专利名称：H-2拮抗剂治疗牙龈炎的用途的制作方法
技术领域：
本发明主题涉及预防和治疗龈炎和牙周软组织炎的方法及组合物。
这里所使用的“龈炎”是指牙龈的炎症，它常由感染引起。龈炎一般是由牙齿根部周围的斑垢，细菌粘性沉积物，粘液、食物颗粒和其它刺激物造成的。它被认为是由牙斑中的细菌所产生的毒素刺激牙龈，引起牙龈感染，触痛以及肿胀。龈炎也能由牙龈的损伤造成，一般是由于过于用力的刷牙和粗心剔牙(flossing)造成。
这里所使用的“牙周炎”是指牙周组织(支撑牙齿的组织)的炎症。慢性牙周炎是未治疗的牙龈炎的一种并发症。如果牙龈炎被忽视，牙根部的发炎牙龈组织逐渐被损坏并在牙龈和牙齿间产生空穴。然后在这些空穴中牙斑集聚。牙斑中的细菌攻击牙周组织，使它们逐渐发炎并脱离牙齿。发展一段时间，细菌最终侵蚀牙齿周围的骨组织。然而，这里所使用的牙周炎是局限在软组织(非骨)范围的疾病。
组胺是全身细胞中存在的一种化学物质，它在过敏反应中和慢性炎症期间被释放出来。组胺是引起炎性症状的物质之一。它也能刺激胃和肺支气管狭窄处(气管)产酸。
组胺的作用能被抗组胺药物减少，其中抗组胺药已知有两类组胺-1受体拮抗剂(H-1拮抗剂)和组胺-2受体拮抗剂(H-2拮抗剂)。H-1拮抗药物常被用于治疗许多炎症，包括用于治疗寻麻疹和其他疹子，以减轻瘙痒和红肿，治疗过敏性鼻炎，以减少喷嚏和流鼻涕，治疗感冒以减少鼻分泌物，以及治疗咳嗽。常用的H-1拮抗药有氯苯吡胺，苯海拉明，二甲氨丙基吩噻嗪，terphenadine，三甲泼拉嗪和吡咯吡胺。
下列文献公开了H-1拮抗剂在口腔护养产品中或治疗各种口腔病的用途1971年4月13日公布的Kosti的美国专利3，574，859;1974年7月2日公布的Kosti的美国专利3，822，349;1974年8月27日公布的Kosti的美国专利3，832，460;1974年10月1日公布的Kosti的美国专利3，839，522;1981年3月17日公布的Goldhaber的美国专利4，256，743;1986年2月11日公布的Suzuki，Lkura，Noguchi，Lzumizawa和Kinoshita的美国专利4，569，837;1990年6月12日公布的Higashi，Kametaka，Lzumi，Morisaki和Hayashi的美国专利4，933，182;1987年10月14日公布的RchtoPharmaceuticalCompany的欧洲专利申请号No.0，241，179;1988年2月24日公布的ISCOFAR的欧洲专利申请号No.0，256，566，1990年1月10日公布的Thornfeldt和Thornfeldt的欧洲专利申请No.0，349，657;1966年10月5日公布的Kawakami的英国专利1，045，031;1974年7月9日公布的Kosti的加拿大专利950，833;Nakamoto，T.M.McCroskey和H.M.Mallek，“人牙龈炎中缺乏坑坏血酸的影响-一种新假说”，J.Theor.Bicl.，Vol.108(1984)，PP.163-171，和PernsteinerC.L.和M.M.Ash，“局部使用盐酸去甲肾上腺素对增生性龈炎的作用”，J.Periodontol.Vol.48(1977)，PP.473-477。
一般没有发现H-2拮抗剂可用于治疗炎症，而是被广泛用作防止胃酸释放的药物，来促进消化性溃疡的愈合和缓解食管炎症状。熟知的H-2拮抗剂药物例子有甲腈咪胍、雷尼替丁和法莫替丁(famotidine)。
1989年5月18日公布的AktiebolagetHassle的PCT专利申请号为WO89/04178中公开了H-2拮抗剂治疗包括由牙周病引起的骨疏松的牙骨病的用途。通过使用全身性剂量的H-2拮抗剂来达到所公开的效果。本发明的一个目的是提供一种牙龈炎和牙周软组织炎的局部口腔治疗剂。
本发明涉及预防或治疗牙龈炎或牙周炎的方法，包括把含有安全剂量的一种选择性组胺-2受体拮抗剂化合物的组合物局部给药到口腔的牙周组织。
本发明涉及组胺-2(H-2或H2)受体拮抗剂化合物(H-2拮抗剂)的一种新用途。这里所使用的选择性H-2拮抗剂是能够阻断H-2受体，但在阻断组胺-1(H-1或H1)受体方面没有意义的化合物。
组织胺刺激各种器官象肠和支气管的平滑肌收缩，而这种作用能被低浓度的甲氧苄二胺一种典型的抗组胺药所抑制。在这些甲氧苄二胺敏感的组胺反应中所涉及的药物受体定义为H-1受体(Ash，A.S.F和H.O.Schild，Brit.J.PharmacolChemother.，Vol.27(1966)，p427，本文引用为参考文献)。组胺也能激发胃酸的分泌(Loew，E.R.和O.Chickering，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.Vol.48(1941)，p.65，这里被引用为参考文献)，增加心率(Trendelenburg，U.，J.Pharmacol.Vol.130(1960)，p450，这里被引用为参考文献)，抑制鼠子宫的收缩(Dews，P.B和J.D.P.Graham，Brit.J.Pharmacol.Chemother.Vol.i(1946)p.278，这里被引用为参考文献)，这些作用不能被甲氧苄二胺和相关药物所拮抗。本发明包括特异性阻断甲氧苄二胺非敏感性，非-H-1(H-2)组胺反应中的受体，而不阻断甲氧苄二胺敏感性组胺反应中受体的化合物的用途。
选择性H-2拮抗剂是指在标准临床前筛选H-2拮抗功能的实验中表现为H-2拮抗剂的那些化合物。那些能够在特异性依赖H-2受体功能的筛选模型中被用作组胺介导作用的竞争性或非竞争性抑制剂，但在依赖H-1受体功能的那些筛选模型中显著缺少组胺拮抗活性的化合物，被定义为是选择性H-2拮抗剂。具体地说，这包括按Black，J.W.，W.A.M.Duncan，C.J.Durant，C.R.Ganellin和E.M.Parons，“组胺H-2受体的定义和拮抗作用”，Nature，Vol.236(1972年4月21日)，pp.385-390(Black)(这里被引用为对比文献)中所描述的方法把化合物分类作为H-2拮抗剂的化合物，如果需要测定它的话，按Black所描述的用自发敲打在前房的豚鼠进行体外测定和鼠胃酸分泌的体内测定。但相比于H-2拮抗活性来说这种化合物缺乏显著的H-1拮抗活性，如果需要测定的话，可按照Black所述，进行豚鼠回肠收缩的体外测定或者鼠胃部肌肉收缩的体内测定。最好是在上述H-1测定中，合理剂量水平的选择性H-2拮抗剂不表现出显著H-1活性。(常用的合理剂量水平是在上述H-2测定中所获得90%组胺抑制作用，尤其是99%的组胺抑制作用的最低剂量水平)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下列美国专利的化合物3，751，470;3，876，647;
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于以下欧洲专利申请的化合物7，326;
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于世界专利申请91-10，656中的化合物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下列英国专利申请的化合物1，341，590;
1，531，237;1，565，647;1，574，214;2，001，624;2，067，987;2，094，300;2，117，769;2，124，622;2，146，331;2，149，406;2，162，174;2，209，163.
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下列比利时专利申请中的化合物857，218;857，219;866，155;884，820;892，350;905，235;1，000，307。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下列德国专利申请的化合物3，044，566;3，341，750;3，644，246。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于法国专利申请2，515，181;2，531，703中的化合物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下列西班牙专利申请85-06610;86-05244中的化合物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于荷兰专利申请88-02089中的化合物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于南非专利申请83-05，356中的化合物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下列日本专利申请的化合物53/005，180;
在下列专利申请中所引用的化合物已知具有H-1和/或H-2拮抗特性。如同公布于上述一系列专利申请中的化合物一样，只有按照前面所描述的实验方法测定具有选择性H-2拮抗特性的化合物才是属于本发明主题的方法和组合物。这些专利申请是美国专利号3，894，151;3，954，982;
欧洲专利申请号24，873;83，186;148，096;176，049;320，550;321，613;426，479;437，645;英国专利申请1，341，375;1582，527;比利时专利申请849，810;日本专利申请号59/036，674;59/225，172;59/225，186;60/004，182;60/013，768;60/202，883。
选择性H-2拮抗剂包括公开于美国专利3，950，333(1976年4月13日公布的Durant，Emmett和Ganellin的)符合上述标准的取代的硫代烷基-，氨基烷基-和氧代烷基-胍。最佳优选的是甲腈咪胍(SKF-92334)，N-氰基-N′-甲基-N″-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4-)甲基)硫代)乙基)胍
甲腈咪胍也公开于MerckIndex，第11版(1989)，P354(登记号2279)，和Physicians′DeskReference，第46版(1992)，P2228。相对来说较好的H-2拮抗剂包括丁咪胺和甲硫咪胺。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1978年9月5日公布的Crenshaw和Luke的美国专利4，112，234符合上述标准的咪唑基甲基硫代乙基炔基胍。优选丙炔替丁(BL-5641，BL-5641A)，N-氰基-N′-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4基)甲基)硫代)乙基)-N″-2-丙炔基-胍。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1978年12月5日公布的Price，Clitherow和Bradshaw的美国专利4，128，658中符合上述标准的氨基烷基呋喃衍生物。最佳为雷尼替丁，特别是其盐酸盐(AH-19065)。雷尼替丁是N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-亚乙基二胺
雷尼替丁也公开于MerckIndex，第11版(1989)，P1291(入登号8126)和Physicians′-DeskReference，第46版(1992)，P1063。相关的优选化合物包括羟甲基呋喃硝胺;呋喃硝胺柠檬酸铋(GR-122311，GR-122311X);和AH-18801，N-氰基-N′-(2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫基)乙基)-N″-甲基-胍。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1979年8月21日公布的Jones和Yellin的美国专利4，165，377的符合上述标准的咪唑和噻唑的胍衍生物。优选ICIA-5165，N-(4-2-((氨基亚氨基甲基)氨基)4-噻唑基)丁基)-N′-氰基-N″-甲基-胍。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1979年8月21日的Gilman，Wardleworth和Yellin的美国专利4，165，378符合上述标准的咪唑和噻唑的胍衍生物。优选硫替丁(tiotidine)(ICI-125211)，N-(2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫基)乙基)-N′-氰基-N″-甲基-胍。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1980年5月20日公布的Algieri和Crenshaw的美国专利4，203，909符合上述标准的N′-氰基胍的和1，1-二氨基-2-(取代)-乙烯化合物的N-炔基-N′-(CO-((5-取代的-2-呋喃基)烷基硫)烷基)-衍生物。优选ORF-17578，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫基)乙基)-2-硝基-N′-2-丙炔基，-1-亚乙基二胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于1980年11月2日公布的Brown和Ife的美国专利4，234，588中的取代嘧啶化合物。优选羽扇替丁(lupitidine)(SKF-93479)，2-((2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-双氧铀)甲基)硫基)乙基)氨基)-5-((6-甲基-3-吡啶)甲基)-4(1H)-嘧啶酮;和多尼替丁(donetidine)(SKF-3574)5-((1，2-二氢-2-氧代-4-吡啶)甲基)-2-((2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃)甲基)硫代)乙基)氨基)-4(1H)-嘧啶酮。也优选相关化合物SKF-93828，2-((2-(5-((4-(二甲基氨基甲基)-2-吡啶)甲基)硫代)乙基)氨基-5-(2-甲基-5-吡啶)嘧啶-4-酮;和SKF-93996，SKF93828的2-(4-(4-(二甲基氨基甲基)-2-吡啶)丁基氨基)的类似物。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1981年6月30日公布的Lipinski美国专利4，276，297中符合上述标准的3-氨基-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑衍生物。优选3-氨基-5-(2-乙基氨基)-4-吡啶基)-1，2，4-三唑。
选择性H-2拮抗剂包括公开于1981年8月11日公布的Hirata，Yanagisawa，Ishii，Tsukamoto，Ito，Isomura和takeda的美国专利4，283，408中符合上述标准的胍基噻唑化合物。优选法莫替丁(famotidine)(YM-1，1170，MK-208)，3-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-磺酰基)丙胺亚胺酰胺(Propanimidamide)
法莫替丁也公开于MerckIndex第十一版(1989)，P617(出版号3881)，和Physicians′DeskReference第四十六版(1992)P1524中。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准分开于1981年10月6日的Shibata，Itaya，Yamakoshi，Kurata，Koizumi，Tarutani，Sakuma，和Konishi的美国专利4，293，557中的苯氧基丙氨衍生物。优选洛克萨替丁(roxatidine)(Hoe-062，TZU-9368)，2-羟基-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-乙酰胺;和洛克萨替丁乙酸盐(哌发替丁(pifatidine)，Hoe-760，TZU-0460)，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-乙酰胺。
洛克萨替丁乙酸盐也公开于MerckIndex，第十一版(1989)P1316(出版号8252)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的公开于1982年3月9日公布的Clithorow，Bradshaw，Mackinnon，Price，Martin-Smith和Judd的美国专利4，318，913中1，2，4-三唑基-3，5-二胺衍生物。优选莱莫替丁(lamtidine)(AH-22216)1-甲基-N-5-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1H-1，2，4-三唑基-3，5-二胺。也优选相关化合物AH-21201和AH21272。选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3-(羟基或氨基)-4-取代氨基)-和3，4-二(取代氨基)-1，2，5-噻二唑-1-氧化物和1，1-二氧化物。公开于1983年2月15日的Crenshaw和Algieri的美国专利4，374，248中。优选BL-6548(ORF-17910)，N-(3-(3-((4-甲基-1-哌啶基)甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺-1-氧化物;和BMY-25271，N-(2-(((5-(二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫基)乙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺-1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的2-胍基-4-杂芳基噻唑，公开于1983年2月22日公布的LaMattina和Lipinski的美国专利4，374，843中。优选塞尔替丁(Zaltidine)(CP-57361-01)，(4-(2-甲基-1H-咪唑基-4)-2-噻唑基)-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N-烷基-N′-((2-(氨基烷基)-4-噻唑基甲基)硫代烷基)胍，硫脲，亚乙烯二胺和相关化合物，公开于1983年3月1日公布的Ploch的美国专利4，375，547中。优选尼塞替丁(nizatidine)(LY-139037，ZL-101)，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-亚乙基二胺
尼塞替丁也公开于MerkIndex第十一版(1989)，p.1052(出版号6582)，和Physicians′DeskReference第46版(1992)，P.1246。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的咪唑苯基脒，公开于1983年5月31公布的Cereda，Donetti，Soldato和Bergamaschi的美国专利4，386，099中。优选咪苯替丁(mifentidine)(DA-4577)，N-(4-(1H-咪唑基-4)苯基)-N′-(1-甲基乙基)甲胺亚胺酰胺(methaninidamide)
咪苯替丁和它的双氢氯盐公开于MerckIndex第十一版(1989)，P.973(出版号6108)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的1-(取代氨基)-2-(氨基或取代氨基)环丁烯-3，4-二酮，公开于1983年6月28日公布的Algieri和Crenshaw的美国专利4，390，701中。优选BMY-25368(SKF-94482)，3-氨基-4-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮和其盐酸盐。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3-(羟基或氨基)-4-(取代氨基)-和3，4-二(取代氨基)-1，2，5-噻二唑1-氧化物和1，1-二氧化物，公开于1983年7月19日Crenshaw和Algiere的美国专利4，394，508中。优选BL-6341A(BMY-26539)，(4-(((2-((4-氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基)乙基)硫代)甲基)-2-噻唑基)-胍，S-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的环烷基氨基衍生物，公开于1984年1月24日公布的stemp的美国专利4，427，685中。优选N-(2-(((5-二甲基氨甲基-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-环辛基-2-硝基-1，1′-亚乙基二胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的乙醇胍衍生物，公开于1984年5月29日公布的Large的美国专利4，451，463中。优选ICI-162846，3-((亚氨基((2，2，2-三氟甲基)氨基)甲基)氨基)-1H-吡唑基-1-戊胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的硫代烷基酰胺的烟酸1-氧化物化合物，公开于1984年10月2日公布的Nisato和Boveri的美国专利4，474，790中。优选的是来咪克斯替丁(ramixotidine)(CM-57755)，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-(呋喃基)甲基)硫代)乙基)-3-吡啶甲酰胺-1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的苯并稠合杂环化合物，公开于1984年12月25日的Schiehser和Strike的美国专利4，490，527中。优选Wy-45727，N-(2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-噻嗯(3，4-d)异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N-取代烟酰胺1-氧化物化合物，公开于1985年4月30日Nisato和Boveri的美国专利4，514，408中。优选SR-58042，(N-(3-(3-(3-甲基)哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)-3-哌啶甲酰胺)-1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3-(氨基或取代氨基)-4-(取代氨基)-1，2，5-噻二唑，公开于1985年7月9日和1986年7月15日分别公布的Crenshaw和Algieri的美国专利4，528，377和4，600，779中。优选BMY-25405N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺-氢氯化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的三唑胺衍生物，公开于1985年8月20日公布的ClitherowPrice，Bradshaw，Martin-SmithMackinnonJudd和Hayes的美国专利4，536，508中。优选劳克替丁(loxtidine)(AH-23844)，1-甲基-5-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-1H-1，2，4-三唑-3-乙醇。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的胍基-杂环苯基-脒，公开于1985年10月22日和1987年2月24日分别公布的Bietti，Cereda，Donetti，Scldato，Giaachetti和Micheletti的美国专利4，548，944和4，645，841中。优选DA-4634，(4-(3-(((-甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-2-噻唑基)-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的2-取代4-苯基咪唑化合物的脒衍生物，公开于1987年3月10日公布的Bietti，Cereda，Donetti，Giachetti和Pagani的美国专利4，649，150中。优选双苯替丁(bisfentidine)(DA-5047)，N-(1-甲乙基)-N′-(4-(2-甲基-1H-咪唑基-4)苯基)-乙烷亚胺酰胺(ethanimidamide)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的三唑胺化合物，公开于1987年6月2日的Clitherow，Bradshaw，Mackinnon，Judd，Bays，Hayes和Pearce的美国专利4，670，448中。优选磺酰替丁(Snfotidine)(AH-25352)，1-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的磺胺类药(Sulfonamidiones)公开于1988年3月1日公布的Foguet，Anglada，Castello，Sacristan和Orifiz的美国专利4，728，755中。优选艾波罗替丁(ebrotidine)(FI-3542)，N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氧基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴-苯碘酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的1，3，4-噻二唑衍生物，公开于1988年4月19日公布的SchickanederHeter，Wegner，Schunack，Szelenyi，Postius和Ahrens的美国专利4，738，960中。优选HE-30-256，1-(3-(3-(哌啶子基甲基)苯氧基)丙基氨基)-5-吡啶-2-亚磺酰胺-1，3，4-噻二唑。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的亚乙烯二胺和胍-衍生物，公开于1988年4月19日的Emig，Scheffler，Thiemer和Weischer的美国专利4，738，983中。优选D-16637，N-(2-(((5-((三环(2，2，1，0)庚基-3-基氨基)甲基-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N-甲基-2-硝基-1，1-亚乙基二胺盐酸。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的4-氨甲基-吡啶-2-氧衍生物，公开于1990年3月27日和12月11日分别公布的Hirakawa，Kashiwaba，Matsumoto，Hosoda，Sekine，Isowa，Yamaura，Sekine和Nishikawa的美国专利4，912，101和4，977，267中。优选FRG-8813，N-(4-(4-(哌啶子基甲基)吡啶基-2-基)-(Z)-2-丁烯基)-2-(糠基亚磺酰基)乙酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的烷基酰胺衍生物，公开于1989年6月6日公布的Sekine，Hirakawa，Kashiwaba，Yamaura，Harada，Katsuma，Matsumoto，Sekine和Isowa的美国专利4，837，316中。优选FRG-8701，N-(3-(3-(哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)-2-(糠基亚磺酰基)乙酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的N，-N′-二重取代的胍化合物，公开于1978年11月8日公布的Durant，Ganellin和Parons的英国专利申请1，531，237中。优选因波米丁(impromidine)。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的3，4-二氨基-1，2，5-噻二唑化合物，公开于1981年12月2日公布的Baldwin，Bolhofer，Lumma，Amato，Karaky和Welinstock的欧洲专利申请0，040，696中。优选L-643728，4-氨基-3-(2-(5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基甲基硫代)-乙基氨基)-5-硫氧羰基(thioxycarbonyl)异塞唑-1，1-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的2-取代的氨基-4(1H)-嘧啶酮衍生物，公开于1986年7月2日公布的Yanagisawa，Ohta，Takagi和Takeuchi的欧洲专利申请0，186，275中。优选HB-408。5-丁基-6-甲基-2-(3-(3-(哌啶子基甲基)苯氧基)丙基氨基)嘧啶-4(1H)-酮。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的下述文献中的活性化合物，公开于HoffmanJ.M.，A.M.Pietruszkiewicz，C.N.Habecker，B.T.Phillips，W.A.Bolhofer，E.J.Cragoe，M.L.TorchianaW.C.Lumma和J.J.Baldwin的“组胺H-2受体抑制剂的结构要求与甲腈米胍和硫替丁相关的亚苯基类似物的活性结构研究”，J.Med.Chem.Vol.26(1983)，P.140-144。优选L-643441，N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的公开于下述文献的活性化合物，公开于Borchers，V.A.，H.Engler，I.Szelenyi和W.Schunack，“Synthese und H2-antihistaminische Wirkung N，N′-bismidozol-Substituierter Thioharnstoffe，Cyanoguanidine und 2-Nitro-1，1-ethendiamine”Arzneim.Fonsch.Vol 32(1982)，PP.1509-1512，优选N-氰基-N′，N″-双(2-((5-甲基)咪唑-4-基)甲基硫代)乙基)胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献中的活性化合物，公开于EIz，V.S.和W.Schunak的H2-antagonistische Akivitat Impromidin-analogerCyanoguanidine”，Arzneim-Forsch.，Vol.38(1)，No1(1988)PP.2-10。优选N-氰基-N′-(2-(4，5，6，7-四氢苯并咪唑基-2-基)乙基-1-N″-(2-((5-甲基咪唑基-4-基)甲基)硫代)乙基)胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献中的活性化合物，公开于Borella，L.，J.Russell，T.J.Rimele，D.Grimes，A.Failli和G.M N.Mir，“Antisecretory and Antiuler Activities of a Potent New Histamine H2-Receptor Angagonist With an Intermediate Duration of Action”，Arzneim.Fcrsh.Vol.38(1)，No.3(1988)，pp.366-372，优选AY-29315，4-(二甲基氨基)-N-(2-((4-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-1，2，5-噻二唑基-3-基)氨基)乙基)丁烷酰胺S-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Muramatsu，M.，Y.Isohe，I.Arai，H.Hirose-Kijima，C.Usuki-Ito，H.Nagai，H.Aihara和S.Otomo“新的H2-受体拮抗剂3-氨基-4-(4-(4-(1-哌啶子基甲基)-2-吡啶氧基-反-2-丁烯胺)-3-环丁烯-1，2-二酮盐酸化物在胃酸分泌和溃疡方面的作用”，Arzneim.Forsch.Vol.40(1)，No.1(1990)，PP.49-54。优选IT-066，3-氨基-4-(4-(4-(1-哌啶子基甲基)-2-吡啶氧)-顺-2-丁烯氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮HCl。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Katz，L.B.，A.J.Tobia和D.A.Shriver，“ORF-17583，其它组胺H2-受体拮抗剂和Omeprazole在鼠和狗胃酸分泌状态中的作用”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.Vol.242(1987)，PP.437-442，优选ORF-17583(BL-6217)，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺1-氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献中的活性化合物，公开于Nielsen，S.T.，P.Dove，G.Palumbo，A.Sandor，C.Buonato，G.Schiehser，A.Santilli和D.Strike，“作为胃酸分泌抑制剂的两种H2-受体拮抗剂”，Fed.Proc.Vol.43(1984)，文摘号4617，优选Wy-45086，N-(3-(3-((1-哌啶基)甲基)苯氧基)丙基)-3-苯并异噻唑胺1，1-二氧化物和Wy-45253，N-(3-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基)丙基)-1，2-苯并异噻唑-3-胺1，1-二氧化物HCl。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Goto，Y.，M.Yamada和T.Nagata，“新的H-2拮抗剂IK-82029的抗分泌活性对鼠的组胺-2受体是特异的”，Gastroenterology.Vol.90(1986)，p.1435IK-82029
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开了下述文献的活性化合物，公开于Tsuriya，Y.，H.Matsukawa，H.Aoki和M.Seye，“2-N-(3-(3-(1-哌啶子基甲基)-苯氧基)丙基)氨基-5-氨基-1，3，4-噻二唑(TAS)，一种新组胺H2-受体拮抗剂的药物特性用雷尼替丁和甲腈米胍作对照”Japan J.Pharmacol.，Vol 63(suppl.)(1984)P.90p-91p。优选TAS，N，N-(3-(3-哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下述文献的活性化合物，公开于Oshita，M.，K.Morikawa，T.Aratani，H.Kato和Y.Ito，“2-(3-(3-(1-哌啶甲基)-苯氧基)丙基氨基)-4(3H)-喹唑啉酮(NO-794)，一种新组胺H2-受体拮抗剂的药学研究”，Japan J.Pharmacol.，Vol42(1986)PP229-235。优选NO-794，2-((3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)氨基-4(3H)-喹唑啉酮。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准公开于下述文献的活性化合物，公开于Nishida，A.，K.Miyata，I.Yanagisawa，M.Takeda，T.Kamato，H.Ito，H.Yuki，M.Yamano，R.Tsutsumi和K.Honda，“YM-14471，一种长效组胺H2-受体拮抗剂在鼠和狗的胃酸分泌方面的作用”，Japan J.Pharmacol.Vol.55(suppl1)(1991)，文摘P497)。优选YM-14471，2-(2-(2-二氨基亚甲基氨基)噻唑基-4基-甲基-硫代)乙基)-5-(3-二乙基氨基)丙基)-6-甲基-嘧啶-4(1H)-酮3HCl。
H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Ueda，I.，K.Ishii，K.Shinozaki，M.Seiki，H.Arai和M.Hatanaka，“作为抗溃疡剂的N-[3-｛3-(1-哌啶甲基)苯氧基｝丙基]-2-(2-羟基-乙基硫代)乙酰胺和相关化合物的合成及药物特性，I”，Chem，Pharm.BullVol.38(11)(1990)，P.3035-3041，优选N-(3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)-2-(2-羟乙基硫代)乙酰胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Dialog File 3128，药物主题同数据库登记号00015689，3/21/91，PJB出版有限公司，Richmond，Surrey，UK，优选Z-300。选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Nelson，S.T.，“Wy-45，662的H2-受体拮抗剂和胃酸抗分泌剂特性”Agents and Actions，Vol.19(314)(1986)，PP158-163Wy-45662，N-(3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺1，1-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开于下述文献的活性化合物，公开于Michael，J.D.，Coombes，S.J.Cousins，D.B.Norvis，T.J.Rising，B.C.Ross和A.Steward，“合成4-烷基-1，2，4，6-噻三嗪1，1-二氧化物衍生物新的有效组胺H-2拮抗剂”190thACS(chicago).，1985，MEDI33。优选土泛替丁(tuvatidine)(HUK-978)，(4-(((2-((5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4，6-噻三嗪-3-基)氨基)乙基)硫代)甲基)-2-噻唑基)胍S，S-二氧化物。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准并公开了下述文献的N-(3-(3-(1-哌啶基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)-异噻唑基-3-胺-1，1-二氧化物，公开于Santill，A.A，A.C.Scotese，R.L.Morris，G.A.Schiehser，D.M.Teller，S.T.Nielsen和D.P.Strike，“H2-受体拮抗剂N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]噻吩并[3，4-d]异噻唑基-3胺-1，1-二氧化物和相关衍生物的合成和胃酸抗分泌特性”J.Med.Chem.，Vol.31(1988)，pp.1479-1486。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述要求的FCE-23067，2-胍基-5-(N-异丙基氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢噻唑(5，4-C)吡啶。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述要求的CRC-1970，N-氰基-N′-甲基-N″-(2-(((4-甲基-5-噁唑基)甲基)硫代)乙基)-胍。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述要求的RGW-2568(WHR-2568)，N-5-(3-((2，3-二氢-1-(1-哌啶基)-1H-茚-4-基)氧代)丙基)甲基-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的下列化合物5，6-取代的4-嘧啶酮化合物，公开于Spengler，J.P.，K.Wegner和W.Schunack，“H2-抗组胺药。20。含有一个4-嘧啶酮基团的H2-受体拮抗剂的结构-活性关系”Agents and Actions，Vol 14，No.3/4(1984)，PP.566-568;3-和2-吲哚衍生物，公开于Tecle，H.，L.Robichaud和C.F.Schwender.“潜在的组胺H2-受体阻断剂.3-和2-吲哚衍生物作为甲腈米胍互变异构形式的固定类似物”J.Med.Chem Vol.24(1981)，PP.1095-1097;苄基组胺化合物，公开于Emmett，J.C.，G.J.Durant，C.R.Ganellin.A.M.Roe和J.L.Turner，“潜在的组胺H2-受体拮抗剂.4.苄基组胺”，J.Med.Chem.Vol.25(1982)，PP.1168-1174;(咪唑基苯基)胍，咪唑基苄脒和(咪唑基苯基)甲脒化合物，公开于Donetti，A.，E.Cereda，E.Bellora，A.Gallazzi，C.Bazzano，P.Vanoni，P.Del Soldato，R.Micheletti，F.Pagani和A.Giachetti，“(咪唑苯基)甲脒.强组胺H2-受体拮抗剂的一种结构新类型”，J.Med.Chem.Vol.27(1984)，PP.380-386;N-氰基和N-氨基甲酰基脒衍生物，公开于Yanagisawa，I.，Y.Hirata和Y.Ishii，“组胺H2受体拮抗剂.1.N-氰基和N-氨基甲酰脒衍生物的合成和其生物活性”，J.Med.Chem.Vol.27(1984)，pp.849-857;联芳基吡啶基化合物，公开于Lipinski，C.A.，J.L.LaMattina和L.A.Hohnke，“联芳基吡啶基竞争性组胺H2受体拮抗剂中的假对称和生物等排性”，J.Med.Chem.Vol.28(1985)，pp.1628-1636;甲腈咪胍类似物，公开于Young，R.C.，G.J.Durant，J.C.Emmett，C.R.Ganellin，M.J.Graham，R.C.Mitchell，H.D.Prain和M.L.Roantree，“涉及甲腈咪胍类似物的H2受体组胺拮抗剂活性的偶极矩”，J.Med.Chem.，Vol.29(1986)，pp44-49;联芳基咪唑基和三唑基化合物，公开于Lipinski，C.A.，J.L.LaMattina和P.J.Oates，“联芳基咪唑基和三唑基竞争性组胺H2受体拮抗剂的生物等排原型设计”J.Med.Chem.，Vol.29(1986)，pp.23154-2163;甲腈咪胍的两性离子类似物，公开于Young，R.C.，C.R.Ganellin，M.J.Graham，R.C.Mitchell，M.L.Roantree和Z.Tashma，“作为H2受体拮抗剂的甲腈咪胍两性离子类似物”J.Med.Chem.Vol.30(1987)pp.1150-1156;N-取代的噻吩并(3，4-d)异噻唑基-3-胺1，1-二氧化物和类似物，公开于Santilli，A.A.，A.C.Scotese，R.L.Morris，G.A.Schiehser，D.M.Teller，S.T.Nielsen和D.P.Strike，“H2-受体拮抗剂N-(3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)异噻唑-3-胺1，1-二氧化物和相关衍生物的合成和胃酸抗分泌特性”，J.Med.Chem.Vol.31(1988)pp.1479-1486;嘧啶和还原嘧啶类似物，公开于EI-Badry，O.M.和E.E.Knaus，“吡啶和还原吡啶类似物作为组胺H2-受体拮抗剂”，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，Vol20，No.5(1985)，pp.403-407;“雷尼替丁的吡啶类似物嘧啶和还原嘧啶类似物作为组胺H2-受体拮抗剂”，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，Vol20，No.5(1985)，pp.409-413;二氨基呋喃化合物，公开于Sorba，G.，R.Calvino，A.Defilippi，A.Gasco和M.Orsetti，“潜在的H2-受体拮抗剂，二氨基呋喃，一种新的‘脲等价’基团”，Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther.，Vol.20，No.6(1985)，pp.571-574;含有5(6)-取代的苯并咪唑基团的雷尼替丁类似物，公开于Sorba，G.，A.Garrone，A.Serafino，A.Gasco和M.Orestti，“潜在的组胺H2-受体拮抗剂含2-氨基-5(6)-取代的-苯并咪唑基团的雷尼替丁类似物”，Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther.，Vol.21，No.5(1986)，pp.391-395;甲腈咪胍和双咪硫胍同族物，公开于Sterk，G.J.，H.Van Der Goot，和H.Timmerman，“组胺化合物研究Ⅵ，甲腈咪胍和双咪硫胍同族物的合成和结构-活性关系”，Eur.J.Med.Chem.Vol.22，(1987)，pp.427-432;甲腈咪胍的吡啶和还原性吡啶类似物，公开于El-Badry，O.M.，E.E.Knaus和J.H.McNeill，“甲腈咪胍的吡啶和还原性吡啶类似物作为组胺H2-受体拮抗剂”，Euro.J.Med.Chem.Vol.22，(1987)，pp.579-582;N′-取代的硫脲，氰胍和二硫代草酰胺化合物，公开于Barzen，R.和W.Schunack，“Synthese und H2-Antihistaminische WirkungN，N′-Substituierter Thioharnstoffe Cyanoguanidine und Dithiooxamide”，Arch.Pharm.(Weinheim)，Vol.314(1981)，pp.617-662，乙烯酮N，N-乙缩醛化合物，公开于Barezn，R.和W.Schunack，“Keten-N，N-Acetele Mit H2-Antihistaminischer Wirkung”，Vol.315(1982)，pp.680-684;胍基噻唑化合物，公开于Trumm，V.K.-A.和W.Schunack“Guanidinothiazole Mit H2-Antihistaminischer Wirkung”，Arzneim-Forsch/drug Res.，Vol.33(1)No.2(1983)pp.188-190，和Spengler，V.J.-P.和W.Schunack“Razemische Guanidinothiazde Mit H2-Antihistaminischer Wirkung”，Arzneim-Forsch./Drug Res.，Vol.33(1)，No.3(1983)PP.377-380;N，N′-双杂芳基取代的氰基胍和2-硝基-1，1-亚乙烯二胺化合物，公开于Borchers，V.A.，S.Postius，I.Szelenyi和W.Schunack，“Synthese and H2-Antihistaminische Wirkung N，N′-Bisheteroaryl-Substituierter Cyanoguanidine und 2-Nitro-1，1-Ethendiamine”，Arzneim-Forsch/Drug Res，Vol.34(Ⅱ)，No.7(1984)，pp.751-754。
所有的上述公开H-2拮抗剂和测试H-2和H-1拮抗剂的方法的专利和其他文献在这里都引用作参考文献。
组合物本发明主题的一方面是含有一种安全有效剂量，一般为大约0.001%到大约20%，较好为大约0.01%到大约15%，更好的为大约0.1%到大约10%，最好为大约1%到大约5%的一种H-2拮抗剂和一种药学上可接受的局部口腔用载体的组合物。
能被测定PH的本发明主题组合物的PH值较好为大约2到大约11，更好的为4至10，最佳为5到9。
这里所用的“安全有效剂量”是指一种物质在正常医学判断范围内的用量，其高用量是以提供一种显著性阳性改进治疗状态，其低用量是以避免严重的副作用(以一种合理的收益/风险比率表示)。这种物质的安全有效剂量将随被治疗的特殊疾病状况，疾病的严重程度，治疗的期限，伴随治疗的性质和类似因素而变化。
这里所用的“局部口腔用载体”指的是一种H-2拮抗剂的载体，它导致一种组合物对口腔局部给药，在其中持续一段时间，然后大量吐出不吞咽。这种组合物包括牙膏，牙凝胶，牙粉，漱口液，喷口液，预防膏，牙科治疗液，口用凝胶，口香糖，存放在牙周袋的控制释放药物供给体系，和诸如此类的剂型。
局部口用载体组分是适合于给人或低级动物的口腔给药，并且互相相容和与其它组分，特别是本发明主题的口用组合物所用的H-2拮抗剂相容。这里所用的术语“相容”是指用一种没有相互反应(这种反应大都能降低常用条件下口用组合物的功效)的方法能杷本组合物的组分与另一种相混合。因而优选的局部口服载体可以为下列剂型提供所需的特性牙膏，牙凝胶，牙粉，漱口液，预防膏，牙科治疗液，口用凝胶口香糖，龈下纤维和诸如此类等。本发明主题的局部口用载体包含熟练操作人员熟知的通常适用于组合物的组分。这类组分包括，但并不限定为，防龋剂，抗斑剂，抗牙垢剂，抗炎剂，牙科的磨擦剂，表面活性剂，香味剂，甜味剂，粘合剂，湿润剂，增稠剂，缓冲剂，防腐剂，着色剂和色料，乙醇和水。
水是本发明组合物局部口用载体的任选组分。在制备商业上适用的组合物中所用的水最好是低离子含量和无有机杂质的。水含量较好占本发明主题组合物的2%左右到99%左右，最好为20%左右到95%左右。当是牙膏形式时，该组合物较好含有2%左右到45%左右，最好有30%左右到40%左右的水。漱口液较好有45%左右到95%左右，最好有75%左右到90%左右的水。
在本发明主题的组合物局部口用载体中所用的牙科磨擦剂包括许多不同物质。所选的物质必须相容于组合物的成分并不过分磨擦牙质。合适的磨擦剂包括，如，含凝胶和沉淀物的硅石，可溶性多金属磷酸盐，水合氧化铝和树脂磨擦物。
本发明主题所用的优选磨擦剂一类是特殊的热固聚合性树脂，如美国专利3，070，510(1962年12月25日公布的(Cooley和Grabensteffer的)中所描述的。合适的树脂包括，如，三聚氰胶，酚醛塑料，尿素，三聚氰胺-脲，三聚氰胺-甲醛，脲-甲醛，三聚氰胺-脲-甲醛，交联的环氧化物和交联聚酯。
在本发明主题的组合物中也常优选硅石牙科磨擦剂，硅石磨擦剂磨光物质的颗粒平均大小范围一般在0.1左右到30左右微米之间，优选5左右和15左右微米之间。磨擦剂能是沉淀的硅石或硅胶如硅干凝胶，如1970年3月2日公布的Pader和Wiesner的美国专利3，538，230，和1975年1月21日公布的DiGuilio的美国专利3，862，307中所描述的。优选W.R.Grace和Co.，Davison Chcmical Division销售的商标名称为Syloid
的硅干凝胶。优选的沉淀硅石物质是由J.M.Huber Corporation销售的商标名称Zeodent
的那些物质，特别是具有Zeodent 119
名称的硅石。这些硅石磨擦剂在1982年7月29日公布的Wason的美国专利4，340，583中被描述。
可使用磨擦剂混合物。上述所有相关于牙科磨擦剂的专利在这里都被引用为参考文献。本发明主题的牙粉组合物中磨擦剂的总量最好在10%左右到70%左右的重量百分比范围内;牙膏最好含10%左右到50%左右重量百分比的磨擦剂。本发明主题的溶液，口喷液，漱口液和口用凝胶组合物一般不含磨擦剂。
为了使它们更加可口，本发明主题的组合物局部口用载体中也优先选用香味剂，一般香味剂包括薄荷醇，冬绿油，薄荷油，留兰香油，檫树油和丁香油。如果含有的话，一般本发明主题组合物中所含香味剂剂量在0.04%左右到2%左右重量百分比之间。
为使组合物更加可口，在本发明主题组合物的局部口用载体中也优选甜味剂。一般甜味剂包括糖，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖和左旋糖，糖精盐，thaumatin，L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸，D-色氨酸，二氢查尔酮，双氧噁唑嗪和环己氨磺酸盐，优选环己氨磺酸钠和糖精钠。如果含有的话，一般在本发明主题组合物中所包括的甜味剂用量为0.01%左右到5%左右(按重量计)。
本发明主题组合物的局部口用另一任选组分是湿润剂。湿润剂起防止牙膏组合物在空气中暴露变硬和使组合物对口腔有一种湿润感的作用。特定湿润剂也能给本发明组合物带来理想的甜味。以纯润湿剂为准，一般湿润剂占组合物重量的0%到70%左右，最好为2%左右到55%左右。用于本发明主题组合物中的合适湿润剂包括可食用的多羟基醇如甘油，山梨醇，木糖醇，聚乙二醇和丙二醇，优选山梨醇和甘油。
缓冲剂是本发明主题组合物局部口用载体中的另一种任选组分。缓冲剂起维持组合物的PH值在较好范围内的作用。缓冲剂一般含0%到10%左右，最好0.2%左右到5%左右，这里按组合物的重量计。用于本发明主题组合物的合适缓冲剂包括可溶性磷酸盐。
本发明主题组合物的局部口用载体中的其它任选组分是防腐剂。防腐剂防止组合物中微生物生长。合适防腐剂包括羟苯甲酸甲酯，尼泊全丙酯，苯甲酸酯，和乙醇。如果防腐剂是乙醇，它一般占组合物的0%到35%左右，最好为5%左右到15%左右。其它防腐剂一般含有0%至5%左右，最好0.1%左右到2%左右，按组合物的重量计。
粘合剂和增稠剂也可以用于本发明主题组合物的局部口用载体中。特别是牙膏组合物中。优选的粘合剂和增稠剂包括，如，角叉菜胶(如，爱尔兰藓，一种微量角叉胶ViscarinTP-5)，纤维素衍生物(如，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素钠，羧甲基羟丙基纤维素钠)，羧乙烯基聚合物(Carbomer)，天然凝胶(如刺梧桐胶，阿拉伯胶，黄蓍胶)多糖凝胶(如黄原胶)，烘制硅石和胶体状硅酸铝镁。如果含有的话，这些粘合剂和增稠剂一般占本发明主题组合物的0.1%左右到5%左右。
本发明主题组合物也可以含有一种表面活性剂。合适的表面活性剂是在组合物PH值范围内相当稳定并较好地产泡的那些。用作起泡剂的表面活性剂可以是肥皂，和阴离子，非离子，阳离子，两性离子和两性有机合成去垢剂，以及其可相容的混合物。这些类型的表面活性剂在1976年5月25日公布的Agricola，Briner，Granger和Widder的美国专利3，959，458中(这里被引用为参考文献)被详细描述。这类表面活性剂一般按0%到10%左右，最好0.2%左右到5%左右的水平存在于本发明主题的组合物中。表面活性剂也被用作增溶剂在溶液中来帮助维持微溶的组分溶解，如一些香味剂，为此目的的合适表面活性剂包括多乙氧基醚和poloxamers。
在抗牙垢剂与H-2拮抗剂相容情况下，本发明主题组合物也可以包括一种或多种抗牙垢剂。用于本发明主题组合物中的抗牙垢剂包括，但并不限定为，焦磷酸盐或多磷酸盐如1986年5月20日公布的Parran和Sakkab的美国专利4，590，066中所描述的那些，和聚丙烯酸酯和其它多羧酸盐，如1969年2月25日公布的Shedlovsky的美国专利3，429，963和1981年12月8日公布的Chang的美国专利4，304，766;以及1987年4月28日公布的Benedict和Sunberg的美国专利4，661，341中所公开的那些;聚环氧琥珀酸酯如公开于1989年7月11日公布的Benedict，Bush和Sunberg的美国专利4，846，650中的那些;乙二胺四乙酸如1937年2月15日登记的英国专利490，384中所公开的，次氮基三乙酸和相关化合物如1972年7月18日公开的Widder和Briner的美国专利3，678，154所公开的;多膦酸盐如1973年6月5日公布的Francis的美国专利3，737，533，1976年10月26日公布的Ploger，Schmidt-Dunker和Gloxhuber的美国专利3，988，443和1989年10月31日公布的Degenhardt和Kozikonski的美国专利4，877，603中所公开的。以上所有专利在此都被引用为参考文献。优选抗牙垢剂包括焦磷酸钾和钠;三磷酸钠，二膦酸酯，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸酯，1-氮杂环庚烷基-1，1-二膦酸酯，和直链烷基二膦酸酯;直链羧酸;和枸橼酸锌钠。如果存在的话，抗牙垢剂一般占本发明主题组合物的0.2%左右到13%左右，最好为0.4%左右到6%左右。
本发明主题化合物也可以含有防龋剂。最好的防龋剂是含有水溶性氟离子。氟离子一般也能帮助稳定口腔中的焦磷酸盐(通常是一种抗牙垢剂)因而提高了由组合物中所包括的任一可溶性焦磷酸盐所带来的有益效果。这类氟离子源的数目是很多的并且包括在1970年10月20日公布的Briner和Widder的美国专利3，535，421(这里被引用为参考文献)中所公开的那些。优选的氟离子源物质包括氟化钠，氟化钾，二氟亚锡，和一氟代磷酸钠和其混和物。氟化钠是最好的氟源。如果含有的话，在本发明主题口用组合物中氟离子源用量最好足以提供给组合物0.005%左右到0.35%左右，优选0.05%左右到0.3%左右的氟离子。
在抗菌抗斑剂与H-2拮抗剂相容条件下，也可任选抗菌抗斑剂存在于本发明主题的口用组合物中。这类试剂包括，但并不限定为，二氯苯氧氯酚5-氯-2-(2，4-二氯苯氧)-苯酚，如MerckIndax第十一版(1989)pp.1529(登记号9573)，美国专利3，506，720，和1988年1月7日公布的BeechamGroup，PLC的欧洲专利申请0，251，591中所描述的;洗必太(MerckIndax，2090号);双胍啶(MerckIndax222号);氨己嘧啶(MerckIndax4624号);血根碱(MerckIndax，8320号);氯苄烷铵(MerckIndax，1066号);水杨酰苯胺(MerckIndax，8299号);度灭芬(MerckIndax，3411号);氯化十六烷基吡啶(CPC)(MerckIndax，2024号);氯化三癸基吡啶(TPC)，N-三癸基-4-乙基吡啶氯化物(TDEPC);癸双辛胺啶;delmopinol，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物;nicin制剂;锌/亚锡离子剂，抗菌素如羟氨苄-克拉维酸复合片，羟氨苄青霉素，四环素，去氧土霉素，二甲胺四环素，和甲硝哒嗪，以及过氧化物，如过氧化钠，过氧化氢，和magnesiummonoperphalate及其类似物如美国专利4，670，252所描述的;和上述抗菌抗斑剂的类似物及其盐。如果含有的话，抗菌抗斑剂常含有0.1%左右到5%左右，按本发明主题组合物重量计。
在抗炎剂与H-2拮抗剂相容条件下，抗炎剂也可以存在于本发明主题的口用组合物中。这类试剂包括，但并不限定为，非甾体类抗炎剂如优洛芬，氟联苯丙酸，布洛芬，甲氧萘丙酸，消炎痛，阿司匹林，优洛芬，吡氧噻嗪和甲氯灭酸。如果含有的话，这种抗炎剂常含有0.001%左右到5%左右，按本发明主题组合物的重量计。
在与H-2拮抗剂相容情况下，本发明主题口用组合物也能含有营养素。这类试剂包括叶酸盐，retinoids(维生素A)，维生素C，维生素E和锌。如果含有的话，这种营养素常含有0.001%左右到10%左右，按本发明主题的组合物重量计。
本发明主题的组合物优选形式是洁牙剂，如牙膏，牙胶和牙粉。这种牙膏和牙胶的组分一般包括一种或多种的牙科磨擦剂(从10%左右到50%左右)，表面活性剂(从0.5%左右到10%左右)，增稠剂(从0.1%左右到5%左右)，湿润剂(从10%左右到55%左右)，香味剂(从0.04%左右到2%左右)，甜味剂(从0.1%左右到3%左右)，着色剂(从0.01%左右到0.5%左右)和水(从2%左右到45%左右)。这种牙膏也包括一种或多种防龋剂(从0.05%左右到0.3%左右如氟离子)，抗牙垢剂(0.1%左右到13%左右)和抗菌抗斑剂(从0.1%左右到5%左右)。当然，牙粉所含的基本上都是非液态组分。
优选洁牙组合物包含有从0.1%左右到10%左右，较好的为0.5%左右到5%左右。更好的为0.8%左右到3%左右，再好的为1%左右到2.5%左右，最好的为1%左右到15%左右，最佳为1.5%到2%左右的H-2拮抗剂和洁牙剂载体。
本发明主题组合物其它优选形式为漱口液，和喷口液。这种漱口液和喷口液的组分一般包括一种或多种水(从45%左右到95%左右)，乙醇(从0%到25%左右)湿润剂(从0%到50%左右)，表面活性剂(从0.01%左右到7%左右)，香味剂(从0.04%左右到2%左右)，甜味剂(从0.1%左右到3%左右)和着色剂(0.001%左右到0.5%左右)。这种漱口液和喷口液也可以包括一种或多种防龋剂(从0.05%左右到0.3%左右，如氟离子)，抗牙垢剂(从0.1%左右到3%左右)和抗菌抗斑剂(从0.1%左右到5%左右)。
优选漱口液和喷口液组合物含有0.01%左右到1%左右，较好为0.05%左右到0.5%左右，更好为0.08%左右到0.3%左右，最好为0.1%左右到0.25%左右，最佳为0.1%左右到0.15%左右，也可以0.15左右到0.2%左右的H-2拮抗剂和漱口液或喷口液的载体。
本发明主题的组合物其它优选形式是牙用溶液。这种牙用溶液组分一般包括一种或多种水(从90%左右到99%左右)，防腐剂(从0.01%左右到0.5%左右)，增稠剂(从0%到5%左右)，香味剂(从0.04%左右到2%左右)，甜味剂(从0.1%左右到3%左右)和表面活性剂(从0%左右到5%左右)。
优选牙用溶液组合物含有0.01%左右到1%左右，较好的从0.05%左右到0.5%左右，更好为0.08%左右到0.3%左右，最好的从0.1%左右到0.25%左右，最佳为0.1%到0.15%左右，也可以是0.15%到0.2%左右的H-2拮抗剂和牙用溶液载体。
口用凝胶组合物一般包括一种或多种水(0%到99%左右)，湿润剂如甘油(0%到99%左右)，增稠剂(0.1%左右到5%左右)，香味剂(0.04%左右到2%左右)和甜味剂(0.01%左右到0.5%左右)。
优选的口用凝胶组合物含有0.1%左右到10%左右，较好的为0.5%左右到5%左右，更好为0.8%左右到3%左右，更好的为1%左右到2.5%左右，也可以为1%到1.5%左右，最佳为1.5%左右到2%左右的H-2拮抗剂和口用凝胶载体。
口香糖组合物一般包括一种或多种凝胶基质(50%左右到99%左右)，香味剂(0.04%左右到2%左右)和甜味剂(0.01%左右到20%左右)。
优选的口香糖组合物含有0.1%到10%左右，较好的为0.5%左右到5%左右，还可以为0.8%到3%左右，更好为1%左右到2.5%左右，最好的为1%左右到1.5%左右，也可以为1.5%到2%左右的H-2拮抗剂和口香糖载体。
本发明主题组合物的其它优选形式为放置于牙龈袋中的控制释放药物运载体系。这种体系包括，但并不限定为，纤维素的空心纤维，公开于1979年11月27日公布的Goodson的美国专利4，175，326;乙基纤维素膜，公开于1986年2月4日的Loesche的美国专利4，568，535;可吸收的油灰类物质，公开于1986年2月4日的Kronenthal，Mattei和Levy的美国专利4，568，536;可生物降解的微球体和基质，公开于1987年8月11日公布的Jernberg的美国专利4，685，883;微粒或微胶囊混悬液，公开于1988年10月25日公布的Baker的美国专利4，780，320;和聚合物工具，公开于1985年5月8日出版的Goodson欧洲专利申请0，140，766;这些专利在这里均被引用为参考文献。这种控释运载体系一般包括固体基质，常为聚合物质，载有一种或多种活性剂，把H-2拮抗剂包裹在基质中。一般，活性剂随时间从固体物质中渗透进牙周袋里。
优选的控释药物运载体系包含0.001%左右到50%左右，较好的为0.01%左右到25%左右，更好的为0.1%到15%左右，最好为1%到10%左右的H-2拮抗剂和控制释放的载体。
使用方法本发明主题的另一个方面包括给需要预防或治疗的那些患者进行预防或治疗龈炎和软组织范围的牙周炎的方法。优选方法是给口腔粘膜组织，特别是牙龈粘膜局部使用含有有效安全用量的H-2拮抗剂。这种组合物在前面已被描述。治疗龈炎或软组织范围的牙周炎优选方法是给患病牙粘膜局部使用安全有效用量的H-2拮抗剂。
尽管选择性H-2拮抗剂通常不被认为是抗炎剂，局部使用H-2拮抗剂治疗龈炎和软组织范围的牙周炎意外地减轻了由这些疾病引起的炎症。
尽管本发明主题方法并没有被限定到一个特殊作用机理，但可以认为在预防和治疗龈炎和软组织范围的牙周炎中H-2拮抗剂的活性包括下列机理多形核(PMN)白细胞的局部聚集和抗体的产生对获得保护性宿主组织抵抗菌斑及其产物的反应是重要的。这种保护对阻止龈炎和牙周炎的发展是重要的。而且，组胺既对PMN白细胞功能又对外来抗原的抗体反应发展有抑制作用。组胺的这些抑制作用是借助H-2受体传递的。因而，由于龈炎和局部抗原-抗体的结合，组胺的局部释放抑制了局部PMN白细胞功能和/或抗体反应。由于对牙龈组织局部使用H-2拮抗剂缓解了这些作用。同样给牙龈组织局部使用H-2拮抗剂也导致重建活化局部宿主组织的反应和阻止龈炎和牙周炎的发展。
本发明主题的优选方法包括将本发明主题组合物与口腔患有龈炎或牙周炎的软组织接触至少15秒。较好20秒左右到10分钟左右，最好30秒左右到60秒左右。本方法常包括在这种接触后将大多组合物的吐出，最好随后清洗，如用水。这种接触频率较好是每周一次左右到每天四次左右，更好的为每周三次左右到每天三次左右，最好每天一次左右到每天二次左右。这种治疗期间常用范围是一天左右到一生。
提供下列实施例用来详细说明本发明主题的组合物和方法。并不限定本发明主题的范围。
实施例1和2用常规方法混合下列成分制备本发明主题的牙膏和牙胶组合物例子。
成分实施例1实施例2(wt%)(wt%)山梨醇41.4435.00糖精钠0.460.20FD和C兰(1%溶液)-0.05沉淀硅石20.0025.00氟化钠0.240.24香精1.001.50纯化水足量足量烷基硫酸钠4.001.20磷酸三钠1.45-磷酸二氢钠0.59-聚羧乙烯9400.300.25黄原胶0.480.65二氧化钛0.53-甲腈咪胍2.00-咪苯替丁-0.50
实施例3和4用常规方法混合下列组分制备本发明主题牙膏组合物例子。
组分实施例3实施例4(wt%)(wt%)山梨醇37.2037.20甘油19.0019.00聚乙二醇6003.003.00糖精钠0.170.17沉淀硅石20.0020.00氟化钠0.240.24香精0.900.90纯化水足量足量烷基硫酸钠1.001.00磷酸二氢钠-水合物5.005.00烘制硅石2.002.00羧甲基纤维素0.300.30二氧化钛0.500.50法莫替丁2.50-尼塞替丁-4.00
实施例5和6用常规方法混合下列组分制得本发明主题的牙膏和牙胶组合物实例组分实施例5实施例6(wt%)(wt%)山梨醇17.2317.23硅23.4123.41烷基硫酸钠4.004.00黄原胶0.600.60二氧化钛0.50-聚羧乙烯0.200.20甘油9.009.00氟化钠0.240.24焦磷酸四钾6.386.38焦磷酸钠2.102.10焦磷酸四钠2.052.05聚乙二醇6003.003.00薄荷油0.80-留兰香油-1.00糖精钠0.460.46FD和C兰(1%溶液)0.050.05甲腈咪胍-1.00雷尼替丁2.00-
实施例7和8用常规方法混合下列组分制备本发明主题的漱口液组合物实例。
组分实施例7实施例8(wt%)(wt%)氯化十六烷基吡啶鎓0.0450.045度米芬0.0050.005纯化水足量足量乙醇(标准变性No.40)16.258.50甘油10.007.50Poloxamer4070.200.20氢氧化钠0.0030.003苯甲酸钠0.050.54苯甲酸0.0050.003吐温800.030.12FD和C绿(1%溶液)0.040.12FD和C兰(1%溶液)0.003-FD和C黄(1%溶液)-0.001糖精0.060.08薄荷油0.14-留兰香油-0.12甲腈咪胍0.30-雷尼替丁-0.20
实施例9和10用常规方法混合下列组分制备本发明主题的漱口液组合物实例。
组分实施例9实施例10(wt%)(wt%)法莫替丁0.05-洛克萨替丁乙酸盐-1.0(roxatidinAcetate)乙醇12.0015.00甘油10.0012.00磷酸氢二钠七水合物0.070.48糖精钠0.080.08磷酸二氢钠一水合物2.031.82多乙氧基醚0.330.33FD和C兰(1%溶液)0.020.02香精0.150.15纯化水足量足量实施例11混合下列组分制备本发明主题的牙用溶液实例。
组分实施例11(wt%)水足量雷尼替丁1.00香精0.10多乙氧基醚0.25尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10实施例12混合下列组分制备本发明主题的口用凝胶组合物实例。
组分实施例12(wt%)羟乙基纤维素2.50纯化水足量氟化钠0.09糖精钠0.05FD和G绿No.3(1%溶液)0.01雷尼替丁1.00
实施例13放置于牙周袋中控释聚合物组合物实例如下组分实施例13(wt%)乙基纤维素，N22型90(Hercules，Inc.)咪苯替丁10把乙基纤维素溶于氯仿然后加入咪苯替丁。把所得混合物铺在塑料板上。氯仿蒸发完后，从板上取下剩余的膜并切成小片。
实施例14混合下列组分制备放置在牙周袋的油灰类控释组合物实例。
组分实例14(wt%)硬脂酸钙40葡聚糖29蓖麻油28尼塞替丁3虽然已经描述了本发明主题的特殊实施例，本领域熟练技术人员对本发明主题所做的没有超出本发明构思和范围的各种变化和改进也将是显而易见的。在所附的权利要求中覆盖了本发明主题范围内的所有实施例。
权利要求
1.一种牙膏或牙胶组合物，其特征在于它含有(a)安全有效用量的一种选择性H-2拮抗剂；和(b)牙膏或牙胶载体，含有牙用磨擦剂，表面活性剂，湿润剂，香味或甜味剂和水。
2.权利要求的组合物，其中选择性H-2拮抗剂是选自于下列一组甲腈咪胍，丙炔替丁，雷尼替丁，ICIA-5165，硫替丁，ORF-17578，羽扇替丁，多尼替丁，法莫替丁，洛克萨替丁，哌发替丁，莱莫替丁，BL-6548，BMY-25271，塞尔替丁，尼塞替丁，咪苯替丁，BMY-52368，SKF-94482，BL-6341A，ICI-162846，米咪克斯替丁，Wy-45727，SR-58042，BMY-25405，劳克替丁，DA-4634，双苯替丁，磺替丁，艾波罗替丁，HE-30-256，D-16637，FRG-8813，FRG-8701，因波米丁，L-643728和HB-408中。
3.权利要求3的组合物，其中选择性H-2拮抗剂选自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁，洛克萨替丁，尼塞替丁和咪苯替丁。
4.权利要求3的组合物，其中选择性H-2拮抗剂选自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁和尼塞替丁。
5.权利要求3的组合物，其中选择性H-2拮抗剂是甲腈咪胍。
6.权利要求3的组合物，其中选择性H-2拮抗剂是雷尼替丁。
7.权利要求1或2的组合物，其中组合物还含有安全有效用量的氟化物防龋剂。
8.权利要求1或4的组合物，其中的组合物还含有安全有效用量的焦磷酸盐抗牙垢剂。
9.权利要求4的组合物，其中的组合物还包括安全有效用量的一种焦磷酸盐抗牙垢剂和一种氟化物防龋剂。
10.权利要求1的组合物，其中的组合物还包含安全有效用量抗菌抗斑剂。
11.权利要求1的组合物，其中的组合物还包含安全有效用量的一种抗炎剂，选自于Ketorolac，氟联苯丙酸，布洛芬，甲氧萘丙酸，消炎痛，阿司匹林，优洛芬，吡氧噻嗪和甲氯灭酸。
12.权利要求1或4的组合物，其中的组合物含有0.1%左右到10%左右的选择性H-2拮抗剂。
13.一种漱口液或喷口液组合物，其特征在于它含有(a)安全和有效用量的一种选择性H-2拮抗剂;和(b)一种漱口液或喷口液载体，含有乙醇，湿润剂，表面活性剂，香味或甜味剂和水。
14.权利要求13的组合物，其中选择性H-2拮抗剂选自于甲腈咪胍，丙炔替丁，雷尼替丁，ICIA-5165，硫替丁，ORF-17578，羽扇替丁，多尼替丁，法莫替丁，洛克萨替丁，哌发替丁，莱莫替丁，BL-6548，BMY-25271，塞尔替丁，尼塞替丁，咪苯替丁，BMY-52368，SKF-94482，BL-6341A，ICI-162846，来咪克斯替丁，Wy-45727，SR-58042，BMY-25405，劳克替丁，DA-4634，双苯替丁，磺替丁，艾波罗替丁，HE-30-256，D-16637，FRG-8813，FRG-8701，因波米丁，L-643728和HB-408中。
15.权利要求14的组合物，其中的选择性H-2拮抗剂选自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁，洛克萨替丁，尼塞替丁和咪苯替丁。
16.权利要求14的组合物，其中的选择性H-2拮抗剂选自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁和尼塞替丁。
17.权利要求14的组合物，其中的选择性H-2拮抗剂是甲腈咪胍。
18.权利要求14的组合物，其中的选择性H-2拮抗剂是雷尼替丁。
19.权利要求13或24的组合物，其中的组合物还含有安全有效用量的一种氟化物防龋剂。
20.权利要求13或24的组合物，其中的组合物还含有安全有效用量的一种抗菌抗斑剂。
21.权利要求13或24的组合物，其中的组合物还含有安全有效用量的一种抗炎剂，选自于由Ketorolac，氟联苯丙酸，布洛芬，甲氧萘丙酸，消炎痛，阿司匹林，优洛芬，吡氧噻嗪和甲氯灭酸组成的小组中。
22.权利要求13或16组合物，其中的组合物含有0.01%左右到1%左右的选择性H-2拮抗剂。
23.权利要求13或16的组合物，其中的组合物含有0.1%左右到0.2%左右的选择性H-2拮抗剂。
24.一种牙粉组合物，其特征在于它包含(a)安全有效用量的一种选择性H-2拮抗剂;和(b)含有牙用磨擦剂和香味或甜味剂的洁牙剂载体。
25.一种溶液组合物，其特征在于它含有(a)安全有效用量的选择性H-2拮抗剂;和(b)含水、防腐剂和香味或甜味剂的溶液载体。
26.一种放置于牙周袋的控释组合物，其特征在于它含有(a)安全有效用量的选择性H-2拮抗剂;和(b)含有包裹H-2拮抗剂基质的载体，借此H-2拮抗剂能从基质中扩散出来。
全文摘要
本发明涉及预防或治疗牙龈炎或牙周炎的方法，包括给口腔牙龈组织局部使用含有安全的效用量的选择性组胺-2受体拮抗剂化合物的组合物和使用其口腔护养组合物。
文档编号A61K31/425GK1082400SQ9310569
公开日1994年2月23日 申请日期1993年4月15日 优先权日1992年4月15日
发明者R·E·辛格, J·P·伊贝尔 申请人:普罗格特-甘布尔公司