位患者路德维格(Ludwig)型脱发症的年龄为20-49岁的妇女用此试验药剂疗了6-8个月。其中3位患者的效果好，有2位患者只有轻微的疗效，而这两位患者过去施用敏乐定(Regain)时反应较好。
5位患有簇状脱发症的年龄为39-46岁的妇女治疗2-9个月后，收到了很好的效果。
一位头发质地非常差并患有牛皮癣的46岁妇女用此试验药剂治疗9个月后，收到了很好的疗效。
两位患有盘状红斑性狼疮症的年龄为34岁和40岁的女性患者分别治疗了2个月和4个月，收到了很好的疗效，除了在被损害的最中心部分之外，有头发重新长出。
总而言之，含硫酸化蔗糖钠的溶液(分散于水/乙醇/丙二醇媒介物中的含3%硫酸化蔗糖钠的溶液)的局部施用，在3-11个月的时期内每天早晚施用，对治疗男性雄性激素脱发症和女子路德维格型脱发症具有疗效。而且此药剂对治疗伴有潜伏性疾病(如头顶皮炎、牛皮癣、和盘状红斑性狼疮等)的部分脱发者、全部脱发者或簇状脱发者具有疗效。
治疗一个月以后，患者的头发生长效果特别明显，与局部使用敏乐定治疗相比，本试验制剂具有明显较好的疗效。
实施例 16硫酸化蔗糖钠用于处理在进行抗癌治疗后的头发脱落时的预防效果及治疗效果的临床考察。一次试验性研究。
从实施例11所制得的含有硫酸化蔗糖钠的试验制剂用于几个正在进行辐照和/或细胞抑制剂抗癌治疗的患者的脱发预防和治疗。一位妇女在进行抗癌治疗后立即施用这种试验制剂，方法是用此试验制剂每天在右边的眼眉和眼睫处处理两次，而左边的眼眉和眼睫不施用制剂，这样持续四周，在施用制剂的一边，眉毛和睫毛在抗癌治疗后仍能保留，而不施用制剂的一边其眉毛和睫毛脱落了。另外四名也正在进行抗癌治疗的妇女，在其头发已脱落的头皮处每天两次施用本试验制剂。在该四条患者的脱发区域，观察到比平常情况下快得多的头发的重新生长。
总之，3%w/w浓度的硫酸化蔗糖钠溶液的局部施用在阻止抗癌治疗后的头发脱落方面是有效的，而且硫酸化蔗糖钠能刺激抗癌治疗后的头发的重新生长。另外，结果表明局部施用硫酸化蔗糖钠在美容化妆方面(如阻止头发脱落)具有有益的用途。
实施例 17硫糖铝在治疗脱发症时的临床评价。一次试验性评价。
一种含有5%微细硫糖铝(＜5μm，德国Guilini Chemie提供)、25%乙醇、25% 1.2-丙二醇和45%蒸馏水的组合物，每天两次施用于头皮上，该组合物装于一个带有海绵施用器的瓶中。每名患者每月使用此试验制剂的平均消耗量为一瓶。一个年龄约55岁的、患有汉密尔顿(Hamilton)3级男性雄性激素脱发症，使用本试验制剂两个月，在部分光秃的头皮上的男性长出了浓密的小头发梢。在停止使用本制剂约四个月后仍持续这种效果。另外6个患有汉密尔顿3级和4级脱发症的年龄为30-48岁的男性，使用本试验制剂3-6个月，6个人都确有头发末梢重新长出，此效果在使用6-8星期后特别明显。一个在20年内头发全部脱落的50岁患者，在使用本试验制剂6个星期后，在整个头皮上观察到浓密的细小头发梢重新长出。
可以得出结论每天在头皮上两次局部施用悬浮于水/乙醇/1，2-丙二醇赋形剂中的含5%微细硫糖铝的制剂，对治疗男子雄性激素脱发症(也包括中年患者)是有效的。
权利要求
1.一种治疗和/或阻止脱发的方法，该方法包括根据治疗和预防的需要而对患者施用有效剂量的硫酸化单糖、二糖或低聚糖，或其衍生物、盐或其复合物。
2.按权利要求1的方法，其中所述的单糖、二糖或低聚糖被多硫酸化。
3.按权利要求1或2的方法，其中所述的单糖从由木糖、果糖、葡萄糖组成的一组物质中选出。
4.按权利要求1或2的方法，其中所述的二糖从由蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维素组成的一组物质中选出。
5.按权利要求4的方法，其中所述的二糖是蔗糖、蔗糖衍生物、或其复合物或盐类。
6.按权利要求5的方法，其中所述的二糖是至少四硫酸化的二糖。
7.按权利要求6的方法，其中所述的多硫酸化二糖选自由五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖组成的一组物质。
8.按权利要求1的方法，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖与金属形成复合物或形成盐类，所述的金属选自由碱金属或碱土金属(如Na、K、Ca、Mg或Ba)或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn、Os组成的一组金属，或与有机碱(如一种氨基酸)形成复合物或形成盐类。
9.按权利要求5的方法，其中所述的多硫酸化蔗糖是其钾盐或钠盐的形式。
10.按权利要求5的方法，其中所述的多硫酸化蔗糖的复合物是硫糖铝。
11.按照前述任一权利要求之一的方法，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖与葡糖胺聚糖结合使用，所述的葡糖胺聚糖选自由透明质酸、硫酸软骨素、硫酸软骨素B、硫酸角质素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素组成的一组物质。
12.按照前述任一权利要求之一的方法，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖将根据治疗和/或预防的需要制成合适的配合物形式以有效剂量局部施用;例如制成如软膏、洗剂、凝胶、冷霜、乳剂、溶液、悬浮液、洗发剂、头发刺激剂、头发调节剂、肥皂、香脂、喷雾物、糊状物、粉剂、棉球、细长片、硬膏、衬垫、敷料、或装于梳子或刷子形式，将硫酸化单糖、二糖或低聚糖混入到赋形剂中或释放系统中，所述的释放系统是粉末、溶液、微脂粒或胶囊释放形式，其浓度大约为0.001-99%w/w，典型的含量为0.01-50%w/w，例如0.05-30%;优选为0.1-20%，如0.5-15%w/w。
13.按照权利要求1-11之一的方法，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖以合适的制剂形式及有效治疗剂量和/或预防剂量采用注射或其它不经肠道的方法导入皮内或者是皮下或头皮下，合适的制剂形式可以是如溶液、悬浮液、微脂粒、胶囊或植入物，制剂中硫酸化单糖、二糖或低聚糖的含量约为0.001-99%w/w，典型的含量为0.01-50%w/w，例如0.05-30%w/w，优选为0.1-20%w/w，如0.5-15%w/w。
14.硫酸化单糖、二糖或低聚糖，或其衍生物、盐或其复合物制备用于治疗和/或阻止头发脱落的组合物的应用。
15.按照权利要求14的应用，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖为多硫酸化糖类。
16.按照权利要求14或15的应用，其中所述的单糖选自由木糖、果糖和葡萄糖组成的一组物质。
17.按照权利要求14或15的应用，其中所述的二糖选自由蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维素组成的一组物质。
18.按照权利要求17的应用，其中所述的二糖是蔗糖、蔗糖衍生物、或其复合物或盐类。
19.按照权利要求18的应用，其中所述的二糖是至少四硫酸化的糖类。
20.按照权利要求19的应用，其中所述的多硫酸化二糖选自由五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖组成的一组物质。
21.按照权利要求14的应用，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖与金属结合形成复合物或形成盐类，所述的金属选自由碱金属或碱土金属(如Na、K、Ca、Mg、Ba)或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn、Os组成的一组金属，或是与有机碱(如一种氨基酸)结合形成复合物或形成盐类。
22.按照权利要求18的应用，其中所述的多硫酸化蔗糖是其钾盐或钠盐。
23.按照权利要求18的应用，其中所述的硫酸化蔗糖的复合物是硫糖铝。
24.按照权利要求14-23任一权利要求之一的应用，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖与葡糖胺聚糖结合，所述的葡糖胺聚糖选自由透明质酸、硫酸软骨素、硫酸软骨素B、硫酸角质素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素组成的一组物质。
25.按照权利要求14-24任一权利要求之一的应用，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖将根据治疗和/或预防的需要制成合适的制剂形式以有效治疗剂量和/或预防剂量局部施用;所述的制剂形式可以是如软膏、洗剂、凝胶、冷霜、乳剂、溶液、悬浮液、洗发剂、头发刺激剂、头发调节剂、肥皂、香脂、喷雾物、糊状物、粉剂、棉球、细长片、硬膏、衬垫、敷料、或装于梳子或刷子中的形式;硫酸化单糖、二糖或低聚糖混入到赋形剂中或释放系统中，释放系统为粉末、溶液、微脂粒或胶囊释放形式，制剂中硫酸化单糖、二糖或低聚糖的含量大约为0.001-99%w/w，典型的含量为0.01-50%w/w，例如005-30%，优选为0.1-20%，如0.5-15%w/w。
26.按照权利要求14-24之一的应用，其中所述的硫酸化单糖、二糖或低聚糖以合适的制剂形式及有效治疗剂量和/或预防剂量采用注射或其它不经肠道的方法导入皮内或皮下或头皮内或头皮下，所述的制剂形式可以是如溶液、悬浮液、微脂球、胶囊或植入物，制剂中硫酸化单糖、二糖或低聚糖的含量约为0.001-99%w/w，典型的含量是0.01-50%w/w，例如0.05-30%w/w，优选是0.1-20%w/w，如0.5-15%w/w。
27.硫酸化单糖、二糖或低聚糖对付或阻止头发脱落和/或保持头发的自然色泽的应用。
28.硫酸化单糖、二糖或低聚糖制备用于对付或阻止头发脱落和/或保持头发的自然色泽的组合物的应用。
全文摘要
一种治疗和/或防止脱发(秃头、头发生长缺陷)的方法，即对患者根据治疗和预防的需要而施用有效剂量的硫酸化单糖、二糖或低聚糖、或其衍生物、盐或其复合物。优选的糖类是多硫酸化糖类(如多硫酸化二糖特别是蔗糖)，或其衍生物、复合物或盐类。特别有用的多硫酸化二糖是五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖，例如它们的钾盐或钠盐或硫糖铝。
文档编号A61K8/44GK1060599SQ90108300
公开日1992年4月29日 申请日期1990年10月19日 优先权日1989年4月20日
发明者丹尼尔·巴-沙勒姆, 尼尔斯·布克 申请人:布克医疗技术有限公司